Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych sulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych sulfonylomoczników o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym o .1—4 atomach wegla, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, grupa metylo¬ wa lub trójfluorometylowa, jednym lub, dwoma atomami chlorowca, lub grupa metoksylowa w po¬ lozeniu 2 i jednym atomem chlorowca w polozeniu 5, grupe dwufenylowa, c^naftylowa, grupe 1,2,3,4- ¦4etirahydronaftylowa-l, grupe indanylowa-1 lub grupa benzoilowa; R2 oznacza grupe n-butylowa, grupe cykloalkilowa o 5—8 weglowym pierscieniu, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub grupe adamantylowa-1; A ozna¬ cza wiazanie wegiel-wegiel lub dwuwartosciowa grupe alifatyczna o 1—5 atomach wegla, ewentual¬ nie podstawiona grupa fenylowa; n oznacza liczbe 1 lub 2.Nowe zwiazki odznaczaja sie zdolnoscia bardzo efektywnego, juz w niskich dawkach, obnizania po¬ ziomu cukru we krwi, jak i bardzo niewielka tok¬ sycznoscia.Nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 2, ze zwiazkiem, o ogólnym wzorze 3, przy czym we wzorach tych Ri, A, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, zas X oznacza wolna grupe aminowa, gdy Y oznacza grupe izocyjania- nowa* lub X oznacza reszte estru kwasu karbami- nowego, o wzorze -NH-COO-Alk, w którym Alk oznacza nizsza grupe alkilowa, gdy Y oznacza wol- na grupe aminowa.Reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 z iaoc^Ja^ nianem o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie w SftosOh - 5 wisku obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczal-- nika, a w szczególnosci w obecnosci nieorganicznej., lub trzeciorzedowej organicznej zasady, w podwyz¬ szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 50—150°C. io Reakcja moze byc zasadniczo przeprowadzona równiez w temperaturze pokojowej, jednak prze¬ biega ona wówczas znacznie wolniej. Jako orga¬ niczne zasady stosuje sie wodorotlenki metali alka¬ licznych, jako trzeciorzedowe zasady organiczne 15 stosuje sie np. pirydyne, przy czym celowe jest wytworzenie najpierw soli alkalicznej sulfonamidu, o wzorze 2, przez reakcje z alkoholowym roztwo¬ rem wodorotlenku metalu alkalicznego, a nastep¬ nie odparowanie do suchosci i przeprowadzenie 20 reakcji z izocyjanianem o wzorze 3.Reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, A i n maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza reszte estru karbaminowego o wzorze" -NH- -COO-Alk, w którym Alk oznacza nizsza grupe al- 25 kilowa z zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, prowadzi sie rów¬ niez w srodowisku obojetnego organicznego roz¬ puszczalnika, lub rozcienczalnika, w temperaturze pokojowej, lub w temperaturze podwyzszonej, 30 zwlaszcza w temperaturze 50—120°C. 8111281112 Jako obojetne rozpuszczalniki lub rozcienczalniki stosuje sie w obu wariantach postepowania zwlasz¬ cza dwuimetyloformamid, dwumetylosulfotlenek i nitrobenzen, gdyz wykazuja one w stosuku do wyjsciowych skladników najlepsze wlasnosci roz¬ puszczajace.Uzyskane zwiazki o wzorze 1 mozna ewentualnie, ^przeprowadzac za pomoca wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w farma¬ kologicznie dopuszczalne, sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, a w szczególnosci sole so¬ dowe. ^_ Sulfonamidy lub estry kwasu sulfonylokarbami- nowego o wzorze 2, stosowane jako substancje wyj¬ sciowe, sa równiez nowymi zwiazkami. Zwiazki te mozna stosowac jako produkty posrednie, w wy¬ twarzaniu sulfonylomoczników lub innych pochod¬ nych, podstawionych przy azocie amidowym.Sulfonamidy o wzorze 2 wytwarza sie przez re¬ akcje l,2^,4^etrahydro-izochinolino-7-sulfonamidu lub ^l,2,3,4^tetrahydro-lH-3^benzoazepino-7-sulfona- midu z halogenkiem acylowym o wzorze 4, w któ¬ rym Ri i A maja znaczenie podane wyzej, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, np. pirydyny lub z kwasem karbo- ksylowyim o wzorze 5, w którym Ri i A maja zna¬ czenie jak wyzej, przy dodatku aktywatora, którym moze byc chlorek tionylu lub dwucykloheksylo- karbodwufrnid. Mozna jednak otrzymac je równiez przez reakcje sulfochlorku o wzorze 6, w którym Ri, A i n maja znaczenie podatne wyzej, z amo¬ niakiem. ' Estry kwasu sulfonylokarbaminowego o wzorze 2, w którym X oznacza grupe o wzorze -NH-OOO- -Alk, otrzymuje sie przez reakcje uprzednio wybra¬ nego sulfonamidu o wzorze 2 z estrem alkilowym kwasu chloromirówkowego. Równiez nie opisane sa dotychczas w literaturze l,2,3,4Htetrahydiro-izochino- lino-sulfonamid ani 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzoaze- pino-7-6ulfonamid, które wytwarza sie z 2-acety- lo-l,2,3,4-tetrahydro-iizochinoliny lub 3-acetylo-2,3, 4,5^tetrahydro-lH-3^benzoazepinu przez chlorosul- fonowanie, reakcje z amoniakiem i odszczepienie grupy acetylowej jn reakcji koncowej. J,2,3,4-tetra- hydro-izochinolino-7-sulfonamid mozna ponadto otrzymac ze znanej z literatury 2-acetylo-7-ami- no-l,2,3,4^tetrahydro-izochinoliny przez przeprowa¬ dzenie grupy aminowej w grupe chlorosulfonyIowa, stosujac zmodyfikowana reakcje Sandmeyera (Meer- wein et. al. Chem. Ber. 90, 841, (1957)), reakcje z amoniakiem i odszczepienie grupy acetylowej w pozycji 2 za pomoca rozcienczonego kwasu mine¬ ralnego. Równiez nowe sulfochlorki o wzorze 6 mozna otrzymac z odpowiednich, 7-amino-l,23,4- -tetrahydroLzochinolin, acylowanych w polozeniu 2, lub z odpowiednich, 7-amino-2,3,4y5-tetrahydro-lH-« -3-benzoazepin acylowanych w pozycji 3, przez za¬ stapienie grupy aminowej grupa chlorosulfonylowa.Mozna tego dokonac stosujac zmodyfikowana re¬ akcje Sandmeyera jak wyzej lub przez chlorosul- fonowanie odpowiednich 2,3,4,5Htetrahydro-lH-3- nbenzoazepin, acylowanych w polozeniu 3.W nizej podanych przykladach scharakteryzowa¬ no Vposób wedlug wynalazku oraz sposób wytwa¬ rzania nowych zwiazków wyjsciowychstosowanych w reakcji jako substraty.Przyklad I. Chlorowodorek 1,2,3,4,5-tetirahy- droazochinolino-7-sulfonamidu 5 a) 175,2 g (1 mol) 2-acetylo-l,2,3,4-tetrahydxoizo- chinoliny rozpuszcza sie w 80 ml chloroformu i chlodzac mieszanina lodu i chlorku sodowego, aby utrzymac temperature mieszaniny reakcyjnej w granicach od 8 do 15°C, dodaje kroplami do io 844 g (7,24 mola) kwasu chlorosulfonowego. Po odstawieniu i pozostawieniu przez noc w tempera¬ turze 20°C mieszanine reakcyjna wlewa sie kro¬ plami do lodu. Przez ekstrahowanie chloroformem fazy wodnej, suszenie, a nastepnie saczenie i od- 15 parowanie frakcji chloroformowej otrzymuje sie 232 g surowego sulfochlorku o konsystencji miodu. b) Otrzymany sposobem pod a) surowy 2-ace- tylo-l,2^,4Htetrahydroizochinolino-7-sulfonamid w ilosci 232 g ogrzewa sie, przeprowadzajac go w 20 stan ciekly i wlewa do 600 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku. Mieszanine miesza sie przez 1 godzine i ugniata; nastepnie odsacza sie bezbarwny osad, przemywa wielokrotnie woda, jeden raz ace¬ tonem i suszy w temperaturze 80°C, przy cisnieniu 25 0,1 tora. Otrzymuje sie 172 g sulfonamidu o tem¬ peraturze topnienia 220—'224°C.C11H14N2O3S (ciezar czasteczkowy 254,2). wyliczono: C 51,97 H 5,55 N 11,02 znaleziono: O 52,40 H 5,79 N 10,58 30 c) 172 g 2-acetylo-l,2,3,4^tetrahydroizochinolino- -7-sulfonamidu ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w 1,4 1 rozcienczonego (okolo 18*/©) kwasu solnego przez 3 godziny. Pod koniec ogrze¬ wania dodaje sie wegla aktywnego i saczy na go- 35 raco przez warstwe celitu. Roztwór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, az do rozpoczecia krystalizacji i nastepnie oziebia. