Sposób wytwarzania nowych kwasów 4-hydroksy-3-chinolino- karboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów 4-hydroksy-3-chinolinokarbo- ksylowych o wzorze 1, w którym Ph oznacza rod¬ nik 1,2-fenylenowy, który oprócz podstawienia gru¬ pa -x1-A-RI w której R1 stanowi rodnik cykloalifa- tyczny, A stanowi bezposrednie wiazanie grup X1 i R1 lub dwuwartosciowy rodnik alifatyczny, a Xi stanowi atom tlenu lub siarki, jest podstawiony wyzsza grupa alifatyloksylowa lub alifatylomerkap- to, Rx oznacza grupe karboksylowa, zestryfikowana grupe karboksylowa, grupe karbamoilowa, hydra- zynokarfoonylowa lub cyjanowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa a R3 oznacza a- tom wodoru lub ewentualnie podstawiony alifatycz¬ ny lufo cykloalifatyczny rodnik weglowodorowy i tautomerów zwiazków o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, lub 4-o-estrów takich tauto¬ merów, oraz soli tego rodzaju zwiazków.Stwierdzono, ze pochodne kwasu 4-hydroksy-3- -chinolinokarfoóksylowego o wzorze 1 wywieraja, zwlaszcza u drobiu zakazonego bakteriami i pier¬ wotniakami, a szczególnie pasozytami powoduja¬ cymi kokcydioze, takimi jak Eimeria tenella, Eime- ria acervulina, Eimeria ademoides, Eimeria agridis, Eimeria brunetti, Eimeria hagani, Eimeria maxima i Eimeria wecatrix, przy dawkach okolo 0,0001% do 0,1% zawartych w paszy lub w wodzie pitnej, znakomite dzialanie przyspieszajace wzrost.Nowe zwiazki, a zwlaszcza estry, moga przeto byc stosowane jako srodki przyspieszajace wzrost 10 20 30 zwierzat, a w szczególnosci drobiu, przede wszyst¬ kim zwierzat zakazonych bakteriami lub pierwot¬ niakami, zwlaszcza zas pasozytami powodujacymi kokcydioze, a takze jako produkty posrednie do wytwarzania innych, np. omówionych, cennych zwiazków.W niniejszym opisie i zastrzezeniach podstawniki organiczne, rodniki lub zwiazki zawierajace przed¬ rostek „nizsze" wykazuja do 7, a zwlaszcza do 4 atomów wegla, natomiast zawierajace przedrostek „wyzsze" wykazuja 8—20, a zwlaszcza 8—16 ato¬ mów wegla. Cykloalifatyczna reszta R1 oznacza zwlaszcza cykloalifatyczna reszte weglowodorowa, która moze byc jedno-dwu lub wielopodstawiona alifatycznymi, aromatycznymi lub aryloalifatycz- nymi rodnikami weglowodorowymi, ewentualnie podstawionymi, a zwlaszcza nizszymi rodnikami al¬ kilowymi i/lub wolnymi, zeteryfikowanymi lub ze- stryfikowanymi grupami hydroksylowymi, na przy¬ klad atomami chlorowców. Oznacza ona w pierw¬ szym rzedzie rodnik cykloalkilowy, zawierajacy w pierscieniu korzystnie 3—8 atomów wegla, które moga byc podstawione nizszymi rodnikami alki¬ lowymi, jak równiez atomami chlorowców, a w szczególnosci rodniki cykloalkilowe o 3—6 ato¬ mach wegla w pierscieniu, które ewentualnie moga . zawierac najwyzej 4 nizsze rodniki. Takie jak rod¬ nik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopenty- lowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy lub cyklo- oktylowy albo odpowiednie rodniki cykloalkilowe 80 63680 636 3 jedno- dwu lub wielopodstawione alifatycznymi aromatycznymi lub aryloalifatycznymi rodnikami weglowodorowymi, ewentualnie podstawionymi, zwlaszcza nizszymi rodnikami alkilowymi takimi jak na przyklad rodnik metylowy lub etylowy, jak 5 równiez wolnymi, zeteryfikowanymi lub zestryfi¬ kowanymi grupami hydroksylowymi, a w szcze¬ gólnosci atomami chlorowców. Alifatyczny, ewen¬ tualnie podstawiony rodnik weglowodorowy jest w pierwszym rzedzie rodnikiem alkilowym na przy- 10 klad metylowym etylowym, n-propylowym, izopro- pylowym, n-butylowym, izobutylowym, Ilrz.buty- lowym, Ilirz-butylowym, n-pentylowym, izopenty- lowym, n-heksylow^m, izoheksylowym, m-heptylo- wym lub izoheptylowym, aromatyczna lub arylo- 15 alifatyczna, ewentualnie podstawiona, reszta weglo¬ wodorowa, na przyklad reszta Ra-fenylowa, lub R^fenylo-hiskoalkitfowa, jak równiez Ra-benzylowa, gdzie Ra oznacza - atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, na przyklad jeden z wyzej wymienio- 20 nych, nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad grupe metoksylowa, etoksylowa, n-propyloksylo- wa, izopropyloksylowa, n-butyloksylowa lub gru¬ pe trójfluorometyIowa, nitrowa lub nizsza grupe dwualkiloaminowa, na przyklad dwumetyloamino- 25 wa lub dwuetyloaminowa lub atom chlorowca, na przyklad atom fluoru, chloru lub bromu.Zeteryfikowanymi grupami hydroksylowymi sa na przyklad grupy alkoksylowe, takie jak wyzej wymienione, jak równiez grupy aryloksylowe lub 30 arylo-niskoalkoksylowe, na przyklad grupy Ra-fe- nyloksylowe lub nizsze grupy Ra-fenyloalkilowe, jak na przyklad grupy Ra-benzyloksylowe, gdzie Ra posiada okreslone powyzej znaczenie, podczas gdy zestryfikowanymi grupami hydroksylowymi sa 35 na przyklad grupy hydroksylowe zestryfikowane organicznymi kwasami karboksylowymi, na przy¬ klad nizsze grupy alkanoiloksylowe, takie jak gru¬ py acetyloksylowe lub propionyloksylowe lub zwla¬ szcza atomy chlorowców, na przyklad fluoru lub 40 bromu.Innymi cykloalifatycznymi rodnikami weglowo¬ dorowymi R1 sa rodniki cykloalkenylowe, zawie¬ rajace najwyzej 2 podwójne wiazania, majace zwlaszcza 3—8 atomów wegla w pierscieniu, które 45 tak samo jak rodniki cykloalkilowe moga byc pod¬ stawione alifatycznymi, aromatycznymi lub arylo¬ alifatycznymi, ewentualnie podstawionymi, rodni¬ kami weglowodorowymi, w szczególnosci nizszymi rodnikami alkilowymi, jak równiez wolnymi, zete- 50 ryfikowanymi lub zestryfikowanymi grupami hy¬ droksylowymi, na przyklad wyzej wymienionymi, a zwlaszcza atomami chlorowca, w pierwszym rzedzie rodniki cykloalkenylowe zawierajace 5—6 atomów wegla w pierscieniu, które moga zawie- 55 rac do 4 nizszych podstawników alkilowych. Do takich rodników zaliczaja sie na przyklad: rodnik l-,2- lub 3-cyklopentylowy, 2,3-cyklopentadienylo- wy, l-,2- lub 3 cykloheksenylowy, lub 2,5-cyklo- heksadienylowy, jak równiez 2-cyklopropenylowy, 6o l-,2- lub 3-cykloheptenylowy, 2,6-cykloheptadieny- lowy lub 2-cyklodktenylowy lub odpowiednie rodniki cykloalkenylowe mono-, dwu- i wielopodstawione takimi podstawnikami jak alifatyczne, aromatyczne lub aryloalifatyczne, ewentualnie podstawione rod- 65 4 niki weglowodorowe, a zwlaszcza nizsze rodniki al¬ kilowe, na przyklad rodniki metylowe, jak równiez wolne, zeteryfikowane lub zestryfikowane grupy hydroksylowe, a zwlaszcza atomy chlorowców.Dwuwartosciowa reszta alifatyczna A stanowi dwuwartosciowy rodnik weglowodorowy, . a w pierwszym rzedzie nizszy rodnik alkilenowy, za¬ wierajacy zwlaszcza do 4 atomów wegla, mono-, dwu- lub wielopodstawione alifatycznymi, aroma¬ tycznymi lub aryloalifatycznymi, ewentualnie pod¬ stawionymi rodnikami weglowodorowymi, a zwla¬ szcza nizszymi rodnikami alkilowymi, jak równiez wolnymi, zeteryfikowanymi lub zestryfikowanymi grupami hydroksylowymi, na przyklad wyzej wy¬ mienionymi, a zwlaszcza atomami chlorowców, takich jak, fluor lub chlor. Stanowi ona w pierw¬ szym rzedzie rodnik metylenowy, a takze rodnik 1,1- lub 1-2 etylenowy, 1,1- 1,2- 2,2 lub 1,3-pro- pylenowy, 2-metylo-l,3- lub 1,4- butylenowy.Wyzsza alifatyczna reszta R11 oznacza w pierw¬ szym rzedzie wyzszy alifatyczny rodnik weglowo¬ dorowy podstawiony na przyklad tak jak cyklo- alifatyczny rodnik weglowodorowy R1, a w szcze¬ gólnosci wyzszy rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierajacy zwlaszcza 8—20, a korzystnie 8—16 atomów wegla. Moze ona byc nierozgaleziona wzglednie rozgaleziona, jak równiez zwiazana z X2, stanowiacym atom tlenu lub atom siarki, po¬ przez dowolny atom wegla. Wyzszymi rodnikami alkilowymi tego typu sa na przeklad takie grupy jak 1- lub 2-n-oktylowa, 1- lub 2-n- nonyIowa lub 2-n- decylowa, 1- lub 2-n-undecylowa, 1- lub 2-do- decylowa, 1- lub 2-n-tetradecylowa, 1- lub 2-n- -heksadecylowa, 1 lub 2-n- oktadecylowa lub 1- lub 2-n-eikozylowa, jak równiez grupy tego cha¬ rakteru podstawione na przyklad przez nizsze ro¬ dniki alkilowe, a zwlaszcza rodniki metylowe, jak równiez takie grupy jak 3,7-dwumetylo-l-n-okty- lowa, 3,7-dwumetylo-3-n-oktylowa, 3,7,11-trójmety- lo-1-n-dodecylowa lub 3,7,11-trójmetylo-3-n-dode- cylowa. Wyzsze rodniki alkenylowe stanowia na przyklad takie grupy jak cytronellylowa, gerany- lowa, neorolowa, linalilowa, farnezylowa, n-9-o'kta- decenylowa lub fitylowa. Grupy cykloalifatylooksy- lub cyMoalifatylomerkapto o wzorze -X!