PL81432B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Niemiecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania nowych N-podslawionych pochodnych 1,1,-dwutlenku 3-karbamylo-l-tia-izochromanu oraz ewentualnie ich soli addycyjnych z kwasami Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-podstawionych pochodnych 1,1-dwu- tlenku 3-karbamylo-l-tia-izochromanu o ogólnym wzorze 1 oraz ewentualnie ich soli addycyjnych z kwasami.We wzorze 1 podstawniki Rj i R2 oznaczaja niz¬ sze rodniki alkilowe, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, ewentualnie podstawione grupa hydroksylowa, rodniki aralkilowe o lancu¬ chu prostym lub rozgalezionym, ewentualnie je¬ dno- lub wielopodstawione w pierscieniu aroma¬ tycznym grupami alkilowymi lub alkoksylowymi albo atomami chlorowca, albo oznaczaja zasadowe grupy alkilowe o ogólnym wzorze 4, w którym pod¬ stawniki Ra i R7 sa Jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe o 1—2 atomach wegla, przy czym! w lancuchu — byc jednakowe lub rózne, a R8 i R9 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, przy czym równiez lacznie, ewentualnie wraz z hetero¬ atomem, takim jak tlen, siarka, azot, azot podsta¬ wiony rodnikiem alkilowym lub hydroksyalkilo- wym, moga tworzyc heterocykliczny pierscien, ta¬ ki jak piperydynowy, piperazynowy, N-alkilopipe- razynowy, N-hydroksyalkilopiperazynowy lub mor- folinowy, a n oznacza liczbe 3—5, albo ter R4 i' R5 wraz z amidowym atomem azotu oznaczaja hete- le 15 30 rocykliczny pierscien* ewentualnie podstawiony he¬ teroatomami, takimi jak tlen, siarka, azot lub azot podstawiony rodnikiem alkilowym albo hydroksy- alkilowym, na przyklad pierscien piperydynowy, piperazynowy, N^-alkilopiperazynowy,, N-Hydroksy- alkilopiperazynowy lub morfolinowy, a R4 oznacza równiez atom wodoru.Jako przyklady zasadowych grup alkilowych o ogólnym wzorze 4 wymienia sie grm^; 3-dwume- tyloaminopropylawar-1, 3-dwu-etyloaminopropylo- wa-1, 3-piperydynopropytewa-l, 3-*a0x£olinoprepy- lowa-I, 3-metylo-3-aza-pieciometylenowa-l,& 3-0- -hydroksyetylo) - 3 - aza - piejciametylenowa - 1„5 4-dwumetyloaminobutylowa-2 4-dwuetyloaminobu- tyIowa-2, 4-dwumetyloamino-3-metylobutylowa-2, 4-dwumetyloamino-4^metylopentylowa-2 i 4-mor- folino-4-metylopentyIowa-2.W przypadku, gdy przynajmniej Jeden z pod¬ stawników R4 lub R5 zawiera grupe zasadowa albo gdy R4 i R5 lacznie tworza uklad pierscieniowy zawierajacy grupe zasadowa, zwiazki o ogjMnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi nieorga¬ nicznymi lub organicznymi kwasami, takimi Jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas dwu- chlorooctowy, kwas propionowy, kwas benzilo- wy, kwas salicylowy, kwas szczawiowy, kwas ma- lonowy, kwas adypinowy, kwas maleinowy, kwas 8143281 432 3 fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy.Karbonamidy o tej budowie nie sa dotychczas opisane w literaturze. Jedynie zwiazki o ukladzie pierscieniowym, które mozna okreslic jako 8-sul- fony kwasów 2-(p-hydroksyalkilo)-benzenosulfono- wych, otrzymali G.R. Clemo i J.H. Turnbull {J.Chem. Soc, Londyn, 124—127 (1947)] droga trak¬ towania (Mnetyloeugenolu lub O-acetyloeugenolu stezonym kwasem siarkowym.