PL81362B1

PL81362B1 -

Info

Publication number: PL81362B1
Application number: PL14207170A
Authority: PL
Priority date: 1969-08-06
Filing date: 1970-07-15
Publication date: 1975-08-30

Description

Sposób wytwarzania pochodnych y-piperydynobutyrofenonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych y-piperydynobutyrofenonu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe ami¬ nowa, grupe acyloaminowa, grupe alkiloaminowa lub grupe N-acyloalkiloaminowa, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R8 oznacza atom wodoru albo rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, chlorowcem, grupa alkoksy- lowa lub trójfluorometylowa, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, przy czym pod¬ stawniki alkilowe lub alkoksylawe zawieraja 1^4 atomów wegla. Stosowane w opasie okreslenie „a- tom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bro¬ mu lub jodu.Niektóre pochodne butyrofenonu o wzorze 1 sa zwiazkami znanymi i wiadomo, ze maja one cenne wlasciwosci psychotropowe. Sposoby wytwarzania tych zwiazków, podane w brytyjskich opisach pa¬ tentowych nr nr 881 893 i 1141 664, polegaja na tym, ze nie podstawiona przy azocie pochodna pipery- dyny ogrzewa sie z pochodna halogenku 3-benzo- ilopropylowego w ciagu dluzszego okresu czasu.Wada tego sposobu jest to, ze wydajnosc procesu jest mala, a czystosc produktu czesto niezadowala¬ jaca.Wynalazek umozliwia wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, jak równiez addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, z wysoka wydajnoscia, przy czym otrzymuje sie produkty o dostatecznej czystosci. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oddzialywuja na osrodkowy uklad ner¬ wowy i moga byc stosowane w lecznictwie. 5 Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze po¬ chodna indolu o ogólnym wzorze 2, w którymi R6 i R6 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1-^l atomach wegla, a R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z srodkiem 10 utleniajacym, po czym ewentualnie hydroliziuje sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R8, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaiczenie, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, po !5 czym jezeli R5 w zwiazku o wzorze 4 oznacza atom wodoru, wówczas zwiazek ten dwuazuje sie i w otrzymanym zwiazku dwuazoniowym o ogólnym wzorze 5, w którym R2, R8 i R4 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a Z@ oznacza anion kwasu solnego, bromowodorowego, jodowodorowego, siarkowego lub czterofluoroborowego, grupe dwuazoniowa za* stepuje sie atomem wodoru lub chlorowca albo grupa hydroksylowa, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2, R8 i R4 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca albo grupe hydroksylowa.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku jako srodek do utleniania pochodnych in¬ dolu o wzorze 2, w którym wszystkie symbole ma- 30- ja wyzej podane znaczenie, stosuje sie korzystnie 20 25 813623 81362 4 ozon, nadtlenek wodoru, kwas nadmrówkowy, kwas nadoctowy, kwas nadlbejizoesowy, kwas chromowy lub nadmanganian potasowy, przy czym szczegól¬ nie dobre wyniki uzyskuje sie stosujac kwas chro¬ mowy lub ozon. Reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze pokojowej Lub nizszej albo wyzszej od poko¬ jowej, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, ta¬ kiego jak na przyklad woda, aceton, czterochlorek wegla, kwas octowy lub kwas siarkowy, przy czym dobór rozpuszczalnika zalezy od uzytego srodka utleniajacego. Srodek utleniajacy stosuje sie w ilos¬ ci stechiometrytzae) lub wiekszej, a temperatura reakcji zaleiy ifriwaiez od zastosowanego utlenia- rifrtf^ntltniania za pomoca kwasu ctujftrtiowego w $beclios$i kwasu octowego, korzy¬ stne stosuje sie srodek: utleniajacy w ilosci 2—3- otnie wiekszej odl ilosci równomolowej, a reak¬ cji prowadzi sie wn temperaturze pokojowej. Pro^ dulót-wyjsckroy rozpuszcza sie lntb miesza w io&- rn^^jfyr^itm^iflrtLi p^ otyno- miesaajajc wprffWfrflTa sie srodek utleniajacy. Reakcja trwa na ogól okolo 24 godzin.Jezeli do utleniania stosuje sie ozon, wówczas reakcje prowtda *ia feorayateie w temperatura* po¬ kojowej. Produkt wyjsciowy o wzorze 2 rozpuszcza sie lub miesza w rozpuszczalniku, na przyklad ta¬ kim jak kwas mrówkowy, kwas octowy lub czte¬ rochlorek wegla i do roztworu lub zawiesiny, mie¬ szajac, wprowadza zozonizowany tlen.Z otrzymanego zwiazku o wzorze 3, w którym wszystkie symboLe ma& wyzej podane znaczenie, odtszjczepia sie grupe acyiowa na drodze hydrolizy w srodowisku kwasnym lub zasadowym, korzystnie w obecnosci stezonego kwasu solnego, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole Zwiazki o watrze 4„ w kfcó«ym R2, R1 i Rl maja w$ke& podaae zMeitnic^ a R* oeataoa atom wod\*- ru, to zxmo® awiialki o* wacrrae 1, w którym- W, IP ii R4 maja wjptai podane znaczenie,, a R* oma- «xa grupe aminowa ewewtaaitóe praeprowadaat sie w inne z*ri*rict <* wzera* K w którym R*. R? i R4 ¦Mtsa iB^atj p©dtea* zmcjense* m BL osraacza atom umilil lub cttneewca aflfoor ©rupe hydroksylowa^ H* tpat Gtte dumanie ai* C^ape aminowa, R* w sjesto L w •ti^yamaym? zwHgztew o wzorze 5s itf;P i B^ •raa 20 maja wy*ej podane ile, liwwjpuiir 9kt 0eupe dwcwsonao^ai ato- bife cbioewc* albo goupa Itydteoksy- tawa. Wyawjuae- n* atom ehloBwcea* prowadzi sie •feialajitc n* ariapefe 9 wnra* 5„ w którym w»zy- asmfcoD* QMd% wsart podane' zmaczeaie, haio- me&amwymt batogwikiefu rteciowym,. ha<- pofeasmapn, kwwwai fHiorobocowym lub • spmijlgiwnufr aoaedzia, w otaemosci chlo- Qa*wa*radta*tii mymmaa fjnara clMroaztmiowej na prtiwadai ai% odpowiedni dziataaai idteuaaj&mt tesfant jak effeaaol, kwas BOdfasifiBmy* aldehyd mr6vtawy w srodowisku ¦ajftndicanyini bfee&uai sodowy, zas w celtL w»mia^ ny grupy dwuazonwunwi o* «pu»< kurdootosylowa, nmaaeJi dmiMOOiftwy <* wzora* & agrzewa sie wo- 4% BOwrieAcaottym kwaeem siarkawiyni,, aiarezajaem mkdEiiMTOmi siaarezaaem sodowym i tym podobny¬ 10 15 29 25 30 35 40 50 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynela*- ku wyosabnia sie znanymi sposobami, na przy¬ klad przez ekstrakcje, ewentualnie po ujriednim zobojetnieniu mieszaniny, a nastepnie odparowanie rozpuszczalnika. W razie potrzeby produkt oczysz¬ cza sie przez krystalizacje, na przyklad z etanolu lub izopropanolu.Sposobem wedlug wynalazku wjtmWJM sie na przyklad nastepujace pochodne pipcrydbriMfcutyro- fenonu o wzorze I: y-piperydyno-2-cMorobutyrofenon, 7-prperydyno^2-bromolnityrofenon, j'-piiperydyno-2-aceitamidobu!tyrofenon, j'-piperydyno-2-aminobutyrofenon, 7-piperydyno-2-chloro-4-fluorobutyr«tei<»n, y-piperydyno-2-bromo-4-fluoróliBtyrofettoil, y-piperydyno-2-€Moro-5-lluoixA}utyroienoii, 