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 150 g chlorowodorku pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 212— 40 —217°C (wolna zasada topnieje w temperaturze 176—180°C).C9H13CIN2O2S (ciezar czasteczkowy 248,7) wyliczono: C 43,50 H 5,27 N 11,24 znaleziono: C 43,30 H 5,35 N 10,89 45 Przyklad II. Chlorowodorek 1,2,3,4-tetrahy- droizochinolino-7-sulfonamidu a) 7,61 g (0,040 mola) 2-acetylo-7-amino-l,2,3,4- -tetrahydroizochinoliny, o temperaturze topnienia 1=07—.108°C (literatura podaje 109^111°C, E. Ochiai 50 und T. Nakagome, Chem. Pharm. Buli. (Jap.) 6, 497, (1958)) rozpuszcza sie w 8,4 ml stezonego kwasu solnego i przy temperaturze mieszaniny maksymal¬ nie +5°C poddaje dwuazowaniu roztworem 3,04 g (0,044 mola M) NaN02 w 6 ml wody. Roztwór soli 55 dwuazoniowej miesza sie z 3,04 g (0,032 mola M) bezwodnego MgCla, ogrzewa do temperatury 30°C i szybko wlewa do 40 ml kwasu octowego lodowa¬ tego, wysyconego SO2, zawierajacego 2,2 g (0,129 mola) CuCl2-2H20. Po ustaleniu w mieszaninie re- 60 akcyjnej temperatury 48°C przez podgrzanie mie¬ sza sie ja przez 20 minut. Po tym czasie wydzie¬ lanie jest jeszcze bardzo nieznaczne. Ciemno-bra- zowy roztwór reakcyjny rozciencza sie 60 ml wody i ekstrahuje na zimno eterem. Eterowy ekstrakt 65 przemywa sie rozcienczonym NaHC03, roztworemania Na2C03 o wartosci pH 8—9 oraz woda, suszy nad NajS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie 7,0 g surowego sulfochlor- ku o konsystencji miodu. b) 6,2 g (22,6 mmola) surowego sulfochlorku, otrzy¬ manego pod a), zalewa sie 30 ml stezonego amo¬ niaku i zagniata, oziebiajac lodem, przez 1 go¬ dzine. Osad krystaliczny odsacza sie, przemywa .trzykrotnie woda oraz dwa razy acetonem. Otrzy¬ muje sie 4,3 g sulfonamidu o temperaturze topnie¬ nia 223—226°C.C11H14N2O3S (ciezar czasteczkowy 254,2). wyliczono: C 51,97 H 5,55 N 11,02 znaleziono: C 52,10 H 5,57 N 10,70 c) 4,0 g 2^acetylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino- -7-sulfonamidu, otrzymanego pod b), ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 60 ml 10°/o HCL przez 2,5 godziny, a nastepnie ogrzewa sie do wrzenia z niewielka iloscia wegla aktywnego i prze¬ sacza przez celit. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Po przekrysta- lizowaniu z metanolu otrzymuje sie 3,3 g chloro¬ wodorku pozadanego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 215—218°C.C9H19CIN2O2S (ciezar czasteczkowy 248,7) wyliczono: C 43,50 H 5,27 N 11,24 znaleziono: C 43,60 H 5,41 N 10,99 Przyklad III. „ 2-(3-fenylopropionylo)-l,2,3,4- Htetrahydroizochinolino-7-sulfonamid Do zawiesiny 548 g (2,2 mola) chlorowodorku l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu, a tem¬ peraturze topnienia 212—217°C, w 4 1 pirydyny (de¬ stylowanej nad BaO) dodaje sie jednoczesnie mie¬ szajac i oziebiajac 373 g (2,2 mola) chlorku kwasu hydrocynamonowego kroplami w ten sposób, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyla +15°C.Po 4 godzinach mieszania w temperaturze 20°C oddestylowuje sie pirydyne pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Papkowata pozostalosc rozciera sie z 3 1 wody, odsacza, ponownie rozciera z 4 1 wody i od¬ sacza. Wysuszony, staly produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny metanol ((dwumetyloformamid) 3 :1) uzyskujac 440 g pozadanego sulfonamidu o tempe¬ raturze topnienia 218^222°C.C18H20O3S (ciezar czasteczkowy 344,4) wyliczono: C 62,78 H 5,85 N 8,13 znaleziono: C 63,00 H 5,80 N 8,16 Przyklad IV. 2-(2-fenylopropionylo)-l,2,3,4-te- trahydroizochinolino-7-sulfonamid Do 15,0 g (0,10 mola) kwasu hydrotropowego i 24,9 g (0,10 mola) chlorowodorku l,2,3,4^tetirahy- droizochinolino-7-sulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 212—2l7°C, w 250 ml pirydyny (destylowa¬ nej nad BaO) dodaje sie powoli kroplami — utrzy¬ mujac temperature mieszaniny reakcyjnej od +5°C do +7°C — 13,1 g (0,11 mola) swiezo destylowa¬ nego chlorku tionylu.Po calonocnym mieszaniu w temperaturze 20°C oddestylowuje sie pirydyne pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Pozostalosc, o konsystencji smaru, roz¬ ciera sie z woda i otrzymuje, dajacy sie odsaczyc na "nuczy, zestalony produkt, który ogrzewa sie do wrzenia z estrem kwasu octowego. Po oziebieniu odsacza sie osad, przemywa estrem kwasu octowego i suszy w temperaturze 80°C przy cisnieniu 20 mm Hg. Otrzymuje sie 19,2 g pozadanego sulfonamidu o temperaturze topnienia 199—201°C.C18H20N2O3S (ciezar czasteczkowy 344,4) wyliczono: C 62,78 H 5,85 N 8,13 5 znaleziono: C 62.80 H 5,93 N 8,03 Przyklad V. Ester etylowy kwasu N-[2-(3-fe- nylopropionylo)-l,2,3,4^tetrahydrochinolino-7-siilfo- nylo]-karbaminowego 20,2 g (0,06 mola) 2-(3-fenylopropionylo)-l,2,3,4- 10 -tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu o temperatu¬ rze topnienia 222—227°C, 33,2 g (0,24 mola) KjC03 i 26,0 g (0,24 mola) estru etylowego kwasu chloro- mrówkowego razem ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny w 350 ml bez- 15 wodnego acetonu. Przesaczony roztwór acetonowy zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc (31 g) rozpuszcza sie w chloroformie. Roz¬ twór chloroformowy wyitrzasa sie wielokrotnie z rozcienczonymi alkaliami (pH 8-^9). Wodno-alka- 20 liczne roztwory zakwasza sie kwasem solnym i eks¬ trahuje chloroformem. Przy zageszczaniu wysuszo¬ nego, kwasnego ekstraktu chloroformowego otrzy¬ muje sie 12,9 g surowego sulfonylouretanu (w po¬ staci zestalonej piany, w badaniach za pomoca 25 chromatografii cienkowarstwowej stwierdza sie jednorodna substancje).Po wysuszeniu i zageszczeniu roztworu chloro¬ formowego, traktowanego wodnymi roztworami al¬ kaliów, otrzymuje sie surowy N, N^bis-karboetok- 30 sy-2-(3-fenylopriopLOnylo-l,2,3,4-tetiahydroizocmjio* lino-7-sulfonarmid (18,2 g) o konsystencji miodu.Zwiazek ten miesza sie z 3 równowaznikami NaOH w etanolu, z dodatkiem niewielkiej ilosci wody (reakcja egzotermiczna) i po odparowaniu pod 35 zmniejszonym cisnieniem, jeszcze dwukrotnie odpa¬ rowuje z etanolem. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie chloroformem. Zakwasza kwasem solnym i po¬ nownie wytrzasa z chloroformem. Kwasny wyciag chloroformowy zawiera dalsze 11,4 g pozadanego 40 sulfonylouretanu. Przez rekrystalizacje surowego produktu (11,4 g + 12,9 g) z mieszaniny estru kwasu octowego i eteru otrzymuje sie 18,25 g bezbarw¬ nego sulfonylouretanu, o temperaturze topnienia 138—141°C (z rozpadem). 45 C2iH24N209S (ciezar czasteczkowy 416,5) wyliczono: N 6,73 S 7y52 znaleziono: N 6,77 S 7,73 Przyklad VI. Ester etylowy kwasu N-[2-(2-fe- nylopropionylo)-l,2^,4HtetrahydroizochinolHio-7-sul- 50 fonylo]-karbaminowego 8,4 g (0,0244 mola) 2-{2-fenylopropionylo) -1,2,3,4- -tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu, o tempera¬ turze topnienia 199—201°C, 10,8 g (0,10 mola) estru etylowego kwasu mrówkowego i 14,0 g (0,10 mola) 55 K2CO3 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w 200 ml bezwodnego acetonu przez 32 godziny.Po tym czasie odsacza sie czesci stale a przesacz odparowuje. Pozostalosc po odparowaniu rozpusz¬ cza sie w rozcienczonym lugu sodowym. Z alkalicz- 60 nego roztworu ekstrahuje sie chloroformem 3,5 g mocno zanieczyszczonego produktu reakcji a' po za¬ kwaszeniu kwasem solnym pozostalosci ekstrahuje sie chloroformem 8,1 g surowego estru. 