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja w doswiadczeniach ze zwierzetami wielorakie efekty farmakodynamiczne. Juz w daw¬ ka^ ifrynoszacycjh 1/20 DL50 daje sie zauwazyc u ropnych ^gatunków zwierzat dzialanie uspokajajace, jak równiez wplyw na koordynacje ruchowa. Poza t^m ^wiazki te w doswiadczeniach na szczurach i myszach wykazuja dzialanie kataleptyczne oraz dobre efekty rozluzniania miesni. W próbie „Hot- -plate" i w próbie „bólu wegetatywnego" wywo¬ lanego sródotrzewnowym podaniem l°/o kwasu oc¬ towego wykazuja dzialanie przeciwbólowe. Charak¬ terystyczne jest jednak dzialanie antagonistyczne przeciwko osrodkowym reakcjom wywolanym re¬ zerpina, takim jak hypotermia i potegowanie nar¬ kozy etanolowej. W przeciwienstwie do tego zwiaz¬ ki o wzorze 1 wplywaja synergistycznie na dzia¬ lanie amfetaminy. Dzieki tym wlasciwosciom zwiaz¬ ki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki lecznicze majace wplyw na osrodkowy uklad nerwowy.Wedlug wynalazku nowe N-podstawione po¬ chodne 1,1-dwutlenku 3-karbamylo-l-tia-izochro- manu o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie droga reakcji zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym Rx, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Rio oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru lub bromu, albo grupe alkoksylowa, z aminami o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, lub z ich solami addycyjnymi z kwasem.Otrzymane zwiazki o wzorze 1, o ile przynaj¬ mniej jeden z podstawników R4 lub R5 oznacza za¬ sadowa grupe o ogólnym wzorze 4 lub R4 i R5 lacznie tworza uklad pierscieniowy zawierajacy grupe zasadowa, przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami, takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas dwuchlorooctowy, kwas propionowy, kwas benzilo- wy, kwas salicylowy, kwas szczawiowy, kwas ma- lonowy, kwas adypinowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy.Przykladami amin o ogólnym wzorze 3 sa: mety¬ loamina, etyloamina, izopropyloamina, dwumetylo- amina, dwuetyloamina, etanoloamina, dwuetanolo- amino, piperydyna, morfolina, (5-fenylo-etyloamina, P-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloamina, a-p-chlorofe- nylopropyloamina, N-metylopiperazyna, N-f* - hy- droksyetylopiperazyna, 3-dwumetyloamino-l-ami- nopropan, 3-dwuetyloamino-l-aminopropan, 3-pipe- rydyno-1-aminopropan, 3 - morfolino-1-aminopro- 4 pan, 4-dwumetyloamino-2-aminobutan, 4-dwume- tyloamino-2-amino-3-metylobutan, 4 •* dwumetylo- amino-2-amino - 4 - metylopentan i 4 - morfolino-2- -amino-4-metylópentan. 5 Reakcje pochodnych 1,1-dwutlenku 3-chlorowco- karbonylo-1-tia-izochromanu o ogólnym wzorze 2 z aminami o ogólnym wzorze 3 lub z ich solami addycyjnymi z kwasem prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodków wiazacych chlorowcowodór^ ta- io kich jak wprowadzone do reakcji aminy, aminy trzeciorzedowe, weglany metali alkalicznych lub roztwory wodorotlenków metali alkalicznych i w obecnosci rozpuszczalników organicznych, takich jak weglowodory aromatyczne, na przyklad ben- 15 zen lub toluen, chlorowcopochodne weglowodorów, na przyklad trójchloroetylen lub nizsze alkohole, na przyklad metanol, etanol lub izopropanol, w temperaturze od temperatury pokojowej do tempe¬ ratury wrzenia. Reakcje mozna równiez prowadzic 20 w obecnosci wody w temperaturze pokojowej.Dalsza przeróbke mieszaniny reakcyjnej mozna prowadzic w rózny sposób. Z zimnych mieszanin reakcyjnych, nie zawierajacych rozpuszczalników mieszajacych sie z woda mozna, ewentualnie do- 25 dajac wode, albo oddzielic nierozpuszczalne amidy kwasów karboksylowych, albo przy wystarczajacej