7^PTperydyno-2-ace*amide-4-fluoro^ 7*-Pffpefydyno~2-arai«iM-fluoro y-pi$erydy]o-2^broffM-5*-fhioro^ yHpiperydyno-2,4-dwuchlorobutyrofenon, y-piperydyno-2,4-dwubromotoutyrofen y-/4-metyIopiperydytto/-2-d^«^^ y-/4-raei7^^P^ydyno/-2-acetamidobiuJtyrofe^ ;'-/4-metylopiperydyno/-2-aminobutyrofenon, y-/4-metylop"iperydyno/-2-aminobuty]rofenon, y-/4-metylopiperydyno/-2-chloro-4-fluorobutyrofe- non, y-/4-metyloipiperydyno/-2-chloro-5-fluorobultyrofe- non» y-/4-etylopiperydyno/-2-chloro-5-fluorobuty!rofenon, y-/4-etylopiperydyno/-2-chloro-4-fluorobu|tyrofenon, y-/4-metylopiperydyno/-2-acetamido-4-fluo!robutyro- fenon, y-/4-m€tylopcpcTydyB^-2^»ee^ttK^^ p~/4-4netyl non, ^-y4-ine*yk^perydy|io/-2v-aTO3*o^4-SiioTOb«^^ non, , 7-/4-fenytepipeFytfyT^-2-^ non, y^i^femyl«pipeityd|yii©^-^^eitt»nii*9H-#^ fenonv 5^/4-h(ydk«tey-4-ifiiylo^pe»y^*i«^ -ffiuoroltwrt3rroiefio», y-/4-hydr6ksy-4-fenylopiperydyno/-2-alftino^4f-lh»- rohmtyroteilons F-/4-hydtotay-4^J^yto^iper3^ rob«tyir€lenonr Y^M-fe5wSmksy-4^^»yIopip€ry^n©/-a^r«fi^ ni^HutyrafeDwi, 7-/^hydj03fcs^-^p-<2!hte^ bolyro-fenon, 7W<-4^hydba^y-4-p-^M0^fenylopipery^^ rs*^ITuoit)to^yTo#en«Ki, ' r-/W^d»afcs^-4-p^hto*^ ksy-4-fluorobetyrofenon, 7-/^l^d»»ltey^4hp^hroroifen^bOT»eFydyno/-3^ bu^ysoieiMoni, ^^-hjynfcofey-4f-p^eilibitrfe«ylo^p^^ midfc-S-ffltteroJfcu^yrafenotti81362 5 6 ^4-hydroksy-4-p^lorofenylopiperydyno/-2-mety- loamino-^fluarobutyrofenon, yV4-hydrofc»y-4^- amtno-$-fcuorobutyrofenon, r-/4-hydbotesy-4-p^chIor -5-fluorobtftyrofenon, y-/4-hydrok8y^-f)^Moi^enylopi)erydyn -5-fluorobetyrofenon, ^4^hy*xifc«y-4-p-'dilo!xfetiylap,iperydyno/-2-hydro- ksy-5-flt»robUtyrofenon, y-/4-fcydr PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych y-piperydy- nobutyrofenonu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe hydro¬ ksylowa, 'aminowa, acyloaminowa, alkiloaminowa lub N-acyloalkiloaminowa, przy czym kazdy z rod¬ ników alkilowych w tych grupach zawiera 1—4 ato¬ mów wegla, R2 oznacza atom wodoru lub chlorow¬ ca, R3 oznacza atom wodoru albo rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, chlorowcem lub grupa alkoksylowa albo trójfluoro- metylowa, przy czym rodnik alkilowy lub grupa alkoksylowa zawiera najwyzej 4 atomy wegla, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, jak równiez addycyjnych soli tych zwiazków z kwasa¬ mi, znamienny tym, ze pochodna indolu o ogólnym wzorze 2, w którym R5 i Rfl oznaczaja atomy wo¬ doru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, a R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z srodkiem utleniajacym, po czym ewentualnie hydrolizuje. sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R3, R4, R5 i R* maja wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 4, w 'którym R2, R3, R4 i R5 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy R5 ozna¬ cza atom wodoru, wówczas otrzymany zwiazek o wzorze 4 przeprowadza sie w zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Z0 oznacza anion kwasu solnego, bro- mowodórowego, jodowodorowego, siarkowego lub czterofluoroborowego i w którym to zwiazku zaste¬ puje sie grupe dwuazoniowa atomem wodoru lub chlorowca albo grupa hydroksylowa, otrzymujac 10 15 » 25 10 35 40 45 50 55 6015 zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe hydroksylowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie ozon, nadtlenek wodoru, kwas nadmrówkowy, kwas nadoctowy, kwas nadbenzoesowy, kwas chromowy lub nadman¬ ganian potasowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t^m, ze na zwiazek o wzorze 5, w którym R2, R8, R4 i ZO maja znaczenie podane w zastrz. 