3,5 g pro¬ duktu wyekstrahowanego z alkalicznego roztworu 65 rozpuszcza sie w lugu sodowym i etanolu. Po od-81112 parowaniu fazy cieklej na wyparce obrotowej w temperaturze 60°C. dodaje sie wody i ekstrahuje najpierw alkaliczny roztwór, a nastepnie dodaje kwasu solnego i ekstrahuje zakwaszony roztwór. 2,7 g produktu otrzymanego z kwasnego wyciagu laczy sie z uprzednio otrzymanymi 8,1 g produkty i traktuje^weglem aktywnym w etanolu. Po odpa¬ rowaniu i szybkim wysuszeniu otrzymuje sie 9,2 g jednorodnego, o konsystencji piany, uretanu.Przyklad VII. Ester etylowy kwasu N-[2-(3- - fenylo-butyrylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino - 7- -sulfonylo]-karbaminowego 21,5 g (0,06 mola) 2-<3-fenylobutyirylo)-l,2,3,4-te- trahydroizochinolmo-7-sul'fonaniidu, o temperaturze topnienia 164—1G6°C, 26,1 g (0,24 mola) estru ety¬ lowego kwasu chloromrówkowego i 33,2 g (0,24 mola) KiCOj ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 600 ml bezwodnego acetonu przez 32 godziny. Dalsze postepowanie jest analogiczne jak w przykladzie paprzedndim. Otrzymuje sie dwa kwasne ekstrakty chloroformowe zawierajace 11,6 g i 10,2 g surowego produktu reakcji, które przekry- stalizowuje sie razem z octanu etylu z dodatkiem eteru. Otrzymuje sie 16,0 g jednorodnego uretanu, o temperaturze topnienia 105—108°.C»H»Nj05S (ciezar czasteczkowy 430,5) wyliczono: C 61,39 H 6,09 N 6,51 znaleziono: C 61,20 H 6,07 N 6,68 Przyklad VIII. Ester etylowy kwasu N-[2-(2- - p- chlorofenylopropionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochi - nolino-7-sulfonylo]-karbaminowego 10,35 g (27,4 mmola) 2-{2-p^chlorofenylopropiony- lo)-l,2,3,4-tetrahy temperaturze topnienia 147—150°, 12,2 g (112 mmo¬ la) estru etylowego kwasu chloromrówkowego i 15,5 g (112 mmoli) K2CO3 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 200 ml bezwodnego ace¬ tonu przez 43 godziny. Po odsaczeniu czesci stalych przesacz odparowuje sie. Pozostalosc po odparo¬ waniu rozpuszcza sie w 2N roztworze NaOH. Z al¬ kalicznego roztworu ekstrahuje sie chloroformem 15,6 g, surowego produktu reakcji a po zakwasze¬ niu kwasem solnym — 0,1 g pozostalego produktu. 15,6 g produktu ekstrahowanego z alkalicznego roz¬ tworu zadaje sie chloroformem i kwasem solnym (rozcienczonym). Z fazy chloroformowej wyodreb¬ nia sie 12,7 g produktu koncowego w postaci zól¬ tawej piany. Dalsze oczyszczanie przeprowadza sie za pomoca chromatografii na kolumnie z zelu krze¬ mionkowego (cykloheksan: aceton: kwas octowy = = 60 : 20 : 0,6).Otrzymuje sie 8,0 g jednorodnego, o szklistym wy¬ gladzie, uretanu. (pasma w podczerwieni przy 1760 cm-1 dla C = 0).Przyklad IX. 2-(2-p-bromofenylopropionyio)- -l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonaimid Roztwór 7,80 g (31,4 mmola), chlorowodorku te- trahydroizochiinolino-7-sulfonamiidu, 7,20 g (31,4 mmola) kwasu p-bromohydratropowego, 3,18 g (31,4 mmola) trójetyloaminy i 7,22 g (62,8 mmola) N-hy- droksyimidu bursztynowego w 500 ml bezwodnego dwumetyloformamidu miesza sie w temperaturze —22°C z roztworem 12,96 g (62,8 mmola) dwucy- kloheksylokarbodwuimidu w 83 ml dwumetylofor¬ mamidu. Po 2 godzinach w temperaturze —22°C i 20 godzinach w. 20°C odsacza sie wytracony osad i przesacz zageszcza przy cisnieniu 12 mm Hg.Pozostalosc rozpuszcza sie w estrze octanie etylu i wytrzasa z roztworem NaHC03, 2N HOl i woda. 5 Z wysuszonego i przesaczonego roztworu w octanie etylu otrzymuje sie 13 g nieoczyiszczonego produktu reakcji, który poddaje sie chromatografii na kolum¬ nie zelu krzemionkowego (cykloheksan : aceton = = 3:2). Wydajnosc: 5,2 g 2-(2-p-bromoifenylopro- 10 pionylo)-l,2,3,4jtetrahydiroizochinolino-7-sulfonami- du, o temperaturze topnienia 146—148°C (z octanu etylu).Ci8Hi9BrN2(03S (ciezar czasteczkowy 423,4) wyliczono: C 51,07 H 4,52 N 6,62 15 znaleziono: C 51,30 H 4,38 N 6,74 Przyklad X. 2-(2-p-chlorofenylopropionylo)- -l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonamid 14,0 g (66 mmoli) l^^^^tetrahydroizochinolino-?- -sulfornamddju rozpuszcza sie na goraco w 850 ml 20 bezwodnego dioksanu. Do jeszcze goracego roztworu dodaje sie 12,2 g (66 mmoli) kwasu p^chlorohydra- tropowego. Po oziebieniu do temperatury 10°C wle¬ wa sie w ciagu 10 minut roztwór 14,9 g (72 mmoli) dwucykloheksylokarbodwuimidu w 70 ml dioksanu. 25 Juz po 5 minutach roztwór staje sie metny i za¬ czyna-wypadac bezbarwny osad. Po 16 godzinach w temperaturze 20°C osad odsacza sie, a przesacz odparowuje przy cisnieniu 12 mm Hg. Otrzymany produkt reakcji z postaci jasno-zóltego oleju (37 g) 30 rozpuszcza sie w duzej ilosci chloroformu i tak dlugo wytrzasa z 2NNaOH, az w fazie organicznej nie mozna stwierdzic metoda chromatograficzna obecnosci sulfonamidu. Polaczone wyciagi w lugu miesza sie w mieszaninie lodu z kwasem solnym. 35 za pomoca ponownej ekstrakcji chloroformem otrzymuje sie 17,4 g surowego produktu, który oczyszcza sie przepuszczajac przez kolumne chro¬ matograficzna z zelu krzemionkowego, (cyklohek¬ san : aceton : kwas octowy = 60 : 40 : 0,4). Przez 40 krystalizacje z octanu etylu otrzymuje sie 10,3 g bezbarwnego sulfonamidu, o temperaturze topnie¬ nia 147—150°C.C18H19CIN2O3S (ciezar czasteczkowy 378,9) wyliczono: C 57,06 H 5,05 N 7,39 « znaleziono: C 56,95 H 5,18 N 7,20 Przyklad XI. 3^(2Hp-bromofenylopropionylo)- -2,3,4j5-tetrahydro-l-H-3-(benzoazepino-7nSUlfonamid Chlorek kwasu p^bromohydratropowego, wolny od rozpuszczalników, uzyskany z 8,0 g (35 mmoli) 50 kwasu p-bromohydratropowego z SOCl2 w chloro¬ formie dodaje sie w temperaturze +5°C do 7,92 g (35 mmoli) 2,3,4,5-tetrahydro-l-H-3-benzoazepino-7- -sulfonamidu w 100 ml bezwodnej pirydyny i po¬ zostawia na noc w temperaturze 20°C, a nastepnie 55 oddestylowuje pirydyne pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc, po roztarciu z mieszanina wo¬ dy i kwasu solnego odsacza sie, rozpuszcza na go¬ raco w 2NNaOH i ekstrahuje chloroformem. Wod¬ no^alkaliczna faze miesza sie w mieszaninie lodu 60 i kwasu solnego i ekstrahuje chloroformem. Faze chloroformowa wytrzasa sie dokladnie z roztworem NaHOOs, a nastepnie z woda. Uzyskuje sie 7,9 g bezpostaciowego sulfonamidu.Ci9H2iBrN203S (ciezar czasteczkowy 437,4) 6581112 10 wyliczono: C 52,16 H 4,84 N 8,41 znaleziono: C 52,00 H 4,61 N 6,39 Przyklad XII. 2,3,4,5^tetrahydro-l-H-3-benzo- azepino-7-sulfonamid a) 130,6 g (0,688 mola) 3^acetylo-2,3,4,5-tetirahydro- -l-H-3-benzoazepdny, o temperaturze topnienia 60—63°C, dodaje sie porcjami w temperaturze -^5°C w przeciagu 172 godziny do 588 g (5,06 mola) kwa¬ su chlorosulfonowego. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze od —5° do 0°C mieszanine wylewa sie na lód i ekstrahuje benzenem. Pozostalosc wy¬ suszonego i zageszczonego ekstraktu benzenowego stanowi 164 g sulfochlorku w postaci lepkiego oleju. b) Nieoczyszczony sulfochlorek, otrzymany pod a) lekko ogrzewa sie na lazni wodnej z 400 ml ste¬ zonego amoniaku. Powstaje szybko klarowny roz¬ twór, z którego po oziebieniu krystalizuje bezbarw¬ ny 3-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-l-H-3-benzoazepino- -7^sulfonamid (84,7 g), o temperaturze topnienia 177—180°C. Przez ekstrakcje lugu pokrystalicznego octanem etylu otrzymuje sie dalsze 7,6 g sulfona¬ midu o temperaturze topnienia 176—178°C. 10 15 Ci2HieN203S (ciezar czasteczkowy 268,3) wyliczono C 53,72 H 6,01 N 10,44 znaleziono: C 53,50 H 6,10 N 10,20 c) 92,3 g otrzymanego pod b) sulfonamidu w 1 1 rozcienczonego (okolo 18f/«) kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 go¬ dzin. Pozostalosc otrzymana po odparowaniu do stanu suchego i wielokrotnym odparowaniu z eta¬ nolem rozciencza sie 1 równowaznikiem 1 N NaOH.Przez ogrzanie, roztarcie i oziebienie otrzymuje sie 72,8 g surowego, krystalicznego produktu reakcji o temperaturze topnienia 218—220°C. Po rekrystali¬ zacji z mieszaniny etanolu i wody (2:1) otrzymuje sie 47,2 g bezbarwnego 2,3,4,5-.tetrahydro-l-H-3- -4enzoazepino-7-sulfanamidu, o temperaturze top¬ nienia 225—228°C.C10H14N1O1S (ciezar czasteczkowy 226,3) wyliczono: C 53,07 H 6,25 N 12,37 znaleziono: C 52,50 H 6,17 N 12,24 Stosujac sposoby, podane w przykladach III, IV, X, IX i XI wytwarza sie nowe sulfonamidy o wzo¬ rze 2, zestawione w ponizszej tablicy: " Ri i Grupa 4-fluorofenylowa 4-ifluorofenylowa 4-bromofenylowa 3,4-dwuchloro- fenylowa 4-metylofenylo- wa 4ntrójfluorome- tylofenylowa 4-etoksyfenyno- wa 4-n-propoksyfe- nylowa p-dwufenylowa ^naftylowa 4-chlorofenylo- wa 4-bromofenylowa n^propylowa izo^butylowa fenylowa 3Hmetylofenylo- wa 4Hmetylofenylo- wa 2-metoksyfeny¬ lowa 4-metoksyfeny- lowa 3^trójfluoromety- lofenylowa naftylowa-1- 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 - 1' 1 1 1 1 1 A 3 =CH—CHj =CH—CHs =CH-^CHj =CH—CHs =CH--CHs =CH—CHs =CH—CH3 =CH—CH3 =CH—CHS =CH--CH3 =CH—CHs =CH—CHs —» —¦¦ — —l — . _» — ¦ — — Tempera¬ tura top¬ nienia 4 165—169°C 147—150°C 146—148°C 200—202°C 165—168°C bezposta¬ ciowy bezposta¬ ciowy bezposta¬ ciowy 188—192°C 203—207°C bezposta¬ ciowy bezposta¬ ciowy 159—162°C 142—145°C 222-^224°C 224^247°C 230—235°C 232—238°C 220—225°C 250—255°C 240—245°C Sposób acy-| lowania wedlug przykladu ~* 1 IV X IX IV IV IV IV IV ^ IV IV XI XI III IV III III III - III III III in -81112 11 12 c,d. tablicy v 1 | 2 -1,2,3,4-tetrahy- dronaftylowa-1- 4ndanylowa-l- fenylowa fenylowa fenylowa benzóilowa V fenylowa 1 4Hmetylofenylo- wa 4^chlorofenylo- 1 wa 3-chlorof£nylo- wa 4-trójfluorome- tylofenylowa 4^metoksyfeny- lowa 2-,metoksyfeny- lowa fenylowa fenylowa fenylowa fenylowa fenylowa fenylowa fenylowa . 1 1 - . 3 ^CHa— -^CHt— —CHg— wzór 7 wzór 8 ^CH2— i ^CHa— -hCHz— —•CHa— —CHa— • —CHa— —CHa— —CHa— —CHa— —CHa— -^CHa— —CHa— -nCHa— ^CHz— ^CHa— - ^CHa— wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 —CHa— —CHa— —CHa— 1 4 1 5 1 bezposta¬ ciowy 160—165°C 182—187°C 199—201°C 158°C 151—153°C 187—189°C 222—227°C 154^160°C 155—161°C .172—174°C 184—186°C 166-^167°C 145—146°C 214^-215°C 164^166°C zestalona piana 130—134°C 164^-169°C 246—250°C 140—146*0 IV IV III IV IV z estru kwasu benzoilo- ootowego i 1,2,3,4- -tebrahy- droizochi- nolino-7- isulfona- midu w ksylenie IV 1 III IV IV IV IV IV IV III III IV IV III III III Przyklad XIII. l-[2-/3-fenylopropionylo/- -l,2,3y4-tetrahydroizochinolino-7-sulfanylo]-3-cyklo- heksylonmocznik' 41,4 g (0,12 mola) 2-/3-fenylopropionylo/-1^2,3,4- -te4xahydroizocMnolino-7HSulfonaimidu, o tempera¬ turze topnienia 222—227°C, z równomolarna iloscia IN NaOH (120 ml) i 200 ml etanolu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Po 30 minutach suszenia w temperaturze 80°C i pod ci¬ snieniem 12 mm Hg zawiesza sie tak przygotowana sól sodowa sulfonamidu w 1 1 nitrobenzenu, a na¬ stepnie dodaje kroplami 15,05 g (0,12 mola) cyklo- heksyloizocyjaniami. Po 5 godzinach mieszania przy temperaturze mieszaniny 95°C oziebia sie ja i od¬ wirowuje.Odwirowany osad rozpuszcza sie w goracej wo¬ dzie, po oziebieniu ekstrahuje eterem i rozpuszcza 50 55 w nadmiarze stezonego HC1 i lodu. Osad przemy¬ wa sie obficie woda, odsacza do sucha i zadaje etanolem. Po odparowaniu pod zmniejszonym ci¬ snieniem pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w estrze kwasu octowego.Po wysuszeniu na NaaS04 i przesaczeniu roztwór ten tak (sie zageszcza, aby w temperaturze wrzenia stal sie klarownym. Podczas oziebiania wykrystali- zowuje sulfonylomocznik w ilosci 31,5 g, o tempe¬ raturze topnienia 135°C^140°C. (Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje 1 plame).C23H31N3O1S (ciezar czasteczkowy 469,6) wyliczono: C 63,95 H 6,65 N 8,95 znaleziono: C 64,00 H 6,65 N 9,02 W analogiczny sposób wytwarza sie: a) 1-[2-/2-fenylopropionylo/-l,2,3,4-tetrahyd'roizo- chmoUno-7-sulfonylo]-3-cyildoheilffiylc«nocznik81112 13 z 10,3 g 2-/2-fenylopropionylo/-l,2,3,4-tetrahydro- izochinolino-7-sulfonamidu, o temperaturze topnie¬ nia 199—201°C i 3,76 g cykloheksyloizocyjanianu.Wydajnosc: 10,6 g o temperaturze topnienia 195— 197°C (etanol).C25H31N3O4S (ciezar czasteczkowy 469,5) wyliczono: C 63,95 H 6,65 N 8,95 znaleziono: C 63,80 H 6,75 N 8,80 b) l-[2-acetylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7- -sulfonylb]-3-cykloheksylomocznik z 11,1 g 2-acetylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino- -7-sulfonaniidu, o temperaturze topnienia 220— 224°C i 5,46 g cykloheksyloizocyjanianu. Wydajnosc: 8,4 g, temperatura topnienia 100—110°C (wytracony kwasem).C18H25N3O4S (ciezar czasteczkowy 379,4) wyliczono: C 56,98 H 6,64 N 11,07 znaleziono: C 56,80 H 6,71 N 10,70 c) l-[2-ibenzoilo-l,2,3,4^tet!rahydroizochinolino-7- ^sulfonylo]~3-cykloheksylomocznik z 18,0 g 2-ibenzoilo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino- -7-sulfonaimidu o temperaturze topnienia 222— 224?C i 7,15 g cykloheksyloizocyjanianu. Wydajnosc: 10,4 g zwiazku o temperaturze topnienia 150—155°C (metyloetyloketon).C23H27N3O4S (ciezar ciesteczkowy 441,5) wyliczono: C 62,57 H 6,16 N 9,52 znaleziono: C 62,60 H 6,12 N 9,31 d) 1-[2-/metylobenzoilo/-1,2,3,4^tetrahydrQizochino- lino-7-suHonylo]-3-cykloheksylomocznik . z 19,8 g 2-/3-metylobenzoilo/-l,'2,3,4-tetrahydroizo- chinolino-7HSulfonamidu, o temperaturze topnienia 240—|247°C i 7,5 g cykloheksyloizocyjanianu. Wydaj¬ nosc 5,2 g produktu reakcji o temperaturze topnie¬ nia 154—il5£°C (przy roztarciu z eterem po chroma¬ tografii na kolumnie).C24H29N3O4S (ciezar czasteczkowy 455,6) wyliczono: C 63,30 H 6,42 N 9,22 znaleziono: C 63,00 H 6,27 N 8,79 e) l-[2-/4-metylobenzoilo/-1,2,3,4-tetrahydroizo- chinolino-7-sulfonylo]-3-cykloheksylomocznik z 21,4 g 2-/4-metylobenzoilo/-l,2,3,4^tetrahydroizo- chinolino-7-sulfonamidu o temperaturze topnienia 230—235°C i 8,14 g cykloheksyloizocyjanianu. Wy¬ dajnosc: 6,2 g zwiazku o temperaturze topnienia 130^135°C (Przy roztarciu z eterem po chromato¬ grafii na kolumnie).C24H2^Ns04S (ciezar czasteczkowy 455,6) wyliczono: C 63,30 H 6,42 N 9,22 znaleziono: C 63,00 H 6,40 N 8,79 f) l-[2-/2^metylo-3-fenylo-p,ropionylo/-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonylo] -3 ^cykloheksylomocz- nik z 14,34 g 2-/2^metylo-3-fenylo-propionylo/-l,2,3,4- ^tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu, o tempera¬ turze topnienia 214—215°C i 5,01 g cykloheksylo¬ izocyjanianu. Wydajnosc: 9,8 g zwiazku o tempe¬ raturze topienia 104—illO°C (wytracony kwasem).C26H33N3O4S (ciezar czasteczkowy 483,7) wyliczono: C 64,58 H 6,88 N 8,69 znaleziono: C 64,50 H 6,93 N 8,72 g) l-[2-/a-naftoilo/-l,2,3J4Htetrahydroizochinolino- -7-sulfonylo]-3-cykloheksylomocznik z 18,3 g 2-/a-naftoilo/-l,2,3,4Htetrahydroizochinoli- no-7-sulfonamidu o temperaturze topnienia 240— 14 245°C i 6,3 g cykloheksyloizocyjanianu. Wydajnosc: 4,5 g produktu reakcji o temperaturze topnienia 170—175°C (po chromatografi kolumnowej, przy roz¬ tarciu z acetonem). 