rozpuszczalnosci ekstrahowac je wlasciwymi roz¬ puszczalnikami i wyodrebniac droga zatezania do sucha pod obnizonym cisnieniem wysuszonych roz- 30 tworów organicznych. Przy zastosowaniu jako srod¬ ków wiazacych chlorowcowodór amin, których sole sa trudnorozpuszczalne w zastosowanych rozpusz¬ czalnikach, mozna mieszaniny reakcyjne po zakon¬ czeniu reakcji uwolnic od wytraconej soli aminy 35 przez odsysanie i wyodrebnic surowe amidy kwa¬ sów karboksylowych droga nastepnego zatezania roztworów organicznych do sucha pod obnizonym cisnieniem. Z wodno-alkoholowych mieszanin re¬ akcyjnych mozna wyodrebnic surowe amidy kwa- 40 sów karboksylowych przez odsysanie.Reakcje pochodnych 1,1-dwutlenku 3-karbalkok- sy-1-tiaizochromanu o ogólnym wzorze 2 z amina¬ mi o ogólnym wzorze 3 w obecnosci obojetnych rozpuszczalników organicznych, takich jak benzen 45 lub trójchloroetylen, prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Po zakonczeniu reak¬ cji surowe amidy uzyskuje sie przez zatezanie pod obnizonym cisnieniem klarownych, otrzymanych 50 przez odsysanie roztworów reakcyjnych.Surowe produkty otrzymane wedlug obydwóch sposobów mozna latwo oczyscic przez przekrystali- zowanie z odpowiednich rozpuszczalników, takich jak etanol, izopropanol lub benzen. 55 Otrzymane zwiazki o wzorze 1, o ile zawieraja grupe zasadowa, przeprowadza sie ewentualnie w odpowiednie sole addycyjne z kwasami w znan^ sposób przez reakcje 7 równomolarna iloscia lub nadmiarem fizjologicznie dopuszczalnych nieorga- 60 nicznych lub organicznych kwasów, takich jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas dwu¬ chlorooctowy, kwas propionowy, kwas benzilowy, kwas salicylowy, kwas szczawiowy, kwas malono- 65 wy, kwas adypinowy, kwas maleinowy, kwas fu-81432 marowy, kwas winowy, kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy.Chlorowcowodorki zasadowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 mozna równiez otrzymac bezposred¬ nio przez reakcje pochodnych 1,1-dwutlenku 3- -chlorowcokarbonylo-1-tia-izochromanu o ogólnym wzorze 2 z równomolowa iloscia dwuaminy o ogól¬ nym wzorze 4 w srodowisku odpowiedniego roz¬ puszczalnika organicznego, takiego jak benzen, trój¬ chloroetylen lub alkohole.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe mozna wytwarzac na przyklad przez traktowanie zwiazków o ogólnym wzorze 5, w którym Rt, R2 i R3 maja znaczenie wyzej po¬ dane, a Rn oznacza grupe karboksylowa, karboal- koksylowa, karbanylowa lub karbonitrylowa, a Hal oznacza atom chlorowca, stezonym kwasem siarko¬ wym, korzystnie w temperaturze pokojowej i na¬ stepne ogrzewanie rozcienczonego woda roztworu w kwasie siarkowym do temperatury okolo 70— 90°C, przy czym najpierw otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 6, w którym Ru R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, które nastepnie za po¬ moca nieorganicznych halogenków kwasowych o ogólnym wzorze 2 lub przez estryfikacje za po¬ moca alkoholi przeprowadza sie w pochodne kar- balkoksylowe o ogólnym wzorze 2.Przyklad I. Mieszanine 5,8 g 1,1-dwutlenku 3-karboksy-6,7dwumetoksy-l-tia-izochromanu i 20 g chlorku tionylu ogrzewa sie na lazni wodnej w cia¬ gu 8 godzin do wrzenia i nastepnie oddestylowuje nadmiar chlorku tionylu z mieszaniny reakcyjnej Otrzymany jako pozostalosc surowy 1,1-dwutlenek 3-chlorokarbonylo-6,7-dwumetoksy-l-tia - izochro- manu wprowadza sie chlodzac woda i mieszajac do roztworu 