-A-Rx i wyzsze grupy alifaitylooksy- i alifatylomerkapto o wzorze -X2-Rn, wystepujace w zwiazkach wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku, zajmuja albo polozenie 6 albo polozenie 7 pierscienia chinolino- wego, to znaczy albo polozenie 4 albo polozenie 5 grupy Ph we wzorze 1.Oprócz grup cykloalifatylooksy- lub cykloalifa- tylomerkapto o wzorze ^-A-R1 i wyzszych grup alifatylooksy- lub alifatylomerkapto, aromatyczno- -karbocykliczna czesc pierscienia chinolinowego, to znaczy grupa Ph, moze zawierac jeden wzglednie dwa dodatkowe podstawniki, takie jak na przy¬ klad wymienione wyzej nizsze rodniki alkilowe, wyzsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkenylowe, takie jak na przyklad rodnik winylowy, allilowy lub metallilowy, wyzsze rodniki alkenylowe, takie jak na przyklad wymienione wyzej, nizsze reszty aryloalkilowe, na przyklad Ra-fenyloalkilowe, takie jak benzylo- lub 1- lub 2-fenyloetylowe, wolne grupy hydroksylowe lub merkapto, zeteryfikowane80 636 5 grupy hydroksylowe lub merkapto, jak na przy¬ klad nizsze grupy alkokisylowe, alkenylooksylowe, halogenoalkeksylowe, aryloksylowe lub aryloalke- ksylowe, lub nizsze grupy alkilomerkapto, alkeny- lomerkapto, halogenoalkilomerkapto, arylomerkap- to, halogenoalkilomerkapto, arylomerkapto lub ary- loalkilomerkapto lub grupy metallilooksylowe, gru¬ py 2-chloroetoksy- lub 3,3,3-trójfluoropropyloksy- lowe, grupy fenyloksylowe, benzyloksy- lub 1- lub 2-fenyloetoksylowe, grupy metylomerkapto lub ety- lomerkapto grupy allilomerkapito, grupy 3-bromo- propylomerkapto, grupy benzylomerkapto lub fe- nyloetylomerkapto lub fenylomerkapfto lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkapto o wzo¬ rze -X!-A-Ri lub -X2-R", gdzie Xl9 X2-, A, R1, R11 posiadaja znaczenie okreslone powyzej, ze¬ stryfikowane grupy hydroksylowe, którymi moga byc atomy chlorowców, takich jak fluor, chlor lub brom, nizsze grupy alkanoilooksylowe, na przy¬ klad acetyloksylowe lub propionyloksylowe, nizsze grupy aryloalkanoilooksylowe, na przyklad Ra-fe- nyloalkanóilooksylowe, takie jak benzoilooksylowe lub fenyloacetylooksylowe, zestryfikowane grupy merkapto, grupy trójfluorometylowe, grupy nitro¬ we lub aminowe, a zwlaszcza wymienione uprzed¬ nio nizsze grupy dwu-alkilo-aminowe lub alkano- ilo-aminowe, takie jak na przyklad acetylo-ami- nowe lub propionylo-aminowe. Reszla arylowa za¬ warta w powyzszych podstawnikach oznacza na przyklad reszte Ra-fenylowa, przy czym Ra posiada znaczenie okreslone powyzej.Grupa Ri, stanowiaca równiez wolna grupe kar¬ boksylowa oznacza w pierwszym rzedzie zestryfi- kowana grupe karboksylowa, w której zestryfiko¬ wana czesc stanowi zwlaszcza alifatyczna, ewentu¬ alnie podstawiona, reszte weglowodorowa, w pierw¬ szym zas rzedzie nizszy rodnik alkilowy, którym moze byc rodnik metylowy, etylowy, n^propylowy, izopropylowy, n^butylowy lub izobutylowy, jak równiez wyzszy rodnik alkilowy, taki jak na przy¬ klad rodnik n-decylowy, nizszy lub wyzszy rodnik alkenylowy lub aryloalifatyczny, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik weglowodorowy, a zwlaszcza niz¬ szy rodnik aryloalkilowy, jak równiez Ra-fenyloal- kilowa, gdzie Ra posiada znaczenie okreslone po¬ wyzej, na przyklad rodnik benzylo- lub 2-fenylo- alkilowy, który w grupie fenylowej moze byc pod¬ stawiony, dalej moze stanowic grupe karbamylowa lub hydrazyno-karbonylowa, w których atomy azotu moga byc ewentualnie mono-dwu- lub wie- lopodstawione nizszymi rodnikami alkilowymi, jak równiez nizszymi rodnikami aryloalkilowymi, taki¬ mi jak na przyklad wymienione uprzednio nizsze rodniki Ra-fenyloalkilowe lub grupe cyjanowa.Grupa R2 stanowiaca w pierwszym rzedzie wo¬ dór, moze oznaczac równiez nizszy rodnik alkilowy, na przyklad jeden z wymienionych ulprzednio.Alifatyczna reszta weglowodorowa, która w pierwszej kolejnosci moze stanowic grupe Ri ozna¬ czajaca wodór, oznacza przykladowo jedna z wy¬ mienionych uprzednio nizszych reszt alkilowych lub alkenylowyeh, natomiast cykloalifatyczna reszta R3 moze stanowic jedna z wymienionych powyzej reszt cykloalkilowych lub cykloalkenylowych sta¬ nowiacych grupe R1. 6 Podstawiona alifatyczna reszte weglowodorowa moze przykladowo stanowic jedno z oznaczen o- kreslonych dla nizszej reszty alkilenowej A i któ¬ ra moze byc podstawiona przykladowo takimi gru- 5 parni jak: grupy hydroksylowe, zeteryfikowane grupy niskoalkoksylowe, zestryfikowane grupy hy- tiroksylowe, takie jak atomy chlorowców wolne lub zestryfikowane grupy karboksylowe takie jak niz¬ sze grupy karboalkoksylowe, na przyklad grupy io karbometaksylowe lub ka^boetoksylowe, grupy aminowe, takie jak wolne grupy aminowe, nizsze grupy monoalkiloaminowe lub dwualkiloaminowe, przyklad których stanowi grupa metyloaminowa lub etyloaminowa, n-propyloaminowa, dwumetylo- 15 aminowa lub dwuetyloaminowa, nizsze grupy alki- lenoarciinowe, jak równiez nizsze grupy monoaza-, monoksa lub montia-alkilenoaminowe, w których heteroatomy pierscieniowe sa rozdzielone co naj¬ mniej dwoma atomami wegla. Przykladaimi ich sa 20 takie grupy jak: etylenoaminowa, pirolidonowa, piperydynowa, 4-metylo-piperazynowa, 4-etylopi- perazynowa, morfolinowa lub tiamorfolinowa, gru¬ py cykloalkilowe lub cykloalkenylowe, ewentualnie podstawione przykladowo takimi podstawnikami jak 25 nizsze grupy alkilowe i/lub tftomy chlorowców lub reszty arylowe takie jak fenylowe na przyklad Ra-fenylowe.Jak juz wspomniano powyzej, w zakres wyna¬ lazku wchodzi równiez sposób wytwarzania tau- 30 tomerów zwiazku o wzorze 1, w którym R3 sta¬ nowi atom wodoru, jak równiez 4-O-estrów ta¬ kich tautomerów, w których reszta estrowa sta¬ nowi reszte acylowa organicznego zwlaszcza alifar tycznego, jak równiez aromatycznego kwasu kar- 35 boksylowego, w pierwszym zas rzedzie nizszego kwasu alkanokarboksylowego, którym moze byc przykladowo kwas octowy lub propionowy lub pi- walinowy.Wynalazek dotyczy w szczególnosci sposobu wy- 40 twarzania zwiazków o wzorze la, a zwlaszcza od¬ powiednich estrów jak równiez amidów, hydra¬ zydów lub nitryli takich kwasów o wzorze la, w którym R1, A, Xj X2 i R2 posiadaja znaczenie ok¬ reslone powyzej przy czym R1 oznacza zwlaszcza 45 rodnik cykloalkilowy lub cykloalkenylowy, ewen¬ tualnie podstawiony jak podano uprzednio, w pier¬ wszej zas kolejnosci nizszymi rodnikami alkilowymi i/lub atomami chlorowców, R11 oznacza wyzszy rodnik alkilowy lub alkenylowy, R'3 oznacza wodór, 50 nizszy rodnik alkilowy lub alkenylowy, nizszy, rodnik alkilowy podstawiony wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa, wolna lub zestryfikowana grupe karboksylowa, grupe ami¬ nowa lub grupe arylowa, albo oznacza grupe o wzorze RJ-A, natomiast grupa Rb oznacza wodór, nizszy rodnik alkilowy lub aryloalkilowy, wolna zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa lub merkapto, grupe trójfluorometylowa, grupe nitrowa lub grupe aminowa, ewentualnie podstawiona, jak równiez tautometrów takich zwiazków, w których R'3 oznacza wodór i 4-0- -estrów takich tautomerów, jak równiez soli ta¬ kich zwiazków.Szczególnie wartosciowe - wlasciwosci wykazuja 65 zwiazki o wzorze la, w którym R1 stanowi 3—860 636 7 czlonowa reszte (Rc)n-cykloalkilowa, A oznacza bezposrednie wiazanie lub nizszy rodnik alkileno- wy, kazda z grup Xi i X2 oznacza atom tlenu, R11 oznacza wyzszy rodnik alkilowy, Rb oznacza atom wodoru, nizszy lub wyzszy rodnik alkilowy, nizsza grupe Ra-fenyloalkilowa, nizsza lub wyzsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe halogenóalkoksy- lowa O 2—1 atomach wegla i nie wiecej niz 3 atomach chlorowca, nizsza grupe Ra-fenyloalkoksy- lowa, grupe Ra-fenyloksylowa, grupe ó wzorze B^A-O^, w którym R1, A, i Xx posiadaja okres¬ lone uprzednio znaczenie, atom chlorowca, grupe trójfmorometylowa, grupe mtfcrowa lub dwu- nizsza grupe alkiloaminowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, natomiast R'3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe hydroksylowa lub dwualkiloaminoalkilowa, przy czym heteroatomy azotu zawartego w pierscieniu sa rozdzielone co najmniej dwoma atomami wegla i w którym Ra posiada uprzednio okreslone zna¬ czenie, Rc oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, symbol n oznacza liczbe 1 lub 2, a w pierwszym rzedzie tautomery, w których R'3 oznacza wodór i 4-O-estry takich tautomerów z nizszymi kwasami alkanokarboksy- lowymi, a w szczególnosci nizsze estry alkilowe lub wyzsze estry alkilowe takich kwasów, jak równiez ich sole, takie jak amonowe, metali alkali¬ cznych lub kwasne sole addycyjne. Korzystnie jest, gdy Rb oznacza wodór, a kazde z reszt o wzorze Rx-A-Xi i Rn-X2 zajmuje ^polozenie 6 lub 7.Szczególnie wartosciowe wlasciwosci powyzej o- pisanego charakteru wykazuja zwiazki o wzorze ib, w którym jedna z grup R' i R" oznacza w pierwszym rzedzie wodór, natomiast pozostala gru¬ pe cykloalkilowa zawierajaca 3—6 atomów wegla w pierscieniu, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym i w którym ta z reszt o wzorze -(CmH2m)- i -(CnHaO-, która zawiera rod¬ nik cykloalkilowy, a w szczególnosci reszta -(CmH2m), zawiera 1—4 atomów wegla, pozostala zas zawiera 8—16 atomów wegla lub ich nizsze pochodne 4-O-allkanoilowe a w pierwszej kolej¬ nosci nizsze esetry alkilowe takich kwasów, jak równiez sole, zwlaszcza sole amonowe, sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak rów¬ niez kwasne sole addycyjne, w pierwszym zas rze¬ dzie nietoksyczne sole powyzszego typu.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze Ib, w którym jedna z grup R' i R", a zwlaszcza grupa R" oznacza wodór pozostala zas grupe cyklopropylowa i w którym ta z reszt o wzorach -(CmH2m)- i -(CnH2n), która zawiera grupe cyklopropylowa, a zwlaszcza grupa -(CmH2m-, za¬ wiera 1 atom wegla, natomiast pozostala zawiera 8—16 atomów wegla, jak równiez ich nizsze po¬ chodne 4-O-alkanoilowe pochodne, zwlaszcza zwiazki 4-O-acetylowe, a w pierwszym rzedzie nizsze estry alkilowe takich kwasów, jak równiez sole amonowe, sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych lub sole addycyjne, zwlaszcza nietoksyczne sole takich zwiazków.Na szczególne podkreslenie zasluguja nizsze estry alkilowe, takie jak ester metylowy i ester etylo¬ wy kwasu 6-cyklopropylometoksy-7-(n-oktyloksy) 8 n-decyloksy- n-dodecyloksy lub n-tetradecyloksy) -4-hydjx3ksy»chinolmokarboksylowego, jak równiez kwasu 7-cyMopropylometoksy-6-n-decyloksy-4-hy- droksy-3-chinolinokarbóksylowego lub ich 4-O-a- cetylo-pochodne, które podawane razem z pelno¬ wartosciowa karma, w dawkach okolo 0,0001— -—0,01*/e, a zwlaszcza okolo 0,01—0,008°/b, powoduja znaczny wzrost oraz podwyzszenie wspólczynnika konwersji pokarmu u drobiu zdrowego, a zwlaszcza u drobiu zakazonego przykladowo jeden z wyzej wymienionych organizmów Eimeria.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze reaktywna; funkcja pochodna kwasu a-(l- -fenyloamino-l,l-alkiiideno)-malonowego o wzorze 2, w którym Ph, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, Ro oznacza reaktywna, funkcyjnie przeksztal¬ cona grupe karboksylowa, zwlaszcza zestryfiko- wana grupe karboksylowa, a Ró! oznacza zestrfi- kowana grupe karboksylowa, grupe karbamoilowa, grupe hydrazynokarbonylowa lub grupe cyjanowa, cyklizuje sie na drodze wewnatrzczasteczkowej kondensacji i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza sie w inny w zakresie definicji wzoru.Reaktywna, funkcyjna pochodna kwasowa sta¬ nowi zwlaszcza ester, taki jak nizszy lub wyzszy ester alkilowy lub nizszy ester aryloalkilowy, na przyklad ester metylowy, etylowy, n-propylowy, butylowy, decylowy lub benzylowy jak równiez halogenek kwasowy, na przyklad chlorek, bezwod¬ nik kwasowy, amid lub hydrazyd, ewentualnie podstawiony grupami alkilowymi lub aryloalkilo- wymi, lub nitryl. Cyklizacje prowadzi sie metoda Gould-Jacobs, przy czym stosuje sie podwyzszona temperature przykladowo 240—260°C. Stosowanie srodka kondensacyjnego jest w przewazajacej wiekszosci przypadków zbedne.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie ewentualnie w obecnosci rozpuszczalników lub rozcienczalników, zwlaszcza obojetnych w stosun¬ ku do reagentów bioracych udzial w reakcji lub katalizatorów i/lub srodków kondensacyjnych w razie potrzeby stosujac chlodzenie lub ogrzewanie, przy podwyzszonym cisnieniu i/lub w atmosferze gazu obojetnego.Otrzymane zwiazki moga byc przeksztalcane jedne w drugie znanymi sposobami. Otrzymane estry, takie jak nizszy ester alkilowy lub aryloalki¬ lowy, jak równiez estry zwiazków 4-hydroksy na przyklad z nizszymi kwasami alkanokarboksylo- wymi, moga byc hydrolizowane przez traktowa¬ nie kwasnymi lub alkalicznymi srodkami hydro- lizujacymi, takimi jak przykladowo wodne roz¬ twory wodorotlenków metali alkalicznych lub ewentualnie przestryfikowane w obecnosci kwas¬ nych lub zasadowych katalizatorów, takich jak nizsze alkoholany metali alkalicznych. Nizsze estry alkilowe lub aryloalkilowe moga byc prze¬ ksztalcone poiprzez traktowanie amoniakiem lub aminami, a zwlaszcza nizszymi alkiloaminami jak równiez hydrazynami, takimi jak na przyklad niz¬ sze alkilohydrazyny, w amidy lub hydrazydy. Wol¬ ne kwasy moga byc estryfikowane lub amidowa- ne poprzez halogenki lub bezwodniki kwasowe, ie 15 so 25 30 35 40 45 50 55 6080 636 9 które otrzymuje sie przykladowo przez traktowanie halogenkami tionylu wzglednie ketonami.Otrzymane zwiazki, niepodstawione w polozeniu 1, moga byc podstawione w tym polozeniu na przyklad przez traktowanie reaktywnymi estrami odpowiednich alkoholi i mocnych kwasów, takich jak kwasy chlorowcowodarowe, kwasy siarkowe i mocne organiczne kwasy (sulfonowe, zwlaszcza w srodowisku alkalicznym, jak równiez poprzez trak¬ towanie odpowiednimi zwiazkami. epoksydowymi.Otrzymane zwiazki, zawierajace w polozeniu 1 dogodny podstawnik, na przyklad grupe benzylowa, mozna przeprowadzac w zwiazki niepodstawione w tym polozeniu. Uzyskuje sie to poprzez hydrogeno- lize, na przyklad przez