5 C27H29N3O4S (ciezar czasteczkowy 491^6) wyliczono: C 66,00 H 5,9i5 N 8,55 znaleziono: C 65,90 H 5j85 N 8,74 h) 1-[2-/2Hmetoksybenzoilo/-l,2,3,4-tetrahydroizo- chinolino-7-sulfonylo]-3Kjylkloheksylomocziiik 10 z 13,9 g 2-/2-metoksybenzoilo/-l,2^,4Hteit(rahydro- izochinolino-7-sulfonamidu o temperatruze topnie¬ nia 232^238°C i 5,02 cykloheksyloizocyjanianu.Wydajnosc: 9,5 g produktu reakcji o temperaturze topnienia 145—150oC (etanol) 15 C24H29N3O5S (ciezar czasteczkowy 471 j6) wyliczono: C 61y14 H 6,20 N 8,01 znaleziono: C 60,60 H 6,18 N 9,09 i) l-[2-/4Hmetoksybenzoilo/-l,2,3,4-ltetrahydroizo- chinolino-7HSulfonylo]-3-cykloheksylomocznik 20 z 13,9 g 2-/4-metoksybenzoilo/-l^,3,4^te(trahydro- izochinolino-7-sulfonamddu o temperaturze topnie¬ nia 220—:225°C i 5,0i2 g cykloheksyloizocyjanianu.Wydajnosc: 7,0 g produktu reakcji o temperaturze topnienia 196—198°C (metyloetyloketon). 25 C24H29N3O5S (ciezar czasteczkowy 471,6) wyliczono: C 61,14 H 6,20 N 8,91 znaleziono: C 60,80 H 6,17 N 8,86 j) l-[2-fenacetylo-l,2,3,4Htetrahydax)izochinoli!no-7- -sulfonylo]-3-cykloheksylomocznik 30 z 5,57 g 2^enacetylo-l,2,3,4Htetrahydroizochinold- no-7-sulfonaimidu o temperaturze topnienia 182— 187°C i 2,12 g cykloheksyloizocyjanianu. Wydajnosc: 50 g produktu reakcji o temperaturze topnienia 140^145°C (roztarty z esfoem kwasu octowego 35 i eterem).C24H29N3O4S (ciezar czasteczkowy 455,6) wyliczono: C 63,28 H 6,42 N 9,22 znaleziono: C 63,0.0 H 6,52 N 9,14 ic) l-[2-/3,3^dwufenylo-propionylo/-l,2,3,4-tetrahy- *o droizochinoMno-7-sulfonylo]^3-cyikloheksylo!moczniik z 12,6 g 2-/3,3-dwufenylo-propionylo/-1^2,3,4^tetra- hydroizochiinolino-7.r«ulfonamidu o temperaturze topnienia 246—250°C i 3,<80 g cykloheksyloizocyja¬ nianu. Wydajnosc: 9,55 g produktu rea(kcji o tem- 45 peraturze topnienia 171—174°C (aceton z dodatkiem wody).C31H35N3O4S (ciezar czasteczkowy 545,7) wyliczono: C 68,23 H 6,46 N 7,70 znaleziono: C 68,20 H 6,34 N 7,65 50 l) 1-[2-/4-fenylobutyryloM,2,3,4-tetrahydroizochi- nolino-7^sulfonylo]-3^cyikloheksylomocznik z 7,17 g 2-/4-fenylobutyrylo/nlr2,3,4-tetrahydroizo- - chinolino-7-sulfonamidu o temperaturze topnienia 140—il46°C i 2,51 g cykloheksyIoizocyjainia 55 dajnosc: 2,7 g produktu reakcji o temperaturze top¬ nienia 77—$5°C (eter z dodatkiem eteru naftowe¬ go).C26H33N3O4S (ciezar czasteczkowy 483,7) wyliczono: C 64,58 H 6,88 N 8,69 60 znaleziono: C 64,80 H 6,79 N 8,39 ni) l-[2-/3-benzoilo-propionyilo7-l,2,3,4-tetrahydro- - izochinolino-7jsulfonylo]-3-cykloheksylomocznik z 3,37 g 2-/3-benzoilOMpropionylo/-l,2,3,4^tetrahy- droizochinolino-7-sulfonairiidu o temperaturze to- 65 pnienia 187—189°C i 1,14 g cyfcloheksylocyjanianu.81112 15 Wydajnosc: 3,7 g produktu reakcji o temperaturze topnienia 183—184°C (aceton) CmHuNjOjS (ciezar czasteczkowy 497,7) wyliczono: C 62,77 H 6,28 N 8,45 znaleziono: C 62,50 H 6,20 N 8,26 n) l-[2-/3-pHmetylo*fenylo-propionylo/-l,2,3,4M;e- teahydroizochinol!mo-7H5Ul£onylo]-3Hcykloheksylomo- czmik z 640 g 2-/3-pnii^ylo-fenylo-propionylo/-l,2,3,4-_ Mtetrahydroi30chinolino-7-sulfonamidu o temperatu¬ rze topnienia 154—160°C i 2,13 g cykloheksyloizo¬ cyjanianu. Wydajnosc: 4,5 g produkitu reakcji o temperaturze topnienia 134—146°C (Mer kwasu octowego).C11H33N9O4S (ciezar czasteczkowy 483,7) wyliczono: C 64,58 H 6,88 N 8,69 znaleziono: C 64,50 H 6,89 N 8,52 o) l-[2-/3-f)Hta:6jfluorometylofenylo-propionylo/- l,2^,4^(Bteanyo^izochinoldno-7-sulfonylo]-3-cyklo- heksylomocznik z 3,10 g 2-/3-p-tr6jfluorometylo-fenylo-propiony- lo/^lt2^,4^eta?ahydiroizcichinoIino-7Hsulfonamidu o temperaturze topnienia 184—186°C i 0,95 g cyklohe¬ ksyloizocyjanianu. Wydajnosc: 1,7 g produktu reak¬ cji o temperaturze topnienia 130—133°C (ester kwa¬ su octowego).CaHaFjNsOjS (ciezar czasteczkowy 537,6) wyuczono: C 58,09 H 5,63 N 7,82 znaleziono: C 58,10 - H 5,80 N 7,81 p) l-[2-/3-/2-^nietoksyfenylo/^propionylo/-l^,3,4-te- trahydroizochinolino-7-6ulfonylo]-3-cyklohelksylomo- czniik z 11,2 g 2-/3-/2-metoksyfenylo/-propionylo/-l,2,3,4- tetrahydroizochinolinb-7-sulfonamidu o temperatu¬ rze topnienia 232-^238°C i 3,76 g cykloheksyloizocy¬ janianu. Wydajnosc: 11,1 g produktu reakcji o tem¬ peraturze topnienia 194^-196°C (z rozpadem) (eta¬ nol).CaeHuNaOsS (ciezar czasteczkowy 499,6) wyliczono: C 62,51 H 6^66 N 8,41 znaleziono: C 62,50 H 6,75 N 8,45 q) l-[2-/2-fenylobutyrylo/-l,2,3,4rtetrahydroizochi- nolkio-7-6Ulfonylo]-3-cykloheksylomocznik z 6,9 g 2-/2-fenylobuty!rylo/-l,2,3,4-tetrahydrodzo- chinolino-7-sulfonamidu o temperaturze topnienia 158°C i 2,41 g cykloheksyloizocyjanianu. Wydajnosc: 5,7 g produktu reakcji o temperaturze topnienia 181—185°C (etanol).C26H33N3O4S (ciezar czasteczkowy 483,7) wyliczono: C 64,58 H 6,88 N 8,69 znaleziono: C 64,60 H 7,02 N 8,70 . Przyklad XIV. Sól sodowa l-[2-/3-m^chloro- fenyloHpropionylo/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7- -sulfonylo]-3-cykloheksylomocznika 11,4 g (0,03 mola) 2-(3Hm-chlorofenydo-propiony- lo)-1,2,3,4-tetórahydroizochinolino-7-sulfonamddu, o temperaturze topnienia 172—174°C razem z roztwo¬ rem 1,68 g (0,03 mola) KOH w 20 ml wody i 100 ml etanolu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem do suchosci. Sucha sól potasowa sulfonamidu dodaje sie do 300 ml nitrobenzenu. Po dodaniu kroplami 3,76 g (0,03 mola) cykloheksyloizocyjania¬ nu miesza sie przez 5 godzin w temperaturze 100°C.Nitrobenzen usuwa sie za pomoca destylacji w pa¬ rze wodnej. Otrzymany osad rozpuszcza sie w go- 16 racej wodzie. Goracy roztwór przesacza sie przez saczek G-3 do mieszaniny lodu i stezonego kwasu solnego w nadmiarze, przy czym mieszanine te mie¬ sza sie przez caly okres przesaczania, fi Odsaczony osad poddaje sie dzialaniu aktywnego wegla w goracym roztworze etanolowym. Do prze¬ saczonego roztworu etanolowego dodaje sie jeden równowaznik NaOH, rozpuszczony w minimalnej ilosci wody. Podczas oziebiania wykrystalizowuje 10 6,5 g pozadanej soli sodowej, o temperaturze roz¬ kladu od 280°C C25H29CIN3O4S Na (ciezar czasteczkowy 526,1) wyliczono: C 57,08 H 5,56 N 7,99 znaleziono: C 57,30 H 5,67 N 7,80 15 Przyklad XV. Sól sodowa l-[2^(3-fenylo-bu- tyrylo)-l,2^,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3- -cykloheksylomocznika ^ 12,53 g (0,035 mola) 2-(3-fenylobutyrylo)-1,2,3,4- -.tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu, o tempera- 20 turze topnienia 164^166°C, 35 ml IN NaOH i 100 ml etanolu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem do sucha. Do suchej soli sodowej sulfonamidu, zawieszonej w 300 ml nitrobenzenu dodaje sie kro¬ plami 4,38 g (0,035 mola) cykloheksyloizocyjanianu. 