2,4 g izopropyloaminy w 30 ml benze¬ nu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia, a nastepnie goraca miesza¬ nina reakcyjna uwalnia sie przez odsysanie od wytraconego chlorowodorku izopropyloaminy, prze¬ sacz benzenowy zateza sie do sucha pod obnizo¬ nym cisnieniem, sucha pozostalosc przemywa wo¬ da i przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie 5,2 g (78,1% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwu¬ tlenku 3-izopropylokarbamylo-6,7-dwumetoksy-l- -tia-izochromanu o temperaturze topnienia 195— :96°C.Analiza dla C14H19N06S (masa czasteczkowa 329,4): % C % H °/o N % S obliczono: 51,05 5,81 4,25 9,74 znaleziono: 51,24 6,06 4,36 10,14.Stosowany jako produkt wyjsciowy 1,1-dwutle¬ nek 3-karboksy-6,7-dwumetoksy-l-tia-izochromanu mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: 293,4 g nitrylu kwasu a-chloro-P-(3,4-dwumetoksyfenylo)- -propionowego rozpuszcza sie w temperaturze po¬ kojowej chlodzac woda z lodem i mieszajac w 293,4 ml stezonego kwasu siarkowego. Syropowaty roztwór pozostawia sie w ciagu 24 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, nastepnie rozciencza 1470 ml wody i miesza w ciagu 48 godzin w temperaturze 90°C. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej odsysa sie wydzielone krysztaly o zabarwieniu szarawym, 10 15 25 30 dokladnie przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 287 g 1,1-dwutlenku 3-karboksy-6,7-dwumetoksy-l- -tia-izochromanu, który przekrystalizowuje sie z dioksanu z dodatkiem wegla aktywnego. Wydaj- 5 nosc wynosi 271,4 g (72,4% wydajnosci teoretycz¬ nej), temperatura topnienia 273—276°C.Przyklad II. Otrzymany wedlug przykladu I z 28,8 g 1,1-dwutlenku 3-karboksy-6,7-dwumeto- ksy-1-tia-izochromanu i 60 g chlorkuj tionylu 1,1- -dwutlenek 3-chlorokarbonylo-6,7-dwumetoksy-l- -tia-izochromanu dodaje sie, chlodzac woda i mie¬ szajac, do mieszaniny 15,9 g 4-dwumetyloamino-2- -amino-4-metylopentanu, 250 ml trójchloroetylenu i 41,5 g weglanu potasowego. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie 100 ml trójchloroetylenu, 100 ml wody i 250 ml pólstezonego lugu sodowego. Po wymiesza¬ niu oddziela sie warstwe trójchloroetylenowa, eks¬ trahuje alkaliczna warstwe wodna trójchloroetyle¬ nem i suszy polaczone wyciagi trójchloroetyleno- we nad siarczanem sodowym. Z roztworu trójchlo- roetylenowego uwolnionego od siarczanu sodowe¬ go oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, utrzymujac temperature lazni maksy¬ malnie 80°C. Krystaliczna pozostalosc przemywa sie eterem i przekrystalizowuje z izopropanolu.Otrzymuje sie 33,2 g (80,1% wydajnosci teoretycz¬ nej) 1,1-dwutlenku 3-[4,-dwumetylosmino-4,-mety- lo-pentylo-(2')-karbamylo] - 6,7 - dwumetoksy-1- -tia-izochromanu o temperaturze topnienia 160— 162°C.Analiza dla C19H3oN206S (masa czasteczkowa 414,5): 35 % C % H % N % S obliczono: 55,06 7,30 6,76 7,74 znaleziono: 54,94 7,37 6,90 7,71. 