traktowanie katalitycznie aktywowanym wodorem lub wodorem in statu nascendi.Grupa hydroksylowa, wystepujaca w polozeniu 4 otrzymanego zwiazku moze byc estryfikowana przez traktowanie reaktywna pochodna kwasowa, taka jak na przyklad bezwodnik nizszego kwasu alfcanokarfoofcsylowego, wewnetrzny bezwodnik te¬ go kwasu, lufo jego odpowiedni keton.Zgodnie z wynalazkiem, z zaleznosci od warun¬ ków reakcji, wytwarza sie zwiazki w wolnej po¬ staci lufo w postaci soli. Otrzymane sole moga byc przeksztalcone, na przyklad przez traktowanie kwasami, srodkami alkalicznymi lub za pomoca wymieniaczy jonowych, w wolne kwasy wzglednie zasady. Otrzymane wolne zasady moga byc prze¬ prowadzane, na przyklad na drodze reakcji z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami, zwlaszcza takimi, które tworza nietoksyczne sole, w kwasne sole addycyjne. Do takich kwasów naleza kwasy nieorganiczne, na przyklad kwasy mineralne, ta¬ fcie jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, lub nadchlorowy lub organi¬ czne kwasy sulfonowe albo karboksylowe, takie jak alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe lufo sulfonowe, na przyklad kwas mrówkowy, octo¬ wy propionowy, bursztynowy, glikonowy, mleko¬ wy, jablkowy, winowy, cytrynowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4- -hydroksybenzoesowy, salicylowy, 4-amiinosalicylo- wy, emfoonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, tolueno- sulfonowy, etylenosulfonowy, halogenofoenzenosul- fonowy, naftalenosulfonowy, n-cykloheksylosulfo- nowy lub sulfanilowy jak równiez kwas askorbi¬ nowy.Wolne kwasy moga byc przeprowadzane w sole amonowe lub sole metali, zwlaszcza przez trakto¬ wanie amoniakiem lub aminami alifatycznymi, ta¬ kimi jak nizsze alkiloaminy lub przez traktowanie 'metalami alkalicznymi lub metalami ziem alka¬ licznych, takimi jak sód, potas, wapn lub magnez.Takie i inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc stosowane równiez do identyfikacji lub do oczyszczania wolnych zwiazków, polegajacego na przeprowadzaniu wolnych zwiazków, zawartych w mieszaninie reakcyjnej, w sole, wydzielaniu soli i uzyskiwaniu z nich czystych wolnych zwiazków.Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi zarówno w wolnej po- 10 staci jak w postaci soli, pod pojeciem wolnych zwiazków lub ich soli, przytaczanym zarówno w poprzedzajacym opisie jak i kolejnych wywodach, oelowym i logicznym jest rozumiec ewentualnie 5 równiez odpowiednie sole wzglednie wolne zwiazki.Rozdzielanie mieszaniny izomerów, otrzymywanej sposobem wedlug wynalazku, przeprowadza sie znanymi metodami. Racematy mozna na przyklad rozdzielic przez przeprowadzenie ich w mieszanine io diasteroizomerycznych soli, rozdzielenie tej miesza¬ niny i przeprowadzenie w wolne zwiazki.Wynalazek dotyczy równiez tych metod postepo¬ wania, w których wychodzi sie z sufostratu uzyska¬ nego jako pólprodukt na dowolnym etapie reakcji 15 i przeprowadza dalsze etapy reakcji lufo w któ¬ rych stosuje sie substrat wyjsciowy tworzacy sie w warunkach reakcji lub w postaci pochodnej.Korzystnie stosuje sie zwlaszcza suibstraty wyjs¬ ciowe prowadzace w efekcie dó zwiazków okres- 20 lonych na wstepie jako szczególnie wartosciowe.Produkty wyjsciowe moga byc wytwarzane zna¬ nymi sposobami, np. na drodze kondensacji ani¬ liny, zawierajacej jako podstawniki w pierscieniu grupe cykloalifatylooksylowa lub cykloalifatylo- 25 merkapto i wyzsza grupe alifatylooksyiowa lub alifatylomerkapto, z funkcyjna pochodna kwasowa nizszego kwasu a-U-alkoksy-l^l-allidenoJ-malono- wego, a zwlaszcza z jego estrem, taki jak na przy¬ klad nizszy ester amidyny nizszego kwasu N-feny- 30 lo-N'-arylc^kanokarfooksylowego, zawierajacego w reszcie fenylowej takie podstawniki jak grupa cy¬ kloalifatylooksylowa lub cykloalifatylomerkapto i wyzsza grupa alifatylooksyiowa lufo alifatylomer¬ kapto, z funkcyjna pochodna kwasu malonowego, 35 taka na przyklad jak ester lufo amid.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane na przyklad w postaci pre¬ paratów weterynaryjnych, srodków paszowych dla zwierzat lub dodatków do paszy zwierzecej lufo 40 wody pitnej. Preparaty te wchodza równiez w za¬ kres wynalazku. Preparaty te zawieraja zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w mie¬ szaninie z nieorganicznymi lub organicznymi, cieklymi lub stalymi nosnikami, przeznaczo- 45 nymi zwlaszcza do podawania wewnetrznego.Nosniki te stanowia substancje nie wchodzace w reakcje ze zwiazkami. Naleza do nich na przyklad woda, zelatyna, cukier na przyklad cukier mlekowy, glikoza lub sacharoza, skrobie, takie jak 50 skrobia kukurydziana skrobia pszenna lub skrobia ryzowa, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak na przyklad stearynian magnezu lub wapnia, talk, alkohole, takie jak alkohol stearylowy lub benzy¬ lowy, glikole propylenowe lub polietylenowe, kwas 55 alginowy lufo inne odpowiednie nosniki. Preparaty moga wystepowac w postaci stalej, na przyklad w postaci tabletek lufo pigulek, na przyklad mikro- pigulek, lub w postaci cidclej na przyklad jako roztwory, zajwiesiny lub emulsje. Moga one byc gfl sterylizowane i/lub zawierac srodki pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwil¬ zajace lub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpu¬ szczalnosc, sole regulujace cisnienie osmotyczne lufo substancje buforowe. Srodki te wytwarza sie 65 znanymi sposobami i zawieraja one okolo 0,l°/o—80 636 li —75°/o, a zwlaszcza okolo 1%—50% substancji aktywnej. Moga zawierac równiez w razie potrzeby dodatkowe substancje biologicznie czynne.Srodki paszowe, odpowiednie dla hodowli drobiu, a zwlaszcza drobiu chorujacego na kókcydioze w wyniku zakazenia pasozytami oraz dodatki do srodków paszowych i wody pitnej, zawieraja zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku lacznie z powszechnie stosowanymi do tego celu srodkami rozcienczajacymi i srodkami spozywczymi, takimi jak sacharoza, glikoza, melasa, pozostalosci fermentacyjne, maka kukurydziana, maka owsiana, platki owsiane, otreby pszenne, otreby, odpadki rybne, makuchy, maczka sojowa i maczka rybna, krajanka alfaalfa, krajanka koniczyny i trawy, dodatki mineralne, takie jak maczka kostna, we¬ glan wapnia lub jodowana sól, witaminy takie jak witamina A, B, C lub D i innymi odpowiednimi srodkami, takimi jak srodki konserwujace, na przyklad kwas benzoesowy.Srodki paszowe oraz woda pitna zawieraja sub¬ stancje aktywne w ilosciach okolo 0,0001%—0,1% a zwlaszcza okolo 0,00l°/o—0,02%. Dodatki moga skladac sie z czystej substancji, jesli na przyklad sluza do przygotowania wody pitnej, przewaznie jednak zawieraja okolo 1%—75%, a zwlaszcza oko¬ lo 1%—50% substancji czynnej.Calkowita ilosc substancji czynnej pobierana z preparatów weterynaryjnych lub wody pitnej od¬ powiada mniej wiecej ilosci jaka jest pobierana razem z pasza.Preparaty weterynaryjne, srodki paszowe i do¬ datki moga zawierac dalsze substancje fizjologicz¬ nie czynne, którymi moga byc sulfamidy takie jak almid kwasu N1i(2-chiinoksalinylo)-suilfanil|owego lub amid kwasu N1<6-chloro-2-pirazynylo)-suilfanilowe- go, a takze amid kwasu N1(2,6-dwumetoksy-4Hpi- ramidynylo)-sulfanilowego, amid kwasu NjCS-ety- lo-l,3,4-tiadiazolo-2-yl)sulfanilowego, amid kwasu Nx- (5-metylo-3-izoksazolilo)-^sulfanilowego, amid kwasu N!