25 Po 5 godzinach mieszania w temperaturze 100°C odwirowuje sie, a osad rozpuszcza w goracej wo¬ dzie. Oziebiony roztwór ekstrahuje sie. eterem, wodny roztwór ogrzewa ponownie i saczy przez saczek G-3 do mieszaniny lodu i stezonego kwasu 30 solnego w nadmiarze, przy stalym mieszaniu. Osad odsacza sie i rozpuszcza w etanolu i dodaje roz¬ twór 0,035 mola NaOH, rozpuszczonego w minimal¬ nej ilosci wody. Otrzymuje sie 8,3 g bezbarwnej soli sodowej, o temperaturze topnienia 280—285°C 35 (z rozpadem).C2*H3aN304SNa (ciezar czasteczkowy 505,6) wyliczono: C 61,72 H 6,38 N 8,30 znaleziono: C 61,40 H 6,42 N 8,30 W podobny sposób wytwarza sie nastepujace 40 zwiazki: a) sól sodowa l-[2Hbutyrylo-l^,3,4-tetrahydroizo- chinolino-7-sulfonylo]-3-cykloheksylomocznika z 8,16 g 2-butyrylo-l,2,3,4^tetrahydroizochinolino- -7-sulfonamidu o temperaturze topnienia 159^162°C 45 i 3,76 g cykloheksyloizocyjanianu. Wydajnosc: 10,0 g soli sodowej o temperaturze topnienia powyzej 300°C (etanol) C2oH28Ns04SNa (ciezar czasteczkowy 429,5) - wyliczono: C 55,93 H 6,57 N 9,78 50 znaleziono: C 55,60 H 6,68 N 9,66 b) Sól sodowa l-[2^(3-fenylopropionylo)-l,2,3,4- tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3Hn-butylomocz- nika z 10,3 g 2-(3-feriylopropdonylo)-l,2,3,4-teftrahy- 55 droizochinolino-7-sulfona'midu o temperaturze top¬ nienia 222—227°C i 2,98 g bytuloizocyjandanu. Wy¬ dajnosc: 10,1 g soli sodowej, o temperaturze top¬ nienia 244—245°C (z rozpadem), (etanol).C23H2tfN304SNa ciezar czasteczkowy 465,6) 60 wyliczono: C 59,35 H 6,06 N 9,02 znaleziono: C 59,20 H 6,24 N 6,92 c) Sól sodowa l-[2n(3^p-metoksyfenylo-propkny- lo)-l,2,3,4^tetrahydroizochinolino-7H5ulfonylo]-3-cy- kloheksylomocznika «5 z 6,75 g 2-(3^p-metoksyfenylo-propionylo)-l,2,3,4-17 81112 1* -itetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu, o tempera¬ turze topnienia 166—167°C i 2,26 g cykloheksylo- izocyjanianu. Wydajnosc: 6,8 g soli sodowej, o tem¬ peraturze topnienia od 255°C (z rozpadem) (etanol).CjsHjaNaOsSNa (ciezar czasteczkowy 521,6) wyliczono; C 59,87 H 6,18 N 8,06 znaleziono: C 59,70 H 6,37 N 8,05 d) Sól sodowa l-[2-(3-fenylo-heksanoilo)-l^,3,4- ^etrahydroizoch(moUno-7-sulfonylo]-3-cykloheikBylo- mocznika z 11,6 g 2-(3-fenylo-heksanoilo)-l,2,3,4^tetirahyd!ro- izochdnolinó-7-sulfonamidu, o temperaturze topnie¬ nia 130,134°C i 3,7*6 g cykloheksyloizocyjaniami.Wydajnosc: 5,65 g soli sodowej, o temperaturze top¬ nienia 255—260°C (metanol).CttHseNsSNa (ciezar czasteczkowy 533,7) wyliczono: C 63,00 H 6,81 N 7,88 znaleziono: C 63,30 H 7,05 N 7,59 e) Sól sodowa l-[2n(3-fenylopropionylo)-l,2,3,4-te- trahydrioiiBOchdnoilino-7-sulfonylo]-3-adamain)tylol(l)- --mocznika z 6,22 g 2n(3-fenylopropionylo)-l^,3,4^tetrahydro- izochinoHno-7-sulfonamidu, o temperaturze topnie¬ nia 222—227°C i 3,20 g adamantylo(l)-izocyjanianu.Wydajnosc: 1,08 g bezbarwnej soli sodowej, o tem¬ peraturze topnienia od 260°C. (aceton z dodatkiem wody).CajH^lC^SNa (ciezar czasteczkowy 543,7) wyliczono: C 64,06 H 6,30 N 7,73 znaleziono: C 64,20 H 6,60 N 7,57 f) Sól sodowa l-[2-(3-fenylo^walerylo)-l,2,3,4- te- trahydroizochinolano-7-sulf6nylo]-3-cykloheksylo- mocznika z 13,6 g 2^3-fenylo^aleryloM,2,3,4^tetratydiroizo- chinoldno-7-sulfonamidu i 5,0 g cykloheksyloizocyja- nianu. Wydajnosc: 7,65 g soli sodowej, o tempera¬ turze topnienia 272—280°C (z rozpadem) (etanol).C^Hj^jC^SNa (ciezar czasteczkowy 519,6) wyliczono: C 62,40 H 6,00 N 8,10 znaleziono: C 62,20 H 6,73 K 8,00 g) Sól sodowa l-[2n(3^pHchloro-fenylo-propionylo)- -l,2,3,4^tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cyklo- heksylomoczndjka \ z 4,55 g 2-(3-p-chlorofeiiylo-propionylo)-lf2y3,4-te- trahydroizocninolino-7-sulfonamidu, o temperaturze topnienia 155—1610C i 1,5 g cykloheksyloizocyjania- nu. Wydajnosc 3,5 g soli sodowej, o temperaturze topnienia 260—263°C (z rozpadem) (etanol).CisHjsClNsOlSNa (ciezar czasteczkowy 526,1) wyliczono: C 57,08 H 5,56 N 7,99 znaleziono: C 56,90 H 5,63 N 7,80 h) Sól sodowa l-[2nizowalerylo-l,2,3,4^tetrahydro- izochmolino-7-sulfonylo]-3-cy|kk)heksylomoczinika z 10,4 g 2-izowalerylo-l,2,3,4-tetrahydroizochino- lino-7-sulfonamidu, o temperaturze topnienia 142— —(145°C i 4,38 g izocyjanianu. Wydajnosc: 8,4 g soli sodowej, o temperaturze topnienia 290°C (z rozpa¬ dem) (etanol).CjiHaoNaC^SNa (ciezar czasteczkowy 443,6) wyliczono: C 56y87 H 6,82 N 9,47 . znaleziono: C 56,80 H 6,87 N 9,30 i) Sól sodowa l-[2^(3-trójfluorometylo-benzoilo)- -l,2^,4-ftetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cyklo- heksylomocznika z 11,4 g 2^(3^trójfluorometylo^benzoilo)-l,2,3,4Hte- trahydroizochinolino-7-sulfonamidu, o temperaturze topnienia 250—255°C i 3,73 g cykloheksyloizocyja- nianu. Wydajnosc: 1,65 g soli sodowej, o temperatu¬ rze topnienia 280—*285°C (z rozpadem) (etanol+eter). 5 C24H2sF3N304SNa (ciezar czasteczkowy 53.1,6) wyHczono: C 54,23 H 4,76 N 7,91 znaleziono: C 53,90 H 5,02 N 7,70 j) Sól sodowa l-[2-benzoiloacetylo-l^,3,4Htetrahy- droizochinoMno-7-sullonylp]-3^ykloheiksylomocziiika io 2 1,88 g 2nbenzoiloacetylo-l,2,3,4-tetrahydroizochi- nolino-7-sulfonamidu o temperaturze topnienia 151—<153°C, i 0,66 g cykloheksyloizocyjaniami. Wy¬ dajnosc: 0,5 g soli sodowej, o temperaturze topnie¬ nia 230—231°C (z rozpadem), po chromatografii ko- is lumnowej i rekrystalizacji z metanolu.CasHaNjjOsSiNa (ciezar czasteczkowy 505,6) wyliczono: C 59,39 H 5,58 N 8,31 znaleziono: C 59,20 H 5,73 N 8,14 k) Sól sodowa l-[2-(lA3,4^etrahydronaftylo 20 -acetylo)-lr2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]- -3^cykloheks ylomocznika z 15,4 g 2^(l,2,3,4^tetrahydronaftylo(l)-acetylo)-l, 2^,4Htetrahydroizochmolino-7-sulfanamddu i 5,0 g cyikloheksyloizocyjanianu. Wydajnosc: 10,0 soli so- 25 dowej, o temperaturze topnienia 268—270°C (z roz¬ padem) (etanol).CttHstNsOjSNa (ciezar czasteczkowy 531,6) wyliczono: C 63,28 H 6,45 N 7,90 znaleziono: C 63,50 H 6,76 N 7,82 30 1)~ Sól sodowa l-[2-(3-)5^chloro-2^metoksy-fenylo)- ^ropionylo)-l^^,4-tetrahydroizochainolino-7-sulfo- nylo]-3-cykloneksylomocznika z 20,4 g 2-<3-(5-chloro-2-'metoksy-fenylo)^piropio- nylo)^l,2,3,4-tetrahydroizochdnoMno-7-sulfonamidu i 35 6,26 g cyklojieksyloizocyjanianu. Wydajnosc: 11,5 g soli sodowej, rozkladajacej sie powyzej temperatu¬ ry 270°C. (etanol) CseHsiCINsOsSNa (ciezar czasteczkowy 556,1) wyliczono: C 56,16 H 5y62 N 7,56 40 znaleziono: C 55,05 H 5,62 N 7,30 m) Sól sodowa l-[2-(indanylo(l)-acetylo)-l,2,3,4- -hydroizochinolino- 7 -sulfonylo]- 3 -cykloheksylo- mocznika z 11,1 g 2-(indanylo(l)-acetylo)-l,2^,4-tetrahydro- 45 izochinolino-7-sulfonamidu, o temperaturze topnie¬ nia 160^165°C (z rozpadem) i 3,76 g cykloheksy¬ loizocyjaniann. Wydajnosc: 6,4 g soli sodowej, o temperaturze topnienia 273—276°C (z rozpadem) (izopropanol/woda). 