40 Przyklad III. Otrzymany analogicznie do przykladu I z 57,7 g 1,1-dwutlenku 3-karboksy-6,7- -dwumetoksy-1-tia-izochromanu i 120 g chlorku tionylu 1,1-dwutlenek 3-chlorokarbonylo-6,7-dwu- metoksy-1-tia-izochromanu wprowadza sie, chlo- 45 dzac woda i mieszajac, do mieszaniny 26,1 g 3- -dwuetyloaminopropyloaminy, 500 ml benzenu i zimnego roztworu 160 g wodorotlenku sodowego w 400 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie W ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej, od- 50 sysa wydzielony bezbarwny surowy produkt, prze¬ mywa woda i suszy otrzymujac 51,5 g produktu o temperaturze topnienia 145—148°C. Nastepnie roz¬ twór benzenowy oddziela sie od alkalicznej war¬ stwy wodnej, ekstrahuje te ostatnia za pomoca 55 benzenu i suszy polaczone roztwory benzenowe nad siarczanem sodowym. Po oddzieleniu siarczanu so¬ dowego z wyciagu benzenowego oddestylowuje sie benzen pod obnizonym cisnieniem, przy czym otrzy¬ muje sie dalsze 22,2 g surowego produktu o tem- 60 peraturze topnienia 144—146°C. Polaczone surowe produkty przekrystalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 69 g (86,2% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku 3-[3,-dwuetyloaminopropylo-(r)-kar- bamylo]-6,7-dwumetoksy-l-tia-izochromanu o tem- 65 peraturze topnienia 146—148CC.AoaU?a cUa. C^H^NaP^ (jawwa ezas?te*zltowai4«%5te oWjczoao: wiezionej . •/?€ SAylift 5\|* •fcH ^itó 7,15 •/»» 7,00 7,m K»s fcfó *O0V Przyklad IV. Otrzymany analogicznie do przykladu Iz T& g, 3,X-dwutlenku a-karJboksy-6,7- -dwumetoksy-I-ffg-izochxomanu i lOg chlorku tio- nylu i,l-dwutrenek 3^chlSorQkarbonyro-0,7-dwume- toksy-f-tla-izóchromanu wprowadza sie, chlodzac woda i mieszajac, d mieszaniny 1,3" g chlorowo¬ dorku pfperydyny, -50 ml benzenu i zimnego roz¬ tworu ff g wodorotlenku sodowego w 20 ml wody.Pb czterogodzinnym mieszaniu mieszaniny reakcyj¬ nej w teriiperaturze pokojowej odsysa sie 2,5 g wydzielonego surowego produktu o temperaturze topnienia 197—190°C. Nastepnie oddziela sie roz¬ twór benzenowy, a alkaliczna warstwe wodna po¬ nownie ekstrahuje benzenem. Polaczone wyciagi benzenowe suszy sie nad siarczanem sodowym. Po oddzieleniu sfarczamr sodowego z wyciagu benze¬ nowego oddestylowuje sie benzen pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac dalsze 0,8 g bezbarwnego surowego produktu o temperaturze topnienia 197— —I98°C. Polaczone surowe produkty przekrystali- zowuje sie z benzenu i otrzymuje 2,8 g (Tff.SW wy¬ dajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku 3-(N,N-pieció- metylenokarbamylo) - 6,7 - dwumetoksy-1-tia-izo- chromanu o temperaturze topnienia 199—201°C.Analiza dla C18p2iNO,S (masa czasteczkowa 355,4): oblrczonor znaleziono: % C w,er 54,00 •/o H 5,90 6,10 °/o N 3,95 3,90 9fi S 0,0& 839.Przyklad V. Do otrzymanego wedlug przy¬ kladu1 I z 28,8 g 1,1-dwutlenku 3-karboksy-0v7-dwu- metoksy-1-tia-izochromanu i 60 g chlorku tionylu I,l-dwutlenfcus 3-c*teokaTbonylo^,7-awumetotay- -l-4ra-izochromanu zawieszonego w 50 ml jzopro<- panelu dodaje sie, chlodzac i cmae«3ajasv roztwór 14^4 g- 4rdwiunetyloamUiflKzvaiHarj^^ w 5fl ml izopropanoJto. Nastepnie d© tej mieszactinor wkrapla sie mieszajac zimny roztwfe 4 & wodoro¬ tlenku sodowego w lOt ratb wody. Pu czterogodziifr- nym mieszaniu; mieszaniny w temcwratmrze poko¬ jowe} odsysa sie dsrobnokrystaliczny wirowy pro^ dukt, przemywa najpierw wodnym roztworem Lzo- piopanolu, a nastepna* izoprocattialem f saszy. Wy¬ suszony surowy produkt wf ilosci 36,3 g przekry- stalizowuje sie z izopropanokL Otrzymuje sie 32,1 g (77,5^/0 wydajnosci teoaretyczneD l,l-dwutlenku 3- j[^-d#unietyloamino - 4* - metylopentylo - (2'- -karb»myIoI-6;7-dwTOmetoksy-l3-1lia-izc^hroma(nut o temperaturze topnienia 10O<—18a°d Przyklad VI. Mieszanine 3fi g 1,1-dwutlen¬ ku 3^kaarbometoksy-6;T-dwumetBtey-t-11kMzo€hro- manu, 1,0 g ?