-(6-metoksy-3ipirydazynylo)-sulfanilowe- go lub jego Nx-acetylopochodna, amid kwasu 1^(4- -metylo-2-pirymidynylo)-sulfanilowego, amid kwa- su N1-i(2,6-dwumetylo-4jpirymidynylo)-sulfanilowe¬ go, amid kwasu N1-(5^metylo-l,3,4-tiadiazolo-2-yl)- -sulfanilowego, amid kwasu Ni-Ce-chloro-S-pirada- zynylo)-sulfanilowego lub jego sól sodowa, amid (kwasu Nx-(2-fenylo-3-pirazolilo)-sulfanilowego, lub amid kwasu N1-<-2-fenylo-5^pirazolilo)-sulfanilowe- go. Sulfamidy powyzszego typu stosuje sie w ilos¬ ciach odpowiadajacych 1/5—1/2 ilosci antybakteryj- nej czynnej.Preparaty weterynaryjne, srodki paszowe dla zwierzat i dodatki moga ponadto zawierac pochod¬ ne arsenu, taki jak kwas 4-hydroksy-3-nitroben- zeno-arsenowy lub 4-amino-ibenzeno-arsenowy, an¬ tybiotyki takie jak penicylina, na przyklad penicy¬ lina prokainowa, streptomecyny, tetracykliny, na przyklad aureomycyna terramycyna lub tetfacyk- lina lub bacytracyny takie jak bacytracyna cynku lub magnezu lub dwusalicylan bacytracyny, srod¬ ki przeciwpasozytowe, takie jak na przyklad ester metylowy kwasu 4-acetyloamino-2-etoksy-benzoe- sowego, 2-amino-5-nitro-tiazol, l-(5-nitro-2-tiazoli- lo)-2-keto-czterowodoro-imidazol, kwas 6,6-dwual- 12 koksy-4-hydroksy-3-chinolinokartboksylowy, a zwla¬ szcza jego estry i/lub czwartorzedowe sole 5-amo- no-metylo-4-amono-pirymidynowe takie jak chlo¬ rowodorek chlorku 2-eyklopropylo- lub 2-cyklo- 5 propylo - metylo-4-amino-5(2,4-dwurnetylopirydy- no)-metylo-pirymidynowego jak równiez chlorowo¬ dorek chlorku 2-metyló- lub 2-n-propylo-4-amino- -5(2-metylo- lub 2,4-dwumetylo-pirydyno)-metylo- pirymidynowego i/lub srodki uspakajajace takie io jak na przyklad rezerpina, ester metylowy kwasu 18-epi-O-metylo-rezeipmowego lub meprobamat.Srodek paszowy o korzystnych wlasciwosciach zawiera przykladowo okolo 15°/o jednego ze zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku,, 15 na przyklad estru etylowego kwasu 6-cyklopropy- lometoksy-7-n-decyloksy - 4 - hydroksy-chinolino- karboksylowego, zwlaszcza w postaci mikiroproszku, który moze wystepowac w srodku paszowym sam lub ewentualnie wraz z jednym z nizej podanych 20 srodków przyspieszajacych wzrost przy czym do¬ datek miesza sie z podstawionym skladnikiem pa¬ szy w takich proporcjach, aby utrzymac srodek paszowy zawierajacy okolo 0,000 l°/o—0,01%, a zwlaszcza okolo 0,001%-^0,OO8% substancji czynnej 25 i w razie potrzeby okolo 0,0025°/o—0,005% kwasu 4-hydroksy-3-nitro-benzeno-airsenowego lub okolo 0,005%—0,01% kwasu 4-aimino^benzeno-arsonowego lub 2^50 g/tone penicyliny prokainowej, lub 4^50 g/tone bacytracyny cynku lub metylenodwusalicy- 30 lanu bacytracyny lulb okolo 0,0025%—0,005% kwa¬ su 4-hydroksy-3-nitrobenzeno-arsonowego i okolo 0,00004%—0,006% bacytracyny lub okolo 0,000006%—0,0009% penicyliny prokainowej i okolo 0,003°/o—0,005% bacytracyny lub bacytracyny cynku. 35 Wynalazek jest blizej wyjasniony w nizej poda¬ nych przykladach.Przyklad I. Mieszanine zawierajaca 8 g estru dwuetylowegO' kwasu N-^-cyfclopropylometoksy- -3-n-decyloksy-fenylo)-aminometyleno - malonowe- 40 go i 48 ml estru fenylowego utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 20 minut pod chlodnica zwrotna, doprowadzajac równoczesnie strumien azotu. Po ochlodzeniu mieszanine rozciencza sie pentanem, odsacza wytworzony osad i przekrysta- 45 lizowuje z dwumetyloformamidu. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 6-cylklopropylometóksy-7-n- ^decyloksy-4-hydroksy - 3 - chinolinokarboksylo- wego o wzorze 8, który topnieje w temperaturze 253—254°C. 50 W analogiczny sposób, stosujac jatko produkt wyjsciowy ester dwumetylowy kwasu N-(4-cyklo- propylometóksy-3-n-decyloksy - fenylo)-aminome- tyleno-malonowego, otrzymuje sie ester metylowy kwasu 6-cyklopropylometoksy-7n-decyloksy-4-hy- 55 droksy-3-chinolinokarfboksylowego o temperaturze topnienia 254—255°C. Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: roztwór zawierajacy 55 g pirokatechiny w 250 ml bezwodnego etanolu, trak¬ tuje sie mieszajac 86,5 g bromku cyklopropylome- 60 tylowego i 20 g wodorotlenku sodu. Ten ostatni wprowadza sie kroplami w ciagu 1 gadziny. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia 'mieszajac pod chlodnica zwrotna przez okres 24 godzin, a nastepnie zateza do okolo 1/3 pierwotnej 65 objetosci. Uzyskany koncentrat rozciencza sie wo-* 80 636 13 da i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt or¬ ganiczny przemywa sie, suszy, filtruje i odparo¬ wuje, a pozostalosc destyluje. Frakcja wrzaca w temperaturze 90—94°C przy 0,4 mm Hg stanowi eter pirokateehinomonocyfcloprapylometylowy.Mieszanine zawierajaca 28,3 g eteru pirokatechi- iio^monocyklopropylometylowego, 6,8 g wodoro- sie w stanie wrzenia w ciagu 30 minut pod chlod¬ nica zwrotna. Po oziebieniu mieszaniny odfiltrowu- je sie wytworzony osad i miecza go z 300 ml benzenu. Lodowato zimna zawiesine traktuje sie mieszajac 23,9 g chlorku benzoilu, który wprowa¬ dza sie porcjami w ciagu 30 minut. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 25°C na¬ stepnie przemywa 203 ml wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodu, a nastepnie 200 ml wody. War¬ stwe organiczna oddziela sie, osusza, filtruje i od¬ parowuje, a pozostalosc poddaje destylacji Frakcja wrzaca w temperaturze 173—175°C przy 0,3 m(m Hg stanowi ester 2-cyklopropylo-imetofcsy- -fenylowy kwasu benzoesowego. Roztwór, zawie¬ rajacy 25 g estru 2-cyklopropylo-metoksyfenylo- wego kwasu benzoesowego w 210 ml lodowatego kwasu octowego, zadaje sie mieszajac w tempera¬ turze pokojowej, 25,2 g dymiacego kwasu azoto¬ wego, który wprowadza sie w ciagu 15 minut. Mie¬ szanine ogrzewa sie w ciagu 20 minut w tempera¬ turze 100°C, a nastepnie wlewa do 200 ml lodo¬ wato zimnej wody. Otrzymany osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z izopropanOlu. Otrzymu¬ je sie ester 2-cyklopropylometoksy-5-nitro-fenylo- wy kwasu benzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 96—99°C. Mieszanine zawierajaca 40 g estru 2-cykllopropylametoksy-5-nitro-fenylowego kwasu benzoesowego 150 ml 95% etanolu i 11,5 g 50°/o wodnego roztworu wodorotlenku sodu gotuje sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastep¬ nie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc zadaje sie 300 "ml wody, a powstaly roz¬ twór zakwasza 40 'ml stezonego kwasu solnego po czym ekstrahuje 300 ml chlorku metylenu. Ekstrakt organiczny miesza sie w ciagu 2 godzin z 500 ml 10% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu, a nastepnie oddziela warstwe organiczna. Wodny roztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, na¬ stepnie ekstrakty organiczne laczy sie, osusza, fil¬ truje i odiparowuje. Pozostalosc traktuje sie heksa¬ nem, Otrzymujac 4-cyklopropylometoksy-3-hydro- ksy-nitrobenzen o temperaturze topnienia 104-105°C.Mieszanine zawierajaca 18 g 4-cylklopropylometo- iksy-3-hydroksynitrobenzenu, 130 'ml toluenu i 3,44 g wodorotlenku sodu, mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie 130 'ml dwu- metyioformamidu, nastepnie 0,4 g jodku sodu i 19 g bromku n-decylowego i calosc miesza w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie 500 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu.. Ekstrakt organiczny przemywa sie wo¬ da, osusza, filtruje i odparowuje. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z n-heksanu-, otrzymujac 4-cy- 14 Mopropylometoksy-3-n-decylolksy - nitrobenzen o temperaturze topnienia 59—61°C.Mieszanine 10,5 g 4Kjyklopropylometoksy-3-n-de- cylaksy-niitrobenzenu, 100 5 i 0,5 g tlenku platyny poddaje sie procesowi u- wodarniania pod cisnieniem 3 atmosfer, az do mo¬ mentu, w którym zakonczone zostaje przylaczenie sie wodoru. Mieszanine zadaje sie nastepnie 6,5 g estru etylowego kwasu etoksy-metyleno-nialono- io i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym filtruje na goraco. Filtrat odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymuje sie ester etylowy kwa¬ su N-(4-cyklopropylometotosy-3-ii-decyloiksy-fenylo)- 15 -aiminometyleno-malonowego.Przyklad II. 110 ml wrzacej pod chlodnica mieszaniny eutektycznej eteru dwufenylowego i dwufenylu zadaje sie 18 g estru etylowego kwa¬ su N-(4-cyklopropylometoksy-3^n-tetradecyloksy- 20 -fenylo)-ammometyleno-malonowego. Calosc utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 minut, nastepnie szybko oziebia i roz¬ ciencza heksanem. Otrzymany osad odfiltrowuje sie i przemywa heksanem. Otrzymuje sie ester 25 etylowy kwasu 6-cyklopropylomeitoksy-7-n-tetrade- cyloksy-4-hydróksy-3-chinolinokajrboksylowego o wzorze 9, który topnieje w temperaturze 237— —238°C.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie wedlug sposobu 30 opisanego w przykladzie I, przy czym stosuje sie równowazne ilosci substratów wyjsciowych. Odpo¬ wiedni 4-cyM'cipropylo(metoksy-3-n^tetradecyloksy- -nitro^benzen topnieje w temperaturze 63—64°C, natomiast ester etylowy kwasu 4-(N-cyklopropylo- 35 metoksy-3-n-tetradecyloksy-fenylo)-amino - mety- leno^malonowego topnieje w temperaturze 56— —57^0.Przyklad III. Mieszanine 1 g estru etylo¬ wego kwasu 6-cyklopropylometoksy-7-n-decyloksy- 40 -4-hydroksy-3-chinolinokarboksylowego i 20 ml etanolu ogrzewa sie w autoklawie w ciagu 10 mi¬ nut w temperaturze 200—250°C, a nastepnie ozie¬ bia do temperatury pokojowej, po czym odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc 45 przekrystalizowuje sie z dwutmetyloforimamidu i otrzymuje sie ester metylowy kwasu 6-cyklopro- pylometoksy-7-n-decyloksy-4-hydroksy - 3 - chino- linokarboksylowego, który topnieje w temperatu¬ rze 254—256°C. Otrzymany ester jest identyczny 50 z produktem, który otrzymuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie I.Przyklad IV. Mieszanine 4 g estru dwuety- lowego kwasu N-(4-cyiklopropylometoksy-3-n-decy— loksy-fenylo)-aminometylenomalonowego i 2 g tle- 55 nochlorku fosforu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin na lazni parowej, a nastepnie traktuje lodem i Chloroformem. Mieszanine, zawierajaca ester etylo¬ wy kwasu 4-chloro-6-cyklopropylometoksy-7-n-de- cyloksy-3-chinolinokariboksylowego nastawia sie za 60 pomoca 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodu na odczyn slabo alkaliczny. Substancje stala od¬ filtrowuje sie, przemywa benzenem i wodnym roz¬ tworem etanolu, a nastepnie przekrystalizowuje z dwuimetyloformamidu. Otrzymuje sie ester etylowy 65 kwasu 6-cyklapropylometoksy-74i-decyloksy-4-hy-80636 * 13 droksy-3-chinolinoka^bonowego o temperaturze topnienia 251—253°C. Otrzymany produkt jest i- ctentyczny z produktem, który otrzymuje sie we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie I. Tworza¬ cy sie jako produkt posredni ester etylowy kwasu 4-chloro-6-cyklopropyrometoksy-7-n-decyloksy - 3 - ^chinolinokarboksylowego mozina równiez, po odpa¬ rowaniu tlenochlorku fosforu, hydrolizowac trak¬ tujac wodnym roztworem kwasu octowego.Przyklad V. Mieszanine 13 g estru dwu¬ etylowego kwasu N-(l-cyMopropylomefoksy-4-n-de¬ cyloksy-fenylo^metylenoamino-malonowego i 80 ml eteru dwufenylowego, utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 20 minut pod chlodnica zwrotna, nastepnie oziebia i rozciencza pentanem. Powstaly osad odfiltrowuje sie i przemywa etanolem, ace¬ tonem i eterem. Otrzymuje sie ester etylowy kwa¬ su 7-cykiopropylometoksy-6-n-jdecylokBy-4-hydro- ksy-3-chinolino-karboksylowego o wzorze, 10 któ¬ ry topnieje w temperaturze 234—235°C.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób: Mieszanine 22 g pirokatechiny, 200 ml acetonu i 50 g bezwodnego weglanu potasu, zadaje i sie mieszajac 46,4 g bromku n-decylu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w atmosferze a- zotu w ciagu 36 godzin, a nastepnie filtruje. Prze¬ sacz odparowuje sje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc poddaje destylacji. Frakcja wrzaca w temperaturze 140—144°C przy 0,4 mm Hg sta¬ nowi eter pirokatechino-mono-n-decylowy. W pra¬ wie takich samych ilosciach tworzy sie eter piro- fcatechinojdwu-n-decylowy wrzacy w temperaturze 198—200°C przy 0,3 imm Hg.Mieszanine 12 g eteru pirokatechino-mono-n-de- cylowego, 1,9 g wodorotlenku sodu i 50 ml ben¬ zenu mieszajac ogrzewa sie w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje. Po¬ zostalosc zadaje sie powoli, w trakcie chlodzenia, mieszanine zawierajaca 7,7 g chlorku benzoilu i 150 iml benzenu. Calosc miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie przemywa 200 mol 2*/o wodnego roztworu wodorotlenku sodu i woda, osusza, filtruje i odlparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie desty¬ lacji. Frakcja wrzaca w temperaturze 175—180°C przy 0,1 mm Hg stanowi ester 2-n-decyloksy-feny- lowy kwasu benzoesowego. 11,8 g estru 2-n-de- cyloksy-fenylowego kwasu benzoesowego rozpusz¬ cza sie w 100 ml lodowatego kwasu octowego i mieszajac dodaje kroplami 12 mil dymiacego 'kwa¬ su azotowego. Calosc ogrzewa sie w ciagu 20 mi¬ nut na lazni parowej, po czym oziebia do tempe¬ ratury 30°C i dodaje powoli 125 ml lodowato zim¬ nej wody. Mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, po czym ekstrakt organiczny przemywa sie woda, osusza, filtruje i odparowuje. Otrzymuje sie ester 2-n-decylóksy-5-nitro-fenylowy- kwasu benzoesowego.Mieszanine 78 g estru 2-n-decyloksy-5-n,itro-fe- nylowego kwasu benzoesowego, 235 ml etanolu i 18 g 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie w ciagu 2V2 godziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml wody; powstaly roztwór zakwasza sie 50 ml 15 stezonego kwasu solnego, a nastepnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemywa sie 10% wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, osusza, filtruje i odparowuje. Otrzy- 5 muje sie 4-n-decyloksy-3-hydroksy-nitrobenzen o temperaturze topnienia 53—54°C.Mieszanine 12,5 g ,4-n-decyloksy-3-hydroksy-ni- trobenzenu, 85 ml toluenu, 1,7 g wodorotlenku so¬ du, 0,18 g jodku i 85 ml dwumetyloformamidu 10 mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie do 'mieszaniny dodaje sie kroplami mieszajac 10,2 g 85% bromku cyklopropylometylowego i miesza w ciagu 24 godzin w temperaturze 120°C. Nastepnie 15 mieszanine rozciencza sie woda i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, osusza, filtruje i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z n-heksanu i otrzymuje sie 3-cyklopropylometolcsy-4-:n-decylofe5y - nitrobenzen 20 o temperaturze topnienia 61—62°C. Mieszanine za¬ wierajaca 12 g S-cyklopropylometoksy^-n-decylo- ksy-nitrobenzenu, 200 ml bezwodnego etanolu i 0,8 g tlenku platyny poddaje sie procesowi uwo¬ dornienia'w temperaturze pokojowej pod cisnie- 25 niem 3 atmosfer, az do momentu zaprzestania przylaczania sie wodoru. Mieszanine zadaje sie na¬ stepnie 7,4 g estru dwuetylowego kwasu etoksy- metyleno-malonowego i7* mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica 30 zwrotna, po czym filtruje na goraco. Filtrat odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymu¬ je sie ester dwuetylowy kwasu N-(3-cyklopropylo- metoksy-4-n-decyloksy - fenylo) - aminometyleno- -malonowago. 