50 C^HsaNjOiSNa (ciezar czasteczkowy 517,6) wyliczono: C 62,65 H 6,23 N 6,12 znaleziono: C 63,00 H 6,04 N 8,35 n) Sól sodowa l-{2^(4-metylo-3-fenylo^walerylo)- -lA3,4Htetrahydroizochinolino-7HSUlfonylo]-2-cyklo- 55 heksylomocznika z 11,6 g 2-(4-metylo-3-fenylo^walerylo)-l,2,3,4-te- trahydroizochiinolino-7-sulfonacmidu, o temperaturze topnienia 164—169°C i 3,7 g cykloheksyloizocyja- nianu. Wydajnosc: 4,9 g soli sodowej o temperatu¬ ro rze topnienia 253—259°C (etanol).C28Ht0NsO4SNa (ciezar czasteczkowy 533,7) wyliczono: C 63,02 H 6,50 N 7,87 znaleziono: G-62,90 H 7,08 N 8,11 o) Sól sodowa l-[2-(2-p-fluorofenylo-propionylo)-81112 19 -l,2,3,4^teitrahydroizochinolino-7-6ulfofenylo]-3-cy- kloheksylomocznika z 3,99 g 2-(2-p-fluorofenylo-propionylo)-lA3,4- -tetrahyd«)izochinolino-7-BUlfonamdfdu, o tempera¬ turze "topnienia 165—169°C i. 1,52 g cykloheksyló¬ izocyjanianu. Wydajnosc: 2,6 g soU sodowej o tem¬ peraturze topnienia 218—i2230C (z rozpadem), (eta¬ nol).CasHwFNsO^a (ciezar czasteczkowy 509,6) wyliczono: C 58,93 H 5,74 N 8^25 znaleziono: C 58,00 H 6,05 N £,40 p) Sól sodowa l-[2H(2^(3-,4-dwucblorofenylo)-.pro- pionylo)--l^^,4-lteteahydroiz<)(chinolino-7-6Ulfonylo]- -3-cykloheksylomocznika z4,8g 2-{2-(3,4-dwuchlorofenylo)Hpropionylo)-l,- 2^,4-teiarahyooizochinoli(no-7-sulfoinamidu o tempe¬ raturze topnienia 200—202°C i 1,59 g cyfcloheksylo- izocyjanianu.'Wydajnosc: 2,47 g bezbarwnej soli so¬ dowej, o temperaturze topnienia 238—240°C (z roz¬ padem), (metanol/benzen).C25H2*Cl^N*04SNa (ciezar czasteczkowy 560,5) wyliczono: C 53,61 H 5,01 N 7,50 znaleziono: C 53,60 H 5,13 N 7,43 q) Sól sodowa l-[2-<2-p-metylofenylo-propionylo)- -l,2,3,4-tebrahydW)izoc^inolino-7-sulfonylo]-3^yklo- heksylomocznika z 8,1 g 2-l(2-p-metylofenylo-propionylo)-l,2,3,4-te- trahydroizochinolino-7-sulfonamidu o temperaturze topnienia 165—168°C i 3,10 g cykloheksylóizocyja¬ nianu. Podobnie jak w przykladzie XV osad, po¬ wstaly po dodaniu cykloheksanu odwirowuje sie i natychmiast po odwirowaniu rekrystalizuje z eta¬ nolu/metanolu. Otrzymuje sie 6,5 g bezbarwnej soli sodowej, o temperaturze topnienia 233—235°C.CajHsiNsCUSNa (ciezar czasteczkowy 505,6) wyliczono: C 61,72 H 6,39 N 8,32 znaleziono: C 61,70 H 6,65 N 8,57 r) Sól sodowa l-[2-(2-p-(toóijfluoro(metylofenylo- Hpropionylo)-l^^,4^tetoahydroizochinoUno- nylo)-3jcykloheksylomocznika z 6,5 g lepkiego 2^(2-,pjtrójfluorometylofenylopro- pionylo)-ly2,3,4Htetrahydroizochi du i 2*17 g cykloheksylóizocyjanianu. Odwirowany osad wytrzasa sie z 2N HC1 i chloroformem. Pozo¬ stalosc po odparowaniu chloroformu oczyszcza sie przez chromatografie na kolumnie z zelu krze¬ mionkowego (cykloheksan : aceton : kwas octowy = = 10 : 5 : 0,1). Otrzymuje sie 2,4 g bezpostaciowego sulfonylomocznika, z którego w zwykly sposób wy¬ twarza sie -bezbarwna sól sodowa. Temperatura topnienia soli 224-^227°C (z rozpadem), (etanol z niewielka iloscia benzenu).CisHjgFaNaO^SNa (ciezar czasiteczkowy 559,6) wyliczono: C"55,85 H 5,23 N 7,52 znaleziono: C 56,10 H 5,17 N 7,64 s) Sól sodowa l-i[2-<2-p-etoksyfenylo-propionylo)- -.1y2,3,4-(tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3^cyklo- heksylomocznika z 5,0 g bezpostaciowego 2^(2Hp-etoksyfenylo-pro- pionylo)-l*y2^,4-1^rahydroizochinolino-7-sulfonami- du i 1,77 g cykloheksylóizocyjanianu. Po reakcji dodaje sie 3—4-k-rotna objetosc absolutnego eteru i odsacza jastno-zólty osad. Przez rekrystalizacje z etanolu/wegla^ aktywnego otrzymuje sie 6,0 g su¬ rowej soli sodowej, o temperaturze topnienia 220— 20 —i224°C. Dla oczyszczenia rozpuszcza sie sól w 2N HC1 i chloroformie. Pozostalosc po odparowaniu chloroformu (5,7 g) chromatografuje sie, jak po¬ dano w przykladzie XV. Otrzymany bezpostacio- t 5 wy, bezbarwny sulfonylomocznik przeprowadza sie sól sodowa. Wydajnosc wynosi 1,18 g soli, o tem¬ peraturze topnienia 224—226°C.C27H34N30^SNa (ciezar czasteczkowy 535,6) wyliczono: C 60,55 H 6,40 N 7,85 10 znaleziono: C 60,75 H 6,50 N 7,80 t) Sól sodowa l-[2-<2-p^nHpropoksy-fenylo-propio- nyio)- 1,2,3,4 -tetrahydroizochinolino- 7 -sulfonylo)-3- -cykloheksylomocznika z 13,5 g bezpostaciowego 2n(2Hp-n-propoksy-feny- 15 lo-propionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfo- namidu i 4,62 g cykloheksylóizocyjanianu, analo¬ gicznie do przykladu XV pod s). Otrzymuje sie bez¬ barwny sulfonylomocznik, o temperaturze topnienia 122—124°C (aceton/eter). - 20 C^^NsOgS (ciezar czasteczkowy 527^6) wyliczono: C 63,65 H 7,08 N 7,96 znaleziono: C 63,45 H 6,88 N 8,01 oraz sól sodowa o temperaturze topnienia 232— -h234°C 25 C28H36N30gSNa (ciezar czasteczkowy 549,6) wyliczono: C 61,20 H 6,61 N 7,65 znaleziono: C 61,25 H 6,78 N 7,88 u) Sól sodowa l-[2^(i2^p-dwufenylopropionylo)- -l^,3,4-itetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cyklo- 30 heksylomocznika z 6,6 g 2-(2-p-dwufenylonpropionylo)-l,2,3,4-teitra- hydroizochinolino-7Hsulfonami)du o temperaturze topnienia 188—19i2°C i 2,16 g cykloheksylóizocyja¬ nianu analogicznie do przykladu XV pod s). Otrzy- 35 muje sie 1,5 g bezbarwnej soli sodowej, o tempera¬ turze topnienia 245—250°C (z rozpadem).C3iH34N304SNa (ciezar czasteczkowy 567,7) wyliczono: C 65,57 H 6,04 N 7,41 znaleziono: C 65,30 H 6,16 N 7,50 40 v) Sól sodowa l-[2^(2^(-naftylo)-propionylo)-l,2,- 3,4-tetrahydrodzochdnolino-7-sulfonylo]-3-cyklohek- sylomocznika z 2,65 g 2-i(2n(a^naftylOHpropionylo)-ly2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonamidu, o temperaturze 45 topnienia 203-n207°C i 0,93 g cyikloheKsyloizocyja- nianu analogicznie do przykladu XV pod g). Otrzy¬ many osad krystalizuje sie natychmiast z etanolu/ /benzenu, krystalizacje powtarza wielokrotnie. ..Otrzymuje sie 0,65 g bezbarwnej soli sodowej, o 50 temperaturze topnienia 263—265°C (z rozpadem).C29H32Na04SNa (ciezar czasteczkowy 541,6) wyliczono: C 64,31 H 5,95 N 7,76 znaleziono: C 64,20 H 6,02 N 7,90 w) l-[3^(2-pnbromofenyloHpropionylo)-l,2,3,4-tetra- 55 hydro-llH-2Hbenzoazepino-7-sulfonylo]-3-cyklohek- sylomocznik z 8,7 g bezpostaciowego 3-(2-p-bromofenylo-pro- pionylo)n2,3,4j5^tetrahydro-lH-3-benzoazepino-7-sul- fonamidu i 2,74 g cykloheksylóizocyjanianu. Po 60 przeprowadzeniu reakcji dodaje sie absolutny eter i odsacza zóltawy osad, który wytrzasa sie z 2N HC1 i chloroformem. Pozostalosc po odparowaniu fazy cieklej oczyszcza sie za pomoca chromatografii na kolumnie z zelu krzemionkowego (cykloheksan : os aceton : kwas octowy =? 30:10:0,2). Rozcierajac81112 21 bezbarwny bezpostaciowy sulfonyldmocznik z ace- tonem/metyloetyloketonem doprowadza sie do kry¬ stalizacji.Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku wy¬ nosi 208—210°C (z rozpadem).CtfHaBrNsC^S (ciezar czasteczkowy 562,5) wyliczono; G 55,55 H 5,74 N 7,48 znaleziono: C 55,50 H 5,63 N 7,38 x) l-I3-{2-p-chlorolenylipHpropionylo)-2,3,4,5Htetra- hydro-lH-3-benzaazepin0-7-su^^ sylomocznik z 1,8 g bezpostaciowego 3^(2-pKrhlQrofenylo-pro- pionylo)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3^benzbazepino-7-sul- fonamidu i 0,63 g, cykloheksyloizocyjanianu, analo¬ gicznie do przykladu XV pod w). Otrzymuje sie krystaliczny sulfonylomocznik, o temperaturze top¬ nienia 205—207°C. /.;...C26H32CIN3N3O4S (ciezar czasteczkowy 518,1) wyliczono: C 60,27 H 6,23 N 8,11 znaleziono: C 60,10 H 6,26 N 7,93 Przyklad XVI. l-[2-(3-fenylopropionylo)-lA- 3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-(4-metylo- cykloheksylo)-mocznik 4,0 g (9/ mmola) estru etylowego kwasu N-[2h(3- -fenylopropionylo)-1^2^,4Hteitrahydroizochiiiolino-7- -sulfonylo]^ka(Tibaminowego, o temperaturze topnie¬ nia 141°C i 1,02 g (10,2 mmola) 4Hmetylocyklohek- sytoaminy (okolo 25*/o izomeru cis i okolo 75Q/o izo¬ meru trans) ogrzewa sie z 5 ml dwumetyloforma- mddu: (destylowanego nad P2O5) w temperaturze 100°C przez 1 godzine, a nastepnie przez pól go¬ dziny w temperaturze 120°C. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem przenosi sie pozostalosc do IN HC1. Czesc nierozpuszczalna odsacza sie, su¬ szy powietrzem i rekrystalizuje z octanu etylu. Wy¬ dajnosc: 1,5 g zwiazku o temperaturze topnienia 156^158°C.C26H34N3O4S (ciezar czasteczkowy 483,7) wyliczono: C 64,58 H 6,88 N 8,69 znaleziono: C 64,70 H 6,92 N 8,79 Przyklad XVII. Sól sodowa l-[2-(3-fenylo- Hprópionylo)-l,2,3,4Htetrahydroizochinolino-7-sulfo- nylo]-3-cylkloheptylomocznika 4,17 g (10 mmola) estru etylowego kwasu N-[2-(3- -fenylo^propionyloj-l^^^-teitrahydroizochinolino-?