-dwiiine^lfiam^no-^Z^aBninia-^-metylo^ pentanu i 2$ ml benzenu ogrzewa sie do wrzenia, mieszajac, w ciagu 7 godzin, po czym odsysa mie- przereagorwany ester metylowy w ilosci 0,0 g. Prze¬ sacz benzenowy zateza sie do sucha pod obnizo¬ nym cisnieniem i otrzymany surowy produkt o temperaturze topnienia 152—158°C w ilosci 3,8 g u 00 65 BB»toys4altzewutfe sie? r izofjtfoftohoto. Otrzymttjr sie 2,4 g (73°/o! wydajnosci teoretycznej w ediaifr- siieim do pszerecigirtirasieg* estra metylowego 1,1- -idwuttatitom 3-^-dwnroeiJ^oea«foe-4,-metyft)pe»- ^o-^katftoamylk] - ar - tfwukirtteilisy^-ti^izo- cnzoeoaau o tefuqperetaffze» topnienia I00—10fc®€.Stasowana jeko* proefakt wy^seiowy 1,1-dwutfe- nelr ^k^faena« mann. mozna wytworzyc w nwlepafecy 2,9 g 1,1-dwutlenku 3-ka**eftsy-0;T-di -l^fe^imcferomawu nó w pezytfadz** l i 90 ml metanofo ogrzewa* sie; do wrzenia w ciagu § gfcdzntrw obecnosci I—2 kro- p© stezonego* kwasu siarkowego. Ochlodzona mie- szaw&ne reakcyjna odsysa s5e r smarowy 1,1-cjHwb- tHtoefc 3^Ba»fo«netoksy-0,7-dwiaTa*^ ctaromraiu w ilbsci S g plzetey^taRzowuje sfe * mieszaniny mietano&i i acetonu. Otrzymuje sie 2,8g Ott/Pfr wydajnosci teeietycznej) 1,1-dwutBenlta 9- -kaibornetoksy - 0,7 - dwurnet«hsy-l-tia-iao«!»rov masom o te*npe«rtmzae toprrienia 711—214*C„ FFzrklad VII. Bo ogrzanego, do tempe»a- twry 7t°C rontwecu? 4 g l,J-#w«Btlenkui 3H[T-dwu- e4yIo€nni*»prepyloWI^arbamyIb] - a7 - dwrame- toksy-1-tfakizoekFomanu w 00 ml kopropanoli* wkrapla spe mieszajac 2 ml czystego stezemego kwasu azotowegOi Fe ochlodzenia? mieszaniny re- ateyjneji edaysa sie- wytracimy azotan*, przemywa izopropenoferB r suszy. Otrzymuje sie, 4,5 g azo¬ tanu 1,1-dfwutfteofcu aH^^dwuetyloaminopropylo- -CI^karbBWiyioI-^l - ó5wume%ks-y-l-tia-iaocnroma- no, kt6ry pa pvzekvystalizow9nin z metanolu top- nfeje w Uemperatwrze 18S—^I87,5^C Analiza dla Cl9il29K20^S-*''H^O3 (maoa czasteczkowa 4«W5$: •/o C •/# K •* N % S oWrczono: 4^04 6,31 9,97 e,^ znaleziono*: 40^83 0^33 9^7 7,02 Przyklad VIII. Dfe ogrzanegoi do temperatu¬ ry 70'C roztworu 3T g 1,1-dwutlenku 3H[3f-dwume- tyloaimnopropykMI^fcarbarayloI - 0,? - dwumeto^ ksy-I-tia-izochramanra w 59 n*J alkoholu dodaje sie mieszajac ogrzany da temperatury 09QC roztwór 1,5 g kwasu benzoesowego w 3 ml alkoholu* Z o- chlodzonej mieszaniny reakcyjnej wyodrebnia sie przez odsysanie wytracony benzoesan 1,1-dwutlen¬ ku 3^3^-dwu(pne4yioamiriopyopyk)Hlkaxbamylo]- -6,7-dwumetoksy-l-tfa-izochromanu, przemywa al¬ koholem i suszy. Otrzymuje sie 4 g (S0,8*/a wydaj¬ nosci teoretycznej produktu o temperaturze top¬ nienia! 142—145°C.Analiza dla Ci8H24N20bS. S^HjfCOjjH (masa czastecz¬ kowa 494,0: °/o C ^ H •/• N °/tt S obliczono: 55^80 0,11 5,06? 0,40 znaleziono: 55,07 0^16 5,71 053v Przyklad IX. Analogicznie do przykladów I—VHII otrzymuje sie nastepujace zwiazki lub ich sole: 1,1-dwutlenek 3-(dwuetylokarbamylo)-0,7 - dwu- metoksy-I-tia-izochromanu, CuHjtNOgS, masa cza-81432 $ 10 steczkowa 343,4, temperatura topnienia 166—168°C; 1,1-dwutlenek 3-(N,^-pieciomctylenokarbamylo)- -6,7-dwumetoksy-l-tia-l^ocbromanUi CnH^NOeS, masa czasteczkowa 355,4, temperatura topnienia 199—200°C; 5 1,1-dwutlenek 3-(N;tf-3^ok$a-pieciometylenokar- bamylo) - 6,7,.