35 Przyklad VI. Do 75 ml wrzacego pod chlod¬ nica zwrotna eteru dwufenylowego dodaje sie 12,8 g estru dwuetylowego kwasu N-(4-cyiklopropylQ- imetoksy-3-n^ecyloksy-fenylo)-ammometyleno-ma- lonowego. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze- 40 nia w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna, na¬ stepnie oziebia, rozciencza pentanem i filtruje. Po¬ zostalosc pofiltracyjna przemywa sie pentanem, oltrzymujac ester etylowy kwasu 6-cyklopropylo- metoksy-7-n-dodecyloksy-4-hydraksy - 3 - chino- 45 linokarboksylowego o wzorze 11, który topnieje w temperaturze 210-213°C. Produkt wyjsciowy o- trzymuje sie w nastepujacy sposób: mieszanine 5 g 4-cyklopropylometoksy-3^hydroksynitrobenzenu, 35 ml toluenu i 0,92 g wodorotlenku sodu miesza- 50 jac utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odlparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 35 ml dwumetyloformamidu-, dodaje 0,1 g jodku sodu i 5,73 g bromku n-dode- 55 cylu i miesza w atmosferze azotu w ciagu 40 go¬ dzin w temperaturze I20°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie, rozciencza 100 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt organi¬ czny osusza sie, filtruje i odparowuje. Otrzymuje 60 sie 4-cyklopropylometoksy-3-n-dodec^loksy-nitro- -benzen.Mieszanine 9 g 4-cyklopropylometofesy-3-n-decy- loksy-nitrobenzenu, 150 ml bezwodnego etanolu i 0,5 g tlenku platyny poddaje sie procesowi uwo- 6S dornienia w temperaturze pokojowej pod cisnieniem80 636 17 3 atmosfer, przy czy proces ten prowadzi sie az do momentu zaprzestania przylaczania sie wodoru.Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 5 g estru dwuetylowego kwasu etoksymetyleno^malonowego i mieszanine ogrzewa w atmosferze azotu w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie miesza¬ nine filtruje sie, a przesacz odparowuje sie pod zimniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu N-(4-cyfclopropylometok5y-3-n- ^dodecyioksy-fenylo)-arninometyleno - malonówego o temperaturze topnienia 67°C. " Przyklad VII. Mieszanine, zawierajaca 10 g estru kwasu N-(4-cyklopropylometoksy-3-n-oktylo- ksy-fenylo)-ammometyleno-malonowego i 65 g e- stru dwufenylowego ogrzewa sie w ciagu 20 mi¬ nut w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna a nastepnie oziebia i rozciencza pentanem. Wytwo¬ rzony osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu. Otrzymuje sie ester ety¬ lowy kwasu 6-cyklopropylometoksy-4-hydroksy-7- -a-oktyloksy-3-chinolin6karboksylowego o wzorze 12, kt6ry topnieje w temperaturze 256—258°C. Je¬ zeli w powyzszym sposobie stosuje sie jako pro¬ dukt wyjsciowy ester dwumetylowy kwasu N-(4- -cyklopropylometoksy-3-n-oktyloksy - fenylo)-ami- nometyleno^malonowego, wówczas otrzymuje sie ester metylowy kwasu 6-cyklopropylometoksy-4- -hydroksy-7-n-oktyloksy - 3 - chinolinokariboksy- lowego o temperaturze topnienia 258—259 °C.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: mieszanine 36 g 4-cyklopropylometoksy-3- -hydroksy-nitrobenzenu, 260 ml toluenu i 6,88 g wodorotlenku sodu, utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, a na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 260 ml dwumetylo¬ formamidu, nastepnie dodaje 0,15 g jodku sodu i 38 g bromku n-oktylu i mieszajac ogrzewa mie¬ szanine w atmosferze azotu w ciagu 29 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym rozciencza 500 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemywa sie woda osusza, filtruje i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z n-heksanu, otrzymujac 4-cyklopropylometoksy-3- -n-okty^oksy-nitrobenzen o temperaturze topnienia 48—49°C. Mieszanine 9 g cyklopropylometoksy-3- -n-oktyloksy-nitrobenzenu, 100 ml ibezwodnego eta¬ nolu i 0,5 g tlenku platyny poddaje sie procesowi uwodornienia, w temperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem 3 atmosfer az do momentu zaprzestania przylaczania sie wodoru. Po zakonczeniu procesu uwodornienia mieszanine zadaje sie 6,1 estru dwu¬ etylowego kwasu etoksymetyleno-malonowego i mieszajac ogrzewa w ciagu 3 godzin pod chlod¬ nica zwrotna po czym filtruje sie na goraco. Prze¬ sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu N-{4-cy- Wopropylometoksy-3-n-oktyloksy - fenyto)-amino- metyleno-malonowego.Przyklad VIII. Mieszanine 0,6 g estru ety¬ lowego kwasu 6-cyklopropylometoksy-7-n-decylo- ksy^-hydroksy-3-chinok'nokarboksylowego, 1,5 g bezwodnego, octanu sodu i 15 ml bezwodnika kwa¬ su octowego, mieszajac utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna a na- 18 stepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, po czym roztwór odparowuje sie, a pozostalosc prze¬ krystalizowuje z mieszaniny eteru i pentanu. O- 5 trzymuje sie ester etylowy kwasu 4-aeetyloksy-6- -cyiklopropylometoksy-7-n-decyloksy - 3 - chinolino- karboksylowego o wzorze 13, topniejacy w tempe¬ raturze 101,5—102°a .Przyklad IX. 400 ml wrzacej mieszaniny eu- io tektycznej eteru dwufenylowego i dwufenylu za¬ daje sie 40 g estru dwuetylowego kwasu N-{2- -cyklopropylametoksy-3-n-decyloksy - fenyIo)^ami- nometyleno-malonowego. Mieszanine ogrzewa sie w Ciagu 10 iminut pod chlodnica zwrotna, nastepnie 15 szybko oziebia, rozciencza 800 ml heptanu i po-' zostawia na okres 2 dni w temperaturze pokojo¬ wej. Wytworzony osad odfiltrowuje sie, przemy¬ wa 200 ml heptanu i przekrystalizowuje z uwod¬ nionego metanolu. Otrzymuje sie monohydrat estru 2o etylowego kwasu 8-cyklopropylometoksy-7-n-decy- Ioksy-4-hydroksy-3-chinolinokarb6ksylowego o wzo¬ rze 14, topniejacy w temperaturze 99—102°C.Mieszanine 12 g powyzszego monohydratu i 100 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod 25 chlodnica zwrotna tak dlugo, dopóki w oddzielaczu wody nie przestanie zbierac sie woda. Roztwór odparowuje sie, a pozostalosc traktuje eterem.Bezwodny zwiazek topnieje w temperaturze 75— —7a°C. so Projekt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: mieszanine 100 g estru 2-cykiopropylome- toksy-fenylowego kwasu benzoesowego, 2400 ml kwasu octowego i 150 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego zadaje sie mieszajac 220 ml 95% azotowego 35 kwasu, który wprowadza sie w ciagu 2 minut.Mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut w tem¬ peraturze 62°C, nastepnie rozciencza 800 ml wody i miesza dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze 25°C. Otrzymany osad odfatrowuje sie i przemy* 40 wa 100 ml wody. Otrzymuje sie ester 2-cyklopro- ipylometoksy-5-nitro-fenylowy kwasu benzoesowe¬ go o temperaturze topnienia 97—100°C. Obydwa przesacze laczy sie razem, oziebia do temperatury 20°C i w tej temperaturze miesza w ciagu 2 go- 45 dzin. Powstaly osad odfiltrowuje sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie ester 2-cyklopropylometoksy-3-nitro-.feny- lowy kwasu benzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 50—52°C. Mieszanine 80 g estru 2-cyklopropy- so lometoksy-3-nitro-fenylowego kwasu benzoesowego, 300 ml 95% etanolu i 40 g 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, utrzymuje sie w stanie wrze* nia w ciagu I godziny pod chlodnica zwrotna, na¬ stepnie rozciencza 150 mil wody i zateza pod 55 zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany koncentrat rozciencza sie 150 'ml wody i zakwasza 25 ml ste¬ zonego kwasu solnego, po czym 'mieszanine ekstra¬ huje 300 ml chlorku metylenu. Ekstrakt organiczny przemywa sie 100 ml wody, nastepnie 186 rai 10% 60 wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu miesza¬ jac przy tym mieszanine w ciagu 2 godzin, a na¬ stepnie dwukrotnie woda w ilosci po 100 ml. W koncowej fazie ekstrakt organiczny osusza sie, fil¬ truje i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. 65 Pozostalosc wprowadza sie do 100 ml toluenu, dodaje80 636 19 10 g wodorotlenku sodu i 1 g jodiku sodu, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna az do calkowitego wydzielania wody, która zbiera sie w oddzielaczu. Mieszanine rozciencza sie nastepnie 100 ml dwuimetyloforma- 5 midu i destyluje w temperaturze do 120°C. Ste¬ zony koncentrat zadaje sie 55,6 g bromku n-decylu, który wprowadza sie kroplami, po czym miesza sie w ciagu IV* godziny w temperaturze 110—118°C, nastepnie oziebia sie do temperatury 20°C, roz- 10 ciencza 300 ml wody i ekstrahuje 300 ml chlorku metylenu. Ekstrakt organiczny przemywa sie 100 oni wody, osusza, filtruje i odparowuje. Otrzymuje sie 2-cyklopropylometoksy-3-n-decyloksy-nitroben- zen. Mieszanine 93 g 2^cyiklopropylometoksy-3-n- 15 -decylóksy-nitrcJbenzenu, 300 ml izopropanolu i 1,5 g -tlen-.ui platyny poddaje sie procesowi uwodornie¬ nia az do momentu zaprzestania przylaczenia sie wodoru. Otrzymana mieszanine filtruje sie i do przesaczu dodaje 47,5 g estru dwuetylowego kwa- 2o su etoksy-metyleno-malonowego, miesza w ciagu 16 .godzin i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu N- -(2-cyklopropylometoksy-3^n-decyloksy - fenylo)- -aminometyleno-malonowego, który mozna stoso- 25 wac bez dalszego oczyszczania.Przyklady zastosowania nowych zwiazków wy¬ tworzonych sposobem" wedlug wynalazku.Przyklad X. Dodatek do paszy, zawierajacy 15% substancji aktywnej otrzymuje sie w naste- 30 pujacy sposób: ester etylowy kwasu 6-cyklopropylometo- ksy-7-n-decyloksy-44iydroksy-chinolino- karboksylowego 500 g alkohol stearylowy 250 g 35 jednostearynian gliceryny 250 g maczka sojowa 2330 g Alkohol stearylowy i jednostearynian gliceryny stapia sie razem, po czym stopiona mase miesza sie z estrem kwasu 6-cyMopropylometóksy-7-n- 40 -decyloksy-4-hydroksy- 3 -chinolinokarboksyiowego, stosujac w tym celu mieszadlo turbinowe. Mieszani¬ ne zelatynizuje sie w chlodzacym bebnie do "plat¬ kowania i nastepnie splatkowany produkt prze¬ siewa przez sito o srednicy otworów 0,6 mm. Prze- 45 siany produkt miesza sie z maczka sojowa w od¬ powiednim mieszalniku i przesiewa produkt przez sito o srednicy otworów 0,6 mm. Otrzymany do¬ datek do paszy miesza sie z normalna karma dla drobiu w takim stosunku, aby zawartosc substancji 50 aktywnej w karmie wynosila 0,0001—0,0075% wa¬ gowych.Przyklad XI. Karme dla drobiu zawieraja¬ ca 0,001% wagowych substancji aktywnej, otrzy¬ muje sie nastepujaco: 55 ester etylowy kwasu 6-cyklopropylometo- ksy-7-n-decyloksy-4-hydroksy- 3-chinolino-karbolksyloweigo 10 g Podstawowa mieszanka paszowa (obliczona dla 912585g) 60 maczka kukurydziana 508 500 g maczka sojowa (44% proteiny) 297 300 g maczka alfalfa 13 500 g weglan wapnia (zmielony kamien wapienny) 4 500 g fosforan dwuwapniowy 18 000 g 65 20 chloreksodu 2 250 g maczka rybna (60% proteiny) 18 000 g stabilizowany tluszcz 27 000 g sucha pozostalosc z serwatki 18 000 g siarczan manganu 225 g tlenek cynku 135 g d,l-metionina 675 g przedmieszka witaminowa 4 500 g (4 536 g przedmieszki witaminowej zawiera: 16 000 000 jednostek witaminy A, 1 000 000 jednostek witaminy D3, 5 000 000 jednostek witaminy E w postaci octanu, 6 g witaminy K3, 0,006 g witaminy B12, 3 g ryboflawiny, 30 g niacyny, 5 g pantote- nianu wapnia i 100 g etoksykwiny przy czym uzu¬ pelnienie do 4 536 g stanowi maczka kukurydzia¬ na). Z estru etylowego kwasu 6-cyklopropylometo- ksy-7-n-decyloksy-4-hydroksy-3-chinolinokarbaksy- lowego i 1000 g drobno sproszkowanej mieszanki paszowej sporzadza sie przedmieszke, która roz¬ ciencza sie nastepnie 25 000 g mieszanki paszowej i miesza sie z pozostala iloscia mieszanki paszowej, stosujac do tego celu mieszalnik horyzontalny.Przyklad XII. Karme dla drobiu, zawierajaca 0,001% wagowych wzglednie 0,006% wagowych ni¬ zej wymienionych substancji aktywnych, otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Przedmieszka I. Ester etylowy kwasu 6-cyklopropylo- metoksy-7-n-decyloksy-4-hydroksy-3-chi- nolinokarboksylowego 10 g II. chlorowodorek chlorku kwasu 4-amino- -2-cyklopropylometylo-5-(2,4-dwumetylo- -pirydyn o)-metylopirymidynowego 60 g III. cukier puder 50 g IV. pasza z maczki sojowej ekstrahowa¬ na rozpuszczalnikiem 305 g Przedmieszke sporzadza sie przez zmieszanie sklad¬ nika I i II ze skladnikiem III. Przedmieszke prze¬ siewa sie przez sito o srednicy otworów 0,59 mm i miesza w mieszalniku ze skladnikiem IV, a na¬ stepnie dodaje do .999 575 g mieszanki paszowej opisanej w przykladzie XI. Mieszanine homogeni¬ zuje sie w horyzontalnym mieszalniku.Przyklad XIII. Karme dla drobiu zawiera¬ jaca po 0,001% wagowego kazdej z ponizej wymie¬ nionych substancji aktywnych, otrzymuje sie w na¬ stepujacy sposób: Przedmieszka I. ester etylowy kwasu 6-cyklopropylome- toksy-7-n-decyloksy-4-hydroksy-3-chino- linokariboksylowego 10 g II. chlorowodorek chlorku kwasu 4-ami- no-2-cyklopropylo-5-(2,4-dwumetylo-piry- dyno)-metylo-pirymidynowego 10 g III. olej sojowy 18 g IV. pasza z kielkujacej kukurydzy 312 g Okolo 1/3 ilosci skladnika IV miesza sie ze sklad¬ nikiem I i II, po czym przesiewa sie przez sito o srednicy otworów 0,59 mm. Pozostala ilosc sklad¬ nika IV laczy sie ze skladnikiem III i miesza w mieszalniku az do uzyskania jednorodnej dyspre- sji, która rozciencza sie nastepnie przesiana mie- manina. Po otrzymaniu jednorodnego produktu dodaje sie go do 999 650 g mieszanki paszowej o-80 636 21 pisanej w przykladzie XI, po czym calosc homo¬ genizuje sie w horyzontalnym imieszalnifóu.Przyklad XIV. Karme paszowa otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Przedmieszka 5 I. ester etylowy kwasu 6-cykJlopropylo- metoksy-7-n-decyloksy-4-hydroksy-3-chi- nolinokarboksylowego 25 g II. amid kwasu N1-(2-chinoksalinylo)-sul- fanilowego 125 g j© III. cukier puder 175 g IV. pasza z maczki sojowej ekstrahowana rozpu¬ szczalnikiem 675 g. Przedmieszke sporzadza sie mieszajac skladniki I i II ze skladnikiem III, po czym uzyskana mieszanke przesiewa sie przez sito 15 o srednicy otworów 0, 59 mm. Mieszanke laczy sie nastepnie ze skladnikiem IV i w postaci homoge¬ nizowanego produktu dodaje do 999 900 g mieszanki paszowej opisanej w przykladzie XI. Calosc homo¬ genizuje sie w mieszalniku horyzontalnym. Przy- 2o toczone przyklady X—XIV moga byc modyfiko¬ wane w taki sposób, ze otrzymuje sie karane dla drobiu zawierajaca 0,0001°/o wagowych jednej z substancji aktywnych wykazanych w przykladach I—XIV, przy czym ilosc te moze stanowic calko- 25 wicie wylacznie jedna z 'tych substancji aktyw¬ nych, wzglednie mieszanina takiej substancji z do¬ datkiem innego aktywnego zwiazku, którym moze byc na przyklad sulfamid, w ilosci 0,001—0,l°/o wa¬ gowych. 30 Przy sporzadzaniu przedmieszek lub dodatków paszowych opisanych w powyzszych przykladach mozna zamiast przytoczonych nosników lub odzy¬ wek stosowac równiez równowazne ilosci innych nosników lub odzywek, którymi moze byc na przy- 35 klad maczka z nasion bawelny, lulb pasze owsiane. PL