- -sultoiylojHkarbaminowego, o temperaturze topnie¬ nia 138—141°C i 1,25 g (11 mmola) cykloheptylo- aminy ogrzewa sie z 5 ml dwumetyloformamidu bezwodnego przez 1 godzine w temperaturze 100°C i przez pól godziny w temperaturze 130°C Po od¬ parowaniu pod zmniejszonym cisnieniem pozosta¬ losc traktuje sie weglem aktywnym w goracym etanolu. Do etanolowego przesaczu dodaje sie 1 rów¬ nowaznik NaOH, rozpuszczony w minimalnej ilosci wody i oziebia. Otrzymuje sie 3,3 g soli sodowej, o temperaturze topnienia 268—270°C. (z rozpadem).C26H8aN304SNa (ciezar czasteczkowy 505,6) wyliczono: C 61,72 H 6,38 N 8,30 znaleziono: C 61,80 H 6,59 N 8,10 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) Sól sodowa l-[2-(3-fenylopropionylo)-l,2,3,4-te- trahydroizochinoKno- 7 -sulfonylo]- 3 -cyklooktylo- mocznika z 4,17 g estru etylowego kwasu N-[2-(3-fenylo- 22 ^propionyloJ-l^^^-letrahydroizochiinoMno-?^^*©- nylo]-karbaminowego, o temperaturze topnienia 138-^141°C i 1,40 g cyklooktyloaminy. Wydajnosc: 3,8 g soli sodowej, o temperaturze topnienia 270— s -H275°C (etanol) CzrHttNaOtSNa (ciezar czasteczkowy 519,7) wyliczono: C 62,41 H 6,60 N 8,09 znaleziono: C 62,10 H 6,45 N 7,89 b) Sól sodowa l-[2-(3-feinylopropionylo)^l,2,3i4-te- 10 trahydroizochiniolino- 7 -6ulfonylo]-3 -cyklopentylo^ - mocznika z 4,17 g estru etylowego kwasu N-[2-(3-fenylo- propionylo)-l,2,3,4-tetriahydroizochinolano-7-6ulfony^ lo}karbaminowego, o temperaturze topnienia 138— 15 —il41°C i 1,10 g cyklopenjtyloaininy. Wydajnosc: 3,0 g soli sodowej, o temperaturze topnienia 260— —262°C (z rozpadem) (etanol).C24H2flNaO^SNa (ciezar czasteczkowy 477,6) wyliczono: C 60,36 H 5,ftl N 8,80 20 znaleziono; C 60,30 H 5,99 N 6y84 c) Sól sodowa l-[i2^2-feny]©p(ropionylo)-a,2,3,4- trahydroizox:hinolmo^7H8ulConylo]*3-(4Hmetylocy^ heksylo)^moozndka z 4,00 g estru etylowego kwasu N-[2-(2-fenylopro- 25 pionylo)-l,2,3,4-teitrahydrodzochMiolino-7-sulfonylo]- -karbaminowego i 1,02 g 4^metylocykloheksyloami- ny. Wydajnosc: 1,3 g soli sodowej, o temperaturze topnienia 227-^228°C (etanol).CftHaNsOjSNa (ciezar czasteczkowy 505,6) 30 wyliczono: C 61,76 H 6,38 N 8,31 znaleziono: C 61,60 H 6,i60 N 8,10 d) Sól sodowa l-P^-fenylopropdoinyloJ-l^jSj^nte- toahydixizochMiolino-7-sulf6nylo]-3-adamantylo(-)- -mocznika ,. ¦ 35 z 5,05 g iestru etylowego kwasu N-[2-(2-fenylopro- pionylo)-l,2^,4-tetrahydroizocbinolino-7-sulfonylo]- -karbaminowego, 2,50 g chlorowodorku adamanty- lo^l)-amiiny i 1,35 g trójetyloaminy. Wydajnosc: 0,8 g soli sodowej o temperaturze topnienia 225— 40 ^229°C (etanol) - C29H3^N304SNa (ciezar czasteczkowy 543,7) wyliczono: C 64,07 H 6,30 N 7,73 znaleziono: C 63,80 H 6,30 N 7,58 e) Sól sodowa l-[2-(3-fenylo-butyrylo)-l,2,3,4,-te- 45 trahydox)izochimoliino-7-siilfC4iylo]-3-^ - cy- kloheksylo)-mocznika z 4,5 g estru etylowego kwasu N-[2^(3-fenylo-bu- tyrylo)-l,2,3,4-tetrahyd!róizochinolino-7H5Ulfonylo]- ^karbaminowego, o temperaturze topnienia 105— 50 —ii08°C i 1,3 g 4nmetylocykloheksyoaminy. Wydaj¬ nosc: 3,5 g soli sodowej, o temperaturze topnienia 270-h275°C (z rozpadem) (etanol).C^Hs^O^SNa (ciezar czasteczkowy 519,7) wyliczono: C 62,41 H 6,59 N 8,09 55 znaleziono: C 62,10 H 6,90 N 8,04 f) Sól sodowa l^[2^(3-fetiylo-butyrylo)-l,2,3,4-te- trahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3^4-etylOHcyklo- heksylo)-mocznika " z4^g estru etylowego kwasu N-[2n(3-fenylo-bu- 60 tyrylo)-l^^,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]- -karbaminowego, o temperaturze topniania 105— —10fi°C i 1,47 g etylocykloheksyloaminy. Wydaj¬ nosc: 3,5 g soli sodowej, o temperaturze topnienia 268^270°C (z rozpadem) (etanol). 65 CaaHaeNjOiSNa (ciezar czasteczkowy 533,7)23 81112 24 wyliczono: C 63,02 H 6,80 N 7,87 znaleziono: C 62,85 H 6,86 N 7,08 g) Sól sodowa l-[2-(3-fenylo-butyTylo)-l,2,3,4-te- trahydroizocbinolino-7-sudfonylo]-3-adamantylo(l)- ^mocznika z 4,5 g estru etylowego kwasu N-[2-<3-fenylo-bu- tyrylo)-l^^,4-tetflnahydroizochdnolino-7-sulfonylo]- -karbaminowego o temperaturze topnienia 105— -h108?C i 1,74 g adamantylo 2,05 a soli sodowej, o temperaturze topnienia 263— —265°C (z rozpadem), (etanol).CaoHiiNsO.tSNa (ciezar czasteczkowy 557,7) wyliczono: C 64,62 H 6,51 N 7,54 znaleziono: C 64,30 H 6,83 N 7,56 h) Sól sodowa l-[2-<2-p-chlorofenyLo^propionylo)- -14^,4^etrahy heksylo-mocznika z .4,51 g 9zJ&stego estru etylowego kwasu N-[2- ^2-p^Worofenylo-propionylo)-l^,4-tetrabydroizo- chinolino-7-sulfonylo]Jkarbaminowego i 1,10 g cy- kloheksyloaminy. Wydajnosc: 0,8 g soli sodowej, o temperaturze topnienia 228—230°C (z rozpadem).Przyklad XVIII. l-[2-(2-p-chlorofenylo-pro- pionylo)-l^,4^etrahydroizocmnolino-7-sulfonylo]- -3-cykloheksykwnocznik Do roztworu 4,23 g (11,2 mmola) 2-(2-p-chlorofe- nylo-propdonylo)-1^2,3,4jtetrahydroizochinolino-7- -sulfonamidu, o temperaturze topnienia 147—150°C i 1,26 g (11,2 immola) Ill-rzedowego butylanu pota¬ su w 30 ml bezwodnego dwumetyloformamidu do¬ daje sie kroplami, w temperaturze od 0°C do +5°C 1,50 g (11,2 mmola) cykloheksyloizocyjanianu. Mie¬ sza sie przez 2 godziny w temperaturze 0—5°C, nastepnie odsacza i zakwasza 2NHC1. Odsacza sie osad o konsystencji smoly i rozpuszcza w estrze kwasu octowego. Roztwór estru kwasu octowego przemywa sie woda, suszy nad Na*S04. Pozostalosc po odparowaniu oczyszcza przez chromatografie na kolumnie z zelu krzemionkowego (cykloheksan : aceton : kwas octowy = 40:20:0,4). Po krystali¬ zacji z estru kwasu octowego/eteru = 2A otrzymuje sie 3,4 g bezbarwnego mocznika, o temperaturze to¬ pnienia 110—115°C.CisHaoClNsOjS (ciezar czasteczkowy 504,0) wyliczono: C 59,60 H 6,00 N 8,34 znaleziono: C 59,40 H 6,17 N 8,44 1,00 g (1,985 mmola) powyzszego mocznika o tem¬ peraturze topnienia 110—115°C rozpuszcza sie w 2 ml absolutnego etanolu z dodatkiem 1,985 ml IN NaOH. Po odparowaniu do sucha i dodaniu benzenu i acetonu zaczyna sie krystalizacja. Bezbarwny osad odsacza sie, przemywa zimnym etanolem, acetonem i eterem i suszy w temperaturze 10°C i pod cisnie¬ niem 0,1 mm Hg. Wydajnosc: 1,0 g soli sodowej, o temperaturze topnienia 227—a31°C (z rozpadem).CsgHttClNsOiSNa (ciezar czasteczkowy 526,1) wyliczono: C 57,10 H 5,56 N 7,99 znaleziono: C 57,20 H 5,62 N 7,97 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) Sól sodowa l-[2^(2Hp-bromofenylo-propionylo)- -l,2^,4-itetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cyklo- heksylompcznika z 5,20 g 2-(2-p4romofenylo-propionyló)-l,2,3,4-te- trahydrodzochmolino-7-sulfonamiidu, o temperaturze topnienia 146—148°C i 3,70 g cykloheksyloizocyja¬ nianu. Wydajnosc: 1,68 g bezbarwnej soli sodowej o temperaturze topnienia 222—225°C CuHnBrNjC^SNa (ciezar czasteczkowy 570,5) 5 wyliczono: C 52,63 H 5,12 N 7,37 znaleziono: C 52,40 H 5,24 N 7,28 Temperatura topnienia wolnego sulfonylomocznika: 100—112°C.Wytworzone, sposobem wedlug wynalazku, zwiaz- 10 ki przeprowadza sie w znany sposób w preparaty farmaceutyczne. Ze wzgledu na wskazania do sto¬ sowania tych zwiazków jako postacie uzytkowe stosuje sie glównie tabletki i kapsulki zelatynowe.Dawka jednostkowa dla czlowieka wynosi 1—20 mg, 15 a zwlaszcza 5 mg.Zarówno tabletki jak i kapsulki zelatynowe wy¬ twarza sie w znany sposób. — PL PL