1, dziala sie ha¬ logenkiem miedziawym, halogenkiem rteciowym, halogenkiem potasowym, sproszkowana miedzia lub kwasem fluoroborowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R2, R8 i R4 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a R1 oznacza atom chlorowca.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 3, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 5, w którym R2 i Z0 maja znaczenie podane w zastrz. 1, R8 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawio¬ ny ehlorowcem lub rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru, dziala sie halogenkiem miedziawym lub sproszkowana miedzia w obecnosci chlorowcowodoru, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza * atom chlo¬ rowca.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 5, w którym R2, R8, R4 i ZO maja znaczenie podane w zastrz. 1, dziala sie eta¬ nolem, kwasem podfosforawym, aldehydem mrów¬ kowym w alkalicznym srodowisku lub cynianem sodowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ- 1362 16 rym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 4, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 5, w którym R2 i ZO ma- 5 ja znaczenie podane w zastrz. 1, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy, ewentualnie podsta¬ wiony chlorowcem lub rodnikiem aUulowym o 1—4 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru, dziala sie etanolem, kwasem podfosforawym, aldehydem 10 mrówkowym w alkalicznym srodowisku lub cy¬ nianem sodowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R2, R8 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie, a R1 oznacza atom wodoru.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 zwiazek o wzorze 5, w którym R2, R8, R4 i Z© ma¬ ja zmaczenie podane w zastrz. 1, ogrzewa sie z wo¬ da, ewentualnie w obecnosci Kwasu siarkowego, siarczanu miedziowego lub siarczanu sodowego, o- trzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R2, R8 i 20 H4 maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza gru¬ pe hydroksylowa.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-metylo-3-/y-piperydynopropylo/-indol poddaje sie reakcji z ozonem lub bezwodnikiem kwasu chro- 25 mowego, otrzymujac v-/4-piperydyno/-2-acetamido- butyrofenon.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-metylo-3 [7-/4-fenylopiperydyno/-propylo]-indol poddaje sie reakcji z ozonem, otrzymujac y-/4-fe- 30 nylopiperydyno/-2-acetamido-buityrofenon,

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze y-/4-fenylopiperydyno/-2-acetamidobutyrofenon pod¬ daje sie hydrolizie, otrzymujac y-/4-fenylopiperydy- no/-2-aminobutyrofenon.81362 R<- ?*- O ex co- R< X' -CHj CH2- Wzór CH2- CH2- CH2- ¦¦o£ iA/zór 2 C0-CHa-CH»-CH2-l{3(p4 N-COR6 I - R Wzór J CO-CHrCHrCH«-l< NH R I R5 lA/zdr 4 c? C0-CHfCH,-CH,-lO^ 4 &£ R \Nz6r 581362 R -— - N R R5 CH2CH2CON r~ K \ n* Wzór fi CH,CH9CH,CON N-N-C< i^wi i2un2' INzór 7 CH,CH*COOH I! || ui i2ui l2^ 16 Wzór & »3 HN / R4 Wzór 9 Bltk 2983/75 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL PL