PL82045B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: American Cyanamid Company. Wayne (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania podstawionych melamin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia trójpodstawionych melamin, a zwlaszcza 2,4,6- -trójn(ni-rzed.-aJkiloamino lub 1-adamantyloami- no)-s-triazyn o ogólnym wzorze zalaczonym na ry¬ sunku w którym R oznacza trzeciorzedowy alkil o 4—12 atomach wegla lub 1-adamantyl.Zwiazki te otrzymuje sie przez trimeryzacje III- -rzed.-alkilo lub 1-adamantylocyjanamidu. Trime- ryzacja Ill-rzed.-alkilowych pochodnych cyjana¬ midu do 2,4,6-III-raed.-alkilo-amino-s-triazyn w obecnosci silnie zasadowego katalizatora nie daje dobrych wyników.Obecnie stwierdzono, ze trimeryzacja IH-rzed.- -alkilo- lub 1-adamantylocyjanamidu z utworze¬ niem 2,4,6-tr6j- mantyloamino)-s-triazyn przebiega latwo i z do¬ bra wydajnoscia wobec chlorowcokwasów takich jak chlorowodór lub bromowpdór, w przeciwien¬ stwie do sposobu opisanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2,691,021 Kaise- r'a et al. w którym wyraznie podkreslono koniecz¬ nosc zastosowania silnie zasadowego katalizatora.Sposób wedlug wynalazku polega na zmieszaniu Ill-rzed.-aikilo- lub 1-adamantylocyjanamidu z obojetnym rozpuszczalnikiem organicznym nie za¬ wierajacym grup hydroksylowych, po czym roz¬ twór ten traktuje sie gazowym chlorowodorem lub bromowodorem w nadmiarze i ogrzewa w celu wy¬ wolania trimeryzacji.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie takie pochodne cyjanamidu jak np. III-rzed.-butylo-, Ill-rzed.-amylo-, HI- rzed.-heksylo-, Ill-rzed.-hep- tylo-, III-rzed.-oktylo-, III-Tzed.~decylo-, IH-rzed.- dodecylo- i 1-adamantylocyjanamid, oraz podobne.Ill-ized.-alkilowe pochodne cyjanamidu otrzy¬ muje sie w prosty sposób poddajac III-rzed.-alkilo- aminy dzialaniu chlorku cyjanu w oziebionym, alkalicznym roztworze wodnym jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2,331,670 (Erichs et al).Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie ta¬ kie zwiazki jak np.: 2,4,6-trój-an-rzedl-butyioami- no)-s-triazyna, 2,4,6-tr6jmiI-rzed.-hek»yloamino)-B- ( -triazyna, 2,4,6-trój-(ni-rzed.-heptyloamino)-s-tria- zyna, 2,4,6-trój -an-rzed.-oktyloamino)-s-triazyna, 2,4,6-trój-(III-rzed.-decyloamino)-s-triazyna, 2,4,6- -trój-(III-rzed.-dodecyloamino)-s-triazyna, 2,4,6-trój- -l-adamantyloamino)-s-triazyna.Stwierdzono, ze najbardziej uzytecznymi katali¬ zatorami sa gazowy chlorowodór i gazowy bromo- wodór. Inne mocne kwasy takie jak fluorowodór, kwas siarkowy lub toluenosulfonowy nie wykazuja dzialania katalitycznego. Najlepsze wyniki otrzy¬ muje sie przy zastosowaniu wymienionych katali¬ zatorów w stosunku 0,5 do 2,0 moli na mol po¬ chodnej cyjnanamidu, ale mozna tez, w razie po¬ trzeby, stosowac wiekszy nadmiar katalizatora.Jako obojetny rozpuszczalnik organiczny bez grup hydroksylowych stosowac mozna np. benzen, u toluen, ksylen, o-dwuchlorobenzen, dwumetylofor- 10 15 30 25 82 045T.S 82 045 mamid. W celu przeprowadzenia reakcji miesza sie reagenty w temperaturze 15°—35° a nastepnie utrzymuje sie je w temperaturze wrzenia w ciagu od okolo 15 minut do 12 godzin. Produkt wyodreb¬ nia sie z mieszaniny poreakcyjnej i oczyszcza w zwykly sposób. 2,4,6-trój- loaimino)-s-triazyny otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwko Myco- bacterium tuberculosis H37Rv u myszy, co stwier¬ dzono za pomoca nastepujacego testu. 4 do 6 ty¬ godniowe samice bialych myszy (Garworth Farme CFI), o wadze 17—22 g zakaza sie Mycobacterium tuberculosis H37Rv przez podanie dozylne 0,2 ml zbuforowanej solankowej zawiesiny zawierajacej okolo 1,5 mg na ml 12 do 14-to dniowej hodowli tego organizmu na ^pozywce agarowej (Sauton's agar). W ten sposób zakaza sie zwykle 200^300 myszy, które umieszcza sie nastepnie w osobnych Matkach, po 5^10 przypadkowo wybranych sztuk.Cztery grupy po 5 myszy pozostawia sie jako par¬ tie kontrolna, a pozostalym podaje sie badany zwiazek w celu stwierdzenia jego aktywnosci. Po¬ wyzszy test stosowano w ciagu calego roku i stwierdzono, ze smiertelnosc wsród zakazonych w opisany sposób myszy wynosi 99,&l; to jest z 760 zakazonych myszy 756 pada w ciagu 28 dni, czyli w normalnym czasie trwania testu. 10 15 20 25 nastepujacych skladników: maczka z watroby zwie¬ rzecej, maczka rybna, sucha pozostalosc z serwat¬ ki, platki kukurydziane i zbozowe, zmielona zólta kukurydza, tluczone krupy owsiane, maczka zlusz- czonej soi, maczka z kielków .pszenicy, pszenica grubo mielona z otrebami, melasa z trzciny cukro¬ wej, odwodniona maczka z lucerny, olej sojowy, suszone drozdze piwne, naswietlane, suche drozdze (zródlo witaminy D2), ryboflawma, niacyna, pento- tenian wapniowy, paknitynian witaminy A, D-ak- tywowany eterol zwierzecy, a-tokoferol, fosforan dwuwapniowy, chlorowodorek tiaminy, menadion+ kwasny siarczyn sodowy (zwiazek o dzialaniu wi¬ taminy K), sól kuchenna oraz sladowe ilosci: tlen¬ ku manganawego, siarczanu miedziowego, weglanu zelaza, jodku potasowego, siarczanu kobaltu i tlen¬ ku cyniku. Pozywienie to, posiadajac zmak (handlo¬ wy Wayne Lat-BloxR i sprzedawane przez Allied Mills, Inc., Chicago, Illinois, zawiera co najmniej 24,0°/o surowego bialka, co najmniej 4,0°/# surowego tluszczu i najwyzej 4,5e/§ surowych substancji wlóknistych. W opisanym powyzej tescie, homo- genna mieszanine znormalizowanego pozywienia i odwazonej ilosci odpowiedniego zwiazku podawano zakazonym myszom badanym, a .pozywienie to bez badanego zwiazku podawano zakazonym myszom kontrolnym. Dane przytoczone w, tablicy ilustruja wyniki powyzszego testu.Tablica *¦•¦¦¦.I Zwiazek 2,4,6-trój(1-adamantyloamino)- -s-triazyna 2,4,6,-trój(III-rzed,Hbutyloamino)- -s-triazyna 2,4,6-trój-(III-rzed.-pentyloami- noj-s-triazyna •/•¦¦ zwiazku w pokar¬ mie 0,4 0,1 0,025 0,006 0,1 0,05 0,4 0,1 0,2 , 0,05 Ilosc myszy pozo¬ stalych przy zyciu/ calkowita ilosc myszy badanych, 28 dni po zakazeniu 5/5 5/5 5/5 2/5 " 5/5 5/5 6/5 4/5 5/5 5/5 Odmierzona ilosc kazdego z badanych zwiaz¬ ków podaje sie zakazonym myszom doustnie, wraz ze znormalizowanym pokarmem (Standard Diet), w ciagu 14 dni, po czym karmi sie je tym samym pokarmem bez dodatku badanego zwiazku. Zwie¬ rzeta kontrolne karmi sie do syta tym samym po¬ karmem, bez zwiazku badanego, w ciagu calego czasu trwania testu. Testy konczy sie po 28 dniach od zakazenia. Zwiazek okresla sie jako czynny, je¬ zeli w co najmniej dwóch testach 2 sposród 5 ba¬ danych myszy pozostaly przy zyciu, lub tez jezeli sredni czas zycia badanych myszy byl dluzszy o 4 lub wiecej dni od czasu zycia myszy kontrolnych.Stosowane tu znormalizowane pozywienie jest pozywieniem handlowym, przeznaczonym dla do¬ swiadczalnych myszy i szczurów. Sklada sie ono z 50 55 60 65 Zakazone myszy kontrolne; smiertelnosc 100/100 w srednim czasie 19 dni.Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku nie ograniczajace jego zakresu.Przyklad! 2,4,6-trój(2,3,3-trÓjmetylo-2-butyloamino)-s-triazy- na Do oziebionego roztworu 2,3,3-trójmetylo-24uty- locyjanaamidu (7 g, 0,05 mola) w 56 ml toluenu wprowadza sie, mieszajac, gazowy chlorowodór w ciagu okolo 10 minut. Roztwór ogrzewa sie na¬ stepnie do wrzenia w ciagu 2 godzin, oziebia do temperatury pokojowej, saczy i przesacz zageszcza do V2 objetosci otrzymujac 2,16 g chlorowodorku 2,4,6Htrój-(2,3,3,-trójmetylo-2-butyloamino)-s-triazyny o temperaturze topnienia 246—248°C (rozklad), któ-s £••45 • ry identyfikuje sie przez porównanie widma w podczerwieni z widmem próbki wzorcowej, Przesacz odparowuje sie do sucha, pozostalosc przemywa eterem i rozpuszcza w acetonie. Otrzy¬ many roztwór saczy sie i odparowuje do sucha, a pozostalosc rozpuszcza sie w 3 ml metanolu i do¬ daje 1 ml 28f/# roztworu wodorotlenku amonowego.Wytracona 2,4,6-trój-2,3,fl-trójmetylo-?^butyloami- no)-s-triazyne odsacza sie, przemywa woda i su¬ szy (0,36 g). Calkowita wydajnosc produktu 46^/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. 2,4,6-trój-(2,3,3-trójffnetylo-2-bu«tyloamino)-s-tria- zyna Rotzwór gazowego bromowodoru (1,82 g, 0,0225 mola) i 2y3,3-trójmetylo-2^bu1;ylocyjanamidu (2,8 g, 0,02 mola) w 34 g toluenu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, saczy i osad prze¬ mywa toluenem. Przesacz odparowuje do sucha, a pozostalosc rozpuszcza w eterze i przemywa 28§/t roztworem wodorotlenku amonowego. Eter odparo¬ wuje sie otrzymujac 0,4 g 2,4,6-trój(2,3,3-tróJmety- lo-2-butyloaimino)-s-triazyny.Przyklad III. 2,4,6^tróji(l-adamantyloamino)Hs-triazyna Do roztworu 1-adamanylocyjanamidu (2,46 g, 0,015 mola) w 50 ml toluenu wprowadza sie w temperaturze pokojowej, mieszajac, gazowy chloro¬ wodór. W trakcie egzotermicznej reakcji tworzy sie biala papka, która ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, ciagle przepuszczajac chlorowodór, a nastepnie jeszcze 4-^5 godzin bez wprowadzania chlorowodoru. Mieszanine reakcyjna oziejbia sie do temperatury pokojowej i saczy. Z 10 16 10 21 80 81 przesaczu wytraca sie po pewnym czasie osad, który przemywa sie toluenem i suszy. Porówna¬ nie widma IR i chromatogramu cienkowarstwo¬ wego z odpowiednim widmem i chromatogsramem próbki wzorcowej, pozwala zidentyfikowac osad jako chlorowodorek 2,4,6-trój(l-adamantyloamino)- -s-triazyny. Calkowita wydajnosc 1,1 g {Z8,#h). PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania podstawionych melatniny, a zwlaszcza 2,4,6-tróKHI-rzed.-alkiloamino)-s-tria- zyny o ogólnym wzorze zalaczonym na rysunku w którym R oznacza Ill-rzed.-alkil o 4—12 atomach wegla lub 1-adamantyl, znamienny tym, ze III- rzed,-alkilocyjanamid o 4^h12 atomach wegla lub 1-adamantylocyjanamid poddaje sie dzialaniu ga¬ zowego chlorowodoru lub bromowodoru w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, nie zawieraja¬ cym grup hydroksylowych, nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie i wyodrebnia sie z niej zadany produkt.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperatu¬ rze wrzenia.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny nie zawie¬ rajacy grup hydroksylowych stosuje sie toluen.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako III-rzed.-alkilocyjanamid stosuje sie 2,3,3- -ltrójmetylo-2-butylocyjanamid.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako cyjanamid stosuje sie 1-adamantylocyjana¬ mid. H-N-R X NT N -N-L J-N-R H N H PL PL PL