- dwutnetojssy - 1 - tia-izochromanu, Ci3H19NOtS, masa czasteczkowa 357,4, temperatura topnienia 216—218°C; 1,1-dwutlenetL 3-izoprppylokarbamylo-6/7-dwume- io toksy-1-tia-izochromanu, C14H19NQ8S, masa cza¬ steczkowa 329,4, temperatura topnienia 195—197°C; 1,1-dwutlenek 3-(P-fenyloetylokarbamylo)-6,7-dwu- metoksy-1-tia-izochromanu, C19H2iN08S, masa cza¬ steczkowa 391,5, temperatura topnienia 185^186°C; is 1,1-dwutlenek 3-(P-3,,4,-dwumetoksyfenyloetylo- karbamylo) - 6,7 - dwumetoksy-l-tia-izochromanu, C21H25N08S, masa czasteczkowa 451,5, temperatura topnienia 166—167°C; 1,1-dwutlenek 3-(a-p-chlorofenylopropylokarba- 20 mylo) - 6,7 - dwumetoksy - 1 - tia - izochromanu, C2oH22ClN06S, masa czasteczkowa 439,9, temperatu¬ ra topnienia 180—183°C; 1,1-dwutlenek 3-(N,N-3,-metylo-3,-aza-pieciome- tylenokarbamylo)-6,7-dwumetoksy - 1 - tia - izo- 25 chromanu, C18H22N206S, masa czasteczkowa 370,4, temperatura topnienia 161—162°C; 1,1-dwutlenek 3-[N,N - 3' - (0 - hydroksyetylo)^'- -aza - pieciometylenokarbamylo] - 6,7 - dwumeto¬ ksy-1-tia-izochromanu, C^I^N-jOtS, masa czastecz- 30 kowa 400,5, temperatura topnienia 194—196,5°C; 1,1-dwutlenek S-f^-dwumetyloaminopropylo-Cr)- -karbamylo]-6,7-dwumetoksy - 1 - tia-izochroma- nu, C16H24N206S, masa czasteczkowa 372,5, tempe¬ ratura topnienia 145—147°C; 35 Benzoesan tego zwiazku o wzorze C18H24N206S» •C6H5C02H, masa czasteczkowa 494,6, temperatura topnienia 142—145°C; 1,1-dwutlenek 3^[3'-dwuetyloaminopropylo-(r)- -karbamylo] - 6,7 - dwumetoksy-1-tia-izochroma- 40 nu, C18H28N206S, masa czasteczkowa 400,5, tempe¬ ratura topnienia 146—147°C; Azotan tego zwiazku o wzorze C^H^N^S •NHO3, masa czasteczkowa 463,5, temperatura topnienia 186—187,5°C; 45 Chlorowodorek tego zwiazku o wzorze CiaHzsNzOgS-HCl masa czasteczkowa 437, tempera¬ tura topnienia 170—175°C; ' 1,1-dwutlenek S-^-piperydynopropylo-UO-kar- bamylo]-6,7-dwumetoksy - 1 - tia - izochromanu, 50 CjsH^NjjOeS, masa czasteczkowa 412,5, temperatura topnienia 130—133°C; Dwuchlorooctan tego zwiazku o wzorze C19H28N206S-CHC12C02H, masa czasteczkowa 541,5, temperatura topnienia 160—163°C; 55 Benzilan tego zwiazku o wzorze C19H28N208S' •(C6H5)2C(OH)C02H, masa czasteczkowa 640,8, tem¬ peratura topnienia 169—175«C; 1,1-dwutlenek S-^-morfolinopropylo-ClO-karba- mylo] - 6,7 - dwumetoksy - 1 - tia - izochromanu, 60 C18H28N207S, masa czasteczkowa 414,5, temperatura topnienia 139—141°C; Maleinian tego zwiazku o wzorze C18H26N207S« •C2H2(C02H)2, masa czasteczkowa 530,6, temperatu¬ ra topnienia 223—226°C; 65 1,1-dwutlenek S-^-dwumetyloaminobutylo-^')- karbamylo]-6,7-dwumetoksy - 1 - tia - izochroma¬ nu, C17H26N206S, masa czasteczkowa 386,5, tempe¬ ratura topnienia 143—145°C; 1,1-dwutlenek 3-[4,-dwuetyloaminobutylo-(20-kar- bamylo]-6,7-dwumetoksy - 1 - tia - izochromanu, C19H30N2OeS, masa czasteczkowa 414,5, temperatura topnienja 154—158°C; 1,1-dwutlenek 3^[4,-dwumetyloamino-3,-metylo- butylo-^J-karbamylo] - 6,7 - dwumetoksy - 1 - tia- -izochromanu, C18N2gN206S, masa czasteczkowa 400,5, temperatura topnienia 125—148°C; 1,1-dwutlenek 3J[4,-dwumetyloamino-4,-metylo- pentylo-(2,)-karbamylo]-6,7-dwumetoksy - 1 - tia- -izochromanu, C^HsoN^^, masa czasteczkowa 414,5, temperatura topnienia 160—162°C; Azotan tego zwiazku o wzorze Ci9H30N2O6S • NHOa, masa czasteczkowa 477,5, temperatura topnienia 189—195°C; Salicylan tego zwiazku o wzorze C19H30N2O6S» •HOC6H4C02H, masa czasteczkowa 552,7, tempera¬ tura topnienia 175—178°C; 1,1-dwutlenek 3-[4,-morfolino-4,-metylopentylo- (^^-karbamylol-e^-dwumetoksy - 1 - tia - izo¬ chromanu, C21H32N2OtS, masa czasteczkowa 456,7, temperatura topnienia 166—168°C; 1,1-dwutlenek 3-[4,-dwumetyloamino-4,-metylo- pentylo-(2,)-karbamylo]-3-metylo - 6,7 - dwume- toksy-1-tia-izochromanu, C20H32N2O6S, masa cza¬ steczkowa 428,6, temperatura topnienia 164—166°C.Stosowany jako produkt wyjsciowy do wytwa¬ rzania ostatnio wymienionego zwiazku 1,1-dwutle¬ nek 3-chlorokarbonylo-3-metylo-6,7-dwumetoksy-l- -tia-izochromanu otrzymuje sie analogicznie do przykladu I z nitrylu kwasu a-chloro-a-metylo-P- -(3,4-dwumetoksyfenylo)-propionowego. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych 1,1-dwutlenku 3-karbamylo-l-tia-izo- chromanu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R4 i R5, je^ dnakowe lub rózne, oznaczaja rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, ewentualnie podstawione grupa hydroksylowa, rodniki aralkilo- we o lancuchu prostym lub rozgalezionym, ewen¬ tualnie jedno lub wielopodstawione w pierscieniu aromatycznym grupami alkilowymi lub alkoksylo- wymi albo atomami chlorowca, albo oznaczaja za¬ sadowe grupy alkilowe o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R6 i R7 sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe o 1—2 atomach wegla, przy czym w lan¬ cuchu —(CR6R7)n— poszczególne czlony —CR6R7— moga byc jednakowe lub rózne a R8 i R9 sa je¬ dnakowe lub rózne i oznaczaja nizsze rodniki al¬ kilowe, przy czym równiez lacznie, ewentualnie wraz z heteroatomem, takim jak tlen, siarka, azot, azot podstawiony rodnikiem alkilowym lub hydro- ksyalkilowym, moga tworzyc heterocykliczny piers¬ cien, taki jak piperydynowy, piperazynowy, N-al- kilopiperazynowy, N-hydroksyalkilopiperazynowy lub morfolinowy, a n oznacza liczbe 3—5, albo tezSI 432 fi R* i H$ wrax % amidowym atomem azoru oznaczaja heterocykliczny pierscien,- ewentualnie podstawio¬ ny Heteroatomami, takimi jak tlen, siarka, azot lub azot podstawiony rodnikiem alkilowym lub hy- dtoksyalkilowyni, taki jak prperydynowy, pipera- 5 zrn&wyt N-alkilopiperazynowy, N-nydroksyalkilo- piperazynowy lub morfolinewy, a R* oznacza rów¬ niez atom wodoru, jak równiez soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rlr R2 11 i H? maja znaczenie wyzej podane, a K^ oznacza atom chlorowca lub grupe alkoksylowa, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R4 i R* maja znaczenie wyzej podane Itrb z jej sola addycyjna z kwasem, a otrzymany w postaci w soli zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym przy- 12 najmniej jeden z podstawników R4 lub R3 zawiera grope zasadowa lub gdy R4 i R5 razem tworza uklad pierscieniowy zawierajacy grupe zasadowa, przeprowadza sie ewentualnie w wolna zasade, albo zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci wol¬ nej zasady przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z fizjologicznie dopuszczalnymi nieor¬ ganicznymi lub organicznymi kwasami, takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwaa azotowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas dwu- chlorooctowy, kwas propionowy, kwas benzilowy, kwas salicylowy, kwas szczawiowy, kwas malono- wy, kwas adypinowy, kwas maleinowy, kwas fu¬ marowy, kwas winowy, kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy. Wzór 1 o o H-N /»« \i Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 -(CReR7)n-NC8 ^W P» X RiP-O-CHi-c-R, Hal K?o 5 0A0 Wzór 6 Errata lam: 10, wiersz 17 jest: Azotan tego zwiazku o wzorze C19H30N2O6S • NH03, powinno byc: Azotan tego zwiazku o wzorze C19H30N2O6S • HN03 LZG, Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 2061-75, nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL