PL80336B1 - Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania podstawionych steroidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia podstawionych steroidów o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, R4 oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, a pierscienie A i B oznaczaja grupy o wzorach 2—10, w których R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla lub grupe alkanoilowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, R6 oznacza atom wodoru, gru¬ pe 6-a-metylowa lub 7-a-metylowa, R7 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, zas R8 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo grupe metylowa, z tym, ze w przypadku, gdy pierscienie A i B od¬ powiadaja wzorom 5, 7, 8 lub 9, R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kanoilowa zawierajaca 2—4 atomy wegla, wówczas R8 oznacza grupe 6-a-metylowa lub 7-a-metylowa, wzglednie jezeli pierscienie A i B odpowiadaja wzorowi 2 i albo a R4 oznacza atom wodoru, albo R4 oznacza grupe hydroksylowa, a R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—4 ato¬ mach wegla, to R6 oznacza grupe 6-a-metylowa lub. 7-a-metylowa.Niektóre struktury pierscieni A i B zwiazków o wzorze 1 przedstawione wzorami 2—10 moga ulegac reakcji w warunkach, w których otrzymuje sie zwiazki stosowane jako produkty wyjsciowe w ostatnim etapie, badz tez w warunkach reakcji, w których, przeprowadza sie ostatni etap. Korzy- 20 30 stnie wiec w sposobie wedlug wynalazku ochrania sie te wlasnie struktury pierscieni A i B, któ¬ re moglyby ulegac reakcji w wyzej wymienionych warunkach, za pomoca zwyklych grup ochronnych, które sa trwale w tychze warunkach reakcji.Odpowiednie chronione grupy mozna nastepnie la¬ two w znany sposób przeprowadzic w pozadane struktury A i B. W opisanych dalej reakcjach struktury pierscieni A i B moga wiec wystepowac w postaci niechronionej lub korzystnie chronionej o ile nie zaznaczono inaczej.Znany jest sposób wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1 z opisów patentowych St. Zjedn. Am. nr. 3 392165 i nr 3 392 166. Sposób ten, którego ze wzgledu na duza ilosc operacji nie omawia sie w tym miejscu szczególowo, nie daje sie odtworzyc.Sposobem wedlug wynalazku natomiast, róznia¬ cym sie calkowicie od wyzej podanego, znanego sposobu, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 latwo, o wysokim stopniu czystosci i z bardzo dobra wy¬ dajnoscia.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 14, w którym Rt, R4, oraz pierscienie A i B maja znaczenie wyzej podane, przy czym struktury pier¬ scieni A i B moga byc. ewentualnie chronione, R'10 i R"10, jednakowe lub rózne, oznaczaja grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomów wegla lub two¬ rza razem z atomem azotu pierscien pirolidynowy lub piperydynowy, R10 oznacza grupe alkilowa za- 8033680 336 S 4 wierajaca 1—3 atomów wegla, a Y oznacza grupe dajaca sde odszczieipiac, z kompleksowym wodor¬ kiem metalu. W obojetnym rozpuszczalniku i w otrzymanych produktach chronione struktury A i B przeprowadza sie w niechronione struktu¬ ry A i B.Jako kompleksowy wodorek metalu stosuje sie na przyklad wodorek litowoglinowy. Reakcje mo¬ zna prowadzic w temperaturze od okolo —80° do +80°C, przy czym jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie na przyklad eter etylowy lub cztero- wodorofuran. Ani temperatura, ani rozpuszczalnik | / ^ tTafco daJacC Sfciodszczepiac grupe Y stosuje sie ; na przyklas ^nroiowa reszte kwasowa kwasu mi- ¦ neralnego, z wyjatkiem jonu fluorkowego, aniono¬ wa teszfe kwasowa kwasu alkilosulfonowego lub * -anilTiatycznego, kwasu sulfonowego.Jako grupe ¥ mozna na przyklad stosowac jon chlorkowy, bromkowy, jodkowy, metanosulfonia- nowy lub p-toluenosulfonianowy. Podstawniki Rio» R'io i R"io sa przewaznie jednakowe i korzy¬ stnie oznaczaja grupe metylowa.W przypadku, gdy po reakcji otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 w postaci chronionej, to jest w postaci zwiazków o wzorze 1, w którym zawarte w pierscieniach A i B grupy hydroksylowe i keto¬ nowe wystepuja w postaci chronionej, na przyklad jako grupy etylenodwuoksy^rupy metoksylowe lub czterowodoropiranyloksylowe, nalezy te grupy ochronne odszczepic. Odszczepianie to prowadzi sie na przyklad droga traktowania chronionych zwia¬ zków o wzorze 1 kwasami, na przyklad przy uzy¬ ciu wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego lub lin kwasu solnego w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak metanol, etanol lub benzen, albo tez przy uzyciu lodowatego kwasu octowego i wody.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, na przy¬ klad droga ekstrakcji za pomoca odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak eter lub chlorek me¬ tylenu i odparowanie otrzymanego ekstraktu, po czym oczyszcza sie je przez przekrystalizowanie.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 14 mozna otrzymac przez reakcje zwia¬ zków o wzorze ogólnym 12, w którym Ri, R4, R'10 R"ie, A i B maja wyzej podane znaczenie, przy czym struktury A i B sa ewentualnie chronione, ze zwiazkami o wzorze ogólnym f5, w którym Ri0 i Y maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpu¬ szczalniku, na przyklad w acetonie, w temperatu¬ rze —20° do +30°C, przy czym ani temperatura ani rozpuszczalnik nie maja zasadniczego znacze¬ nia.Zwiazki o wzorze ogólnym 12, w którym podsta¬ wniki maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 11, w którym Rlf R4 i pierscienie A i B, które moga byc ewentualnie chronione, maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o wzorze ogólnym 13, w którym X oznacza atom litu, sodu, potasu, gru¬ pe —MgBr, —MgJ, 1/3 Al lub 1/2 Zn, zas R'10 oraz R"10 maja wyzej podane znaczenie, po czym pro¬ dukt reakcji poddaje sie hydrolizie.Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku, w temperaturze —30° do Il-1Q0°C, zwlaszcza —20° do + 50°C. Hydrolize prowadzi sie w znany sposób w obojetnym lub zasadowym srodowisku 5 wodnym, na przyklad w wodzie lub w nasyconym roztworze chlorku amonowego. Rozpuszczalnik za¬ stosowany w reakcji dobiera sie kazdorazowo do metalicznego skladnika zwiazku o wzorze ogólnym 13. Jezeli X oznacza grupe —Mgfer, —MgJ lub atom litu, mozna stosowac eter etylowy lub cztero- wodorofuran. Jezeli X oznacza atom sodu, jako rozpuszczalnik stosuje sie mieszanine cieklego amo¬ niaku z eterem etylowym, cieklego amoniaku czterowodorofuranem, dioksan, pirydyne lub mie¬ szanie dioksanu z pirydyna. Ani temperatura, ani rozpuszczalnik nie maja zasadniczego znaczenia.Zwiazki o wzorze ogólnym 12 mozna równiez otrzymac, poddajac zwiazki o wzorze ogólnym 16, w którym Ri, R4 i pierscienie A i B, które moga byc ewentualnie chronione, maja wyzej podane znaczenie, reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 17, w którym R'10 i R"10 posiadaja wyzej podane znaczenie, w warunkach reakcji Mannicha.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci jo¬ nów Cu+ i niewielkich ilosci slabego kwasu, na przyklad kwasu octowego, w temperaturze 10° — 80°C, korzystnie 50 — 70°C, w obojetnym rozpu¬ szczalniku, na przyklad dioksanie lub czterowodo- rofuranie.Niektóre zwiazki o wzorach ogólnych 11,16 i 17 sa znane i moga byc otrzymane sposobami opisa¬ nymi w literaturze. Te sposród zwiazków o wzo¬ rach ogólnych 11,16 i 17, które nie sa szczególowo opisane w literaturze, moga byc wytworzone ana¬ logicznymi sposobami.Zwiazki o wzorach ogólnych 13 i 15 sa znane i moga byc wytwarzane sposobami opisanymi w li¬ teraturze.Odszczepialna grupa Y moze byc zwiazana jono¬ wo (zwiazki o wzorze 14) lub kowalencyjnie (zwia¬ zki o wzorze 15).Sposoby ochrony takich struktur A i B, które musza byc chronione, to znaczy takich struktur, które zawieraja grupy karbonylowe i wodorotle¬ nowe, sa znane z literatury, na przyklad „The Pro- tection of Carbonyl and Hydroxyl Groups" John F.W.Keana w „Stereid Reactions, An Outline for Organie Chemists", Carl Djerassi, Holden-Day Inc., San Francisco (1963), rozdzial 1.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poste¬ puje sie nastepujaco: W przypadku wytwarzania 17-a-propadienylo- -3-metoksyestra- 1,3,5 (10), 7-tetraen-170-olu, pro¬ dukt reakcji i7a-etynylo-3-metoksyestra-l,3,5(10) 7-tetraen-17ip-olu z dwumetyloaminometanólem przeprowadza sie w metylojodek, który* nastepnie traktuje. sie wodorkiem Htowogliriowym w cztero- wodorofuranie; W przypadku wytwarzania 17 a-propadienylo-3- metoksyestra-l,3,&(10),6,8-pentaen-17 0-olu, pro¬ dukt reakcji 17 a-etynylo-3-melokeyestra-1,3,5(10), 6,8-jpentaen-d7 p-lolu z dwuffnetyloaminoimetanolem przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero- wodorofluranie; 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 80336 6 A w przyjpaldiku wytwarzania 17aipox)!paidlienyfljOn3- metoksy-7a-metyloestra-l,3,5(10)-trien-17iP-olu, produkt reakcji 17a-etynylo-3-metoksy-7a-metylo- estra-l,3,5(10)-trien-17p-olu z dwumetyloaminome- tanolem przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterpwodorofuranie; W przypadku wytwarzania 17 a-propadienylo- 16a-hyidrokisy-3-mjeftoitósyestra-W produkt reakcji 17a-etynylo-16a-hy,drokisy-3-meto- ksyestra-l,3,5(li0)-trien-17p-olu z dwumetyloamino- metanolem przeprowadza sie metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie; w przypadku wytwarzania 7a-metylo-17a-pro- padienyloestra-4-en-17/?-ol-3-onu, produkt reakcji 3-metoksy-7a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i odszczepia grupe ochronna od pro¬ duktu reakcji za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 6-metylo-17a-propa- dienyloandrosta-4,6-dien-17jff-ol-3-onu, produkt re¬ akcji 3-etylenodwuoksy-6-metyloandrosta-4,6-dien- 17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloamino¬ propynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 6a-metylo-17a-propa- dienyloandrosta-4-en-17 ^-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-etylenodwuoksy-6a-metyloandrosta-5-en-17- onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminpro- pynu przeprowadza sie w metylojodek, który na¬ stepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 17a-propadienylo- estra-4,9(10)-dien-17/?-ol-3-onu, produkt reakcji 3-etylenodwuoksyestra-5(10), 9(ll)-dien-17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i od produktu reakcji odszczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wod¬ nego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 6-fluoro-17a-propadi- enyloandrosta-4,6-dien-17^-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-etylenodwuoksy-6-fluoroandrosta-4,6-dien- 17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloamino¬ propynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 6-chloro-17a-propa- dienyloandrosta-4,6-dien-17jff-ol-3-onu, produkt re¬ akcji 3-etylenodwuoksy-6-chloroandrosta-4,6-dien- 17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloamino¬ propynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 7a-metylo-17a-propa- dienyloestra-5(10)-en-17 ^-ol-3-onu, produkt reak- 5 cji 3-metoksy-7a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i od produktu reakcji odszczepia sie io grupe ochronna za pomoca wody i lodowatego kwasu octowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia cenne srodki farmaceutyczne. Nadaja sie one szczególnie jako srodki hamujace plodnosc. Zwiazki o wzorze 15 ogólnym 1, w którym pierscienie A i B oznaczaja grupy o wzorze 2,3 i 4 dzialaja estrogennie. Zwia¬ zki o wzorze ogólnym 1, w którym A i B oznacza¬ ja grupy o wzorach 5 — 10, dzialaja progestacyj- nie. 20 Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek. Podane w ponizszych przykladach widma magnetycznego rezonansu jadrowego zostaly zmie¬ rzone przy 60 megahercach w roztworze CDCI8 przy zastosowaniu czterometylosilanu jako wzorca. 25 Przyklad I. 17a-propadienylo-3-metoksyes- tra-l,3,5(10),7-tetraen-17^-ol a) 17a-(3-dwumetyloamino-l-propynylo(-3-meto- ksyestra-l,3,5,(10),7-tetraen-17jff-ol Mieszanine 15,8 g 17a-etynylo-3-metoksyestra-l, 3,5(10),7-tetraen-17 /?-olu, 15,0 ml dwumetyloamino- metanolu, 500 mg chlorku miedziawego, 8,5 ml lo¬ dowatego kwasu octowego i 125 ml dioksanu utrzy¬ muje sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 70°C.Nastepnie dodaje sie wody z loflem, nastawia war- 35 tosc pH na 10 i ekstrahuje wymieniony w tytule zwiazek eterem, otrzymujac produkt w postaci piany. b) metylojodek 17a-(3-dwumetyloamino-l-propy- nylo(-3-metoksyestra-l,3,5(10),7-tetraen-17 tf-olu 40 Mieszanine 10,0 g otrzymanego jak wyzej pro¬ duktu, 290 ml acetonu i 87ml jodku metylu utrzy¬ muje sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 0°C.Pozadany produkt wytraca sie w postaci krystali¬ cznej i oddziela sie go przez saczenie. c) 17a-propadienylo-3-metoksyestra-l,3,5(10),7-te- traen 17 p-ol Zawiesine 3,00 g otrzymanego jak wyzej pro¬ duktu w 65 ml bezwodnego czterowodorofuranu zadaje sie w temperaturze —75°C 11,25 ml 0,525-mo- lowego roztworu wodorku litowo-glinowego w czte¬ rowodorofuranie. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze —10°C otrzymuje sie klarowny roztwór, który pozostawia sie na noc w tempera¬ turze pokojowej. Oziebia sie do temperatury 0°C, 55 dodaje nasycony roztwór chlorku amonowego i ekstrahuje wymieniony w tytule zwiazek eterem.Otrzymuje sie substancje krystaliczna z ilosciowa wydajnoscia przeliczona na wszystkie fazy sposo¬ bu. 60 W warunkach wyzej opisanych, przy zastosowa¬ niu nastepujacych substancji wyjsciowych: a) 17 a-etynylo-3-metoksyestra-l,3,5(10),6,8-pen- taen-17 fi-óL b) 17 a-etynylo-3-metoksy-7 a-metyloestra-1,3,5 es (10)-trien-17 ^-ol,80 836 7 8 c) 17 a-etynylo-16 a-hydroksy-3-metoksyestra-l, 3,5(10)-trien-17 /?-ol, otrzymuje sie poprzez nastepujace produkty po¬ srednie: a) 17 a-(3-dwumetyioamino-l-propynylo(-3-meto- ksyestra-l,3,5,(10),6,8-pentaen-17 £-01, b) 17 a-(3-dwumetyloamino-l-propyny!o(-3-me- toksy-7 a-metyloestra-l,3,5(10)-trien-17 /?-ol, c) 17 a-(3-dwumetyloamino-l-propynylo-(-16a-hy- droksy-3-metoksyestra-l,3,5(10)-trien-17 fJ-ol, które przeksztalca fcie dalej w ich metylojodki, nastepujace produkty koncowe: a) 17 a-propadienylo-3-metoksyestra-1,3,5(10),6,8- pentaen-17 /?-ol, b) 17 a-propadieny!o-3-metoksy-7 ct-metyloestra- l,3,5<10)-trien-17 p-ol c) 17 aprpadienylo-16 a-hydroksy-3-imetoksy- esitraHl^^501O)HtrienHl7 P-ol.Przykladu. 7 a-metylo-17a-propadienyIoes- tra-5(10)-en-17 jff-ol-3-on a) 7 a-metylo-17a-(3-dwumetyloamino-l-propy- nylo-(-3-metoksy-estra-2,5(10)-dien-17 p:ol Mieszanine Grignarda, sporzadzona z 1,50 g ma¬ gnezu, 4,68 g bromku etylu i 70 ml czterowodoro- furanu zadaje sie po kropli roztworem 5,3 g dwu- metyloaminopropinu w 10 ml czterowodorofuranu.Po zakonczeniu wydzielania sie etanu dodaje sie po kropli roztwór 1,9 g 3-metoksy-7a-metyloestra-2,5 (10)-dien-7-onu w 30 ml czterowodorofuranu, utrzy¬ mujac temperature podczas dodawania w granicach 0 — 5°C, a nastepnie pozostawia sie mieszanine na przeciagu 4 godzin w temperaturze 20 — 25°C. Po dodaniu 100ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego zateza sie mieszanine pod próznia do objetosci 100 ml w temperaturze nie przekraczaja¬ cej 30°C. Zatezony roztwór ekstrahuje sie piecioma porcjami po 25 ml eteru, przy czym dla ulatwienia rozdzielania sie faz stosuje sie odwirowywanie.Przez odparowanie, osuszonych roztworów etero¬ wych i odessanie istniejacego nadmiaru dwumety- loaminopropinu otrzymuje sie zwiazek wymienio¬ ny w tytule. . b) metylojodek 7a-metylo-17a-(3-dwumetyloami- no-l-propynylo(-3-metoksyestra-2,5(10)-dien-17 [$- -olu 2,1 g wyzej otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 30 ml acetonu. Po dodaniu 3,5 g jodku metylu utrzymuje sie mieszanine w ciagu 18 godzin w tem¬ peraturze 8°C. Wykrystalizowuje zwiazek wymie¬ niony w tytule; odsacza sie go i przemywa bezwo¬ dnym eterem. c) 7 a-metylo-17a-propadienylo-3-metoksyestra-2, 5(10)-dien-17 p-o\ Do zawiesiny 2,6 g produktu otrzymanego jak wyzej w 50 ml czterowodorofuranu dodaje sie w temperaturze —75°C 9,3 ml 0,525-molowego roz¬ tworu wodorku litowoglinowego w czterowodóro- furanie. Mieszanine doprowadza sie do temperatu¬ ry —10°C i miesza do otrzymania klarownego roztworu w ciagu okolo 90 minut, a nastepnie po¬ zostawia jeszcze w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje sie 100 ml 2n wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego, zawierajacego 50 ml dwu-III-rzed.-butylokrezolu, a nastepnie zateza mieszanine do objetosci ogólnej 100 ml pod próznia. Po ekstrakcji piecioma porcja¬ mi eteru po 20 ml, rozdzieleniu faz na wirówce, osuszeniu roztworów eterowych nad weganem po¬ tasowym i odparowaniu otrzymuje sie 7-a-metylo s 17cc-propadienylo-3-metoksyestra-2,5(10)-dien-17 /?-ol. d) 7a-metylo-17a-propadienyloestra-5(10)-en-17 P-ol-3-on 2,1 g 7a-metylo-17a-propadienylo-3-metoksyeslra- -2,5(10)-dien-17 /?-olu rozpuszcza sie w mieszaninie 20 ml lodowatego kwasu octowego i 2 ml wody.Po uplywie 2 godzin dodaje sie 200 ml wody eks¬ trahuje produkt piecioma porcjami po 10 ml octa¬ nu etylu. Po odparowaniu tych ekstraktów otrzy¬ muje sie 7a-metylo-17cHpropadienyloestra-5(10)-on- 17 p-ol-3-on.Przyklad III. 7 a-metylo-17 a-propadienylo- estra-4-enl7 /ff-ol-3-on 5,6 g 7a-metylo-17 a-propadienylo-3-metoksy- estra-2,5(10)-dien-17 jff-olu, otrzymanego wedlug punktu c) przyklad II, rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml metanolu i 1,5 ml lin wodnego roztworu chlorowodorku i utrzymuje w ciagu 30 minut w temperaturze 30°C. Po rozcienczeniu 100 nil wcdy ekstrahuje sie produkt piecioma porcjami po 15 ml chlorku metylenu. Po odparowaniu osu¬ szonych roztworów w chlorku metylenu i naste¬ pnym przekrystalizowaniu pozostalosci z cyklohek¬ sanu, otrzymuje sie czysty 7 a-metylo 17 a-propa- dienyloestra-4-en-17 /? -ol-3-on.Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie II i III, przy zastosowaniu nastepu¬ jacych substancji wyjsciowych: a) 3-etylenodwuoksy-6 a-metyloandrosta-5-en-17- -on, b) 3-etylenodwuoksy-6-fluoroandrosta-4,6-dien- -17-on, c) 3-etylenodwuoksy-6-chloroandrosta-4,6-dien- -17-on, d) 3-etylenodwuoksy-6-metyloandrosta-4,6-dien- -17-on, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a) 6 a-metylo-17 a-propadienyloandrosta-4-en-17 £-ol-3-on, b) 6-fluoro-17 a-propadienyloandrosta-4,6-dien-17 /?-ol-3-on, c) 6-chloro-17 a-propadienyloandrosta-4,6-dien-17 /?-ol-3-on, d) 6-metylo-17 a-propadienyloandrosta-4,6-dien- 17 /?-ol-3-on.Przyklad V. 17 a-propadienyloestra-4,9(10)- dien-17 /?-ol-3-on a) 17 a-(3-dwumetyloamino-l-propynylo(-3-etyle- nodwuoksyestra-5(10),9(ll)-dien-17 //-ol Mieszanine Grignarda wytworzona ,z 1,50 g ma¬ gnezu, 4,68 g bromku etylu i 70 ml czterowodoro¬ furanu zadaje sie kroplami roztworem 5*3 g dwu- metyloaminopropynu w 10 ml czterowodorofuranu.Po zaprzestaniu wydzielania etanu wkrapla sie roztwór 1,9 g 3-etylenodwuoks^e$traT$(10),9(Jl)- dien-17-onu w 30 ml czterowodorofuranu* przy czym utrzymuje sie temperaturejO—5?C, po czym mier szanine pozostawia sie na okres, 4 godzin w tem¬ peraturze 20—25°C. Po dodaniu 100 ml wpdnego 2n roztworu wodorotlenku sodowego zateza . sie 20 25 30 35 40 45 50 5580 336 0 10 mieszanine w temperaturze nie przekraczajacej 30° do objetosci 100 ml pod obnizonym cisnieniem.Koncentrat ekstrahuje sie 5 porcjami po 25 ml eteru, przy czym stosuje sie odwirowywanie w celu ulatwienia rozdzielenia faz. Po odparowaniu wysu¬ szonych roztworów eterowych i odsysaniu ewentu¬ alnego nadmiaru dwumetyloaminppropynu otrzy¬ muje sie zwiacek wymieniony w tytule. b) metylojodek 17 a-(3-dwumetyloamino-l-propy- nylo(-3-etylenodwuoksyestra—5(10),9(ll)-dien-17 /9-olu 2,1 g otrzymanego wyzej produktu rozpuszcza sie w 30 ml acetonu. Po dodaniu 3,5 g jodku metylu utrzymuje sie f mieszanine w ciagu 18 godzin w temperaturze 8ÓC, Wykrystalizowuje zwiazek ty¬ tulowy, który odsacza sie i przemywa bezwodnym eterem. c) 3-etylenodwuoksy-17 a-propadienyloestra-5(10), 9(ll)-dien-17 0-ol Do zawiesiny 2,6 g wyzej otrzymanego produktu w 50 ml czterowodorofuranu dodaje sie w tempe¬ raturze .—75°C 9,3 ml 0,525-molowego roztworu wodorku litowoglinowego w czterowodorofuranie.Mieszanine doprowadza sie do tempertatury —10°C i miesza sie do otrzymania klarownego roztworu (okolo 90 minut), po czym utrzymuje sie jeszcze w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Doda - je sie 100 ml wodnego 2n roztworu wodorotlenku so¬ dowego zawierajacego 50 ml dwu-III-rzed.-butylo- krezolu, po czym mieszanine zateza sie pod obni¬ zonym cisnieniem do objetosci 100 ml. Po ekstra¬ kcji 5 porcjami po 20 ml eteru, rozdzieleniu faz za pomoca odwirowywania, wysuszeniu roztworów eterowych nad weglanem potasu i odparowaniu otrzymuje sie 3-etylenodwuoksy-17 a-propadieny- loestra-5(10),9(ll)-dien-17 /?-ol. d) 17 a-propadienyloestra-4,9(10)-dien-17 /Z-ol-3-on Otrzymany w punkcie c) 3-etylenodwuoksy-17 a-propadienyloestra-5(10),9(ll)-dien-17 /?-ol rozpu¬ szcza sie w mieszaninie 50 ml metanolu i 1,5 ml 11 n wodnego roztworu kwasu solnego i utrzymuje w ciagu 30 minuit w temperaturze 30°C. Po rozcien¬ czeniu 100 ml wody ekstrahuje sie produkt 5 por¬ cjami po 15 ml chlorku metylenu. Po odparowaniu wysuszonych roztworów w chlorku metylenu i na¬ stepnym przekrystalizcwaniu pozostalosci z cyko- heksanu otrzymuje sie czysty 17 a-propadienylo- estra-4,9(10)-dien-17 /?-ol-3-on o temperaturze to¬ pnienia 111—113°C. Widmo w nadfiolecie w etano¬ lu X „„,=302,5 m p, E=14,1Q0, widmo magnetyczne go rezonansu jadrowego: singlet przy 5,7 ppm i —1,08 ppm, widmo w podczerwieni: 3590 cm-] i 1950 cm-1. PL PL

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania podstawionych steroidów o wzorze 1, w którym Rt oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a pierscienie A i B oznaczaja grupy o wzorach 2—10, w których R5 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla lub grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, R6 oznacza atom wodoru, grupe 6 a-metylowa lub 7 a-metyio- wa, R7 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R8 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub ro¬ dnik metylowy, z tym, ze gdy pierscienie A i B oznaczaja grupy o wzorach 5, 7, 8 lub 9, R4 ozna¬ cza atom wodoru, a R5 oznacza atom wodoru lut grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, wówczas 5 Rfl oznacza grupe 6 a-metylowa lub 7 a-metylowa, wzglednie jezeli pierscienie A i B oznaczaja grupe o wzorze 2 i albo R4 oznacza atom wodoru, albo R4 oznacza grupe hydroksylowa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—4 atomach we¬ gla, to R6 oznacza grupe 6 a-metylowa lub 7 a-me¬ tylowa, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 14, w którym Rlf R4, A i B maja wyzej podane zna¬ czenie, przy czym struktury pierscieni A i B mo¬ ga byc ewentualnie chronione, R'l0 i R"i0, jednako¬ we lub rózne, oznaczaja rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub razem z atomem azotu tworza pierscien pirolidynowy lub piperydynowy, R10 oznacza rodnik alkilowy o 1 — 3 atomach wegla, a Y oznacza dajaca sie odszczepiac grupe, poddaje sie reakcji z kompleksowym wodorkiem meta¬ lu w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika orga¬ nicznego, i w przypadku otrzymania zwiazków za¬ wierajacych grupy ochronne, odszczepia sie te gru¬ py.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 17 a-propadienylo-3-me- toksyestra-l,3,5(10),7-tetraen-17 /?-olu, produkt re¬ akcji 17 a-etynylo-3-metoksyestra-l,3,5(10),7-tetra- en-17 /?-olu z dwumetyloaminometanolem prze¬ prowadza sie w metylojodek, który nastepnie trak¬ tuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodo¬ rofuranie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzenia 17 a-propadienyIo-3-me- toksyestra-l,3,5(10),6,8npentaen-17 0-olu, produkt reakcji 17 a-etynylo-3~-metoksyestra-l,3,5,(10),6, 8-pentaen-17 /ff-olu z dwumetyloaminometanolem przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie,

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 17 a-propadienylo-3-me- toksy-7 a-metyloestra-l,3,5(10)-trien-17 0-olu, pro¬ dukt reakcji 17 estra-l,3,5(10)-trien-17 p-olu z dwumetyloamino¬ metanolem przeprowadza sie w metylojodek, któ¬ ry nastepnie traktuje si^ wodorkiem litowoglino¬ wym w czterowodorofuranie.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 17 a-propadienylo-16 a-hydroksy-3-metoksyestra-l,3,5(10)-trien-17 /?-olu, produkt reakcji 17 d-etynylo-16 a-hydroksy-3-me- toksyestra-l,3,5(10)-trien-17 ^-olu z dwumetyloami¬ nometanolem przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowogli¬ nowym w czterowodorofuranie.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7 a-metylo-17 a-propa- dienyloestra-4-en-17 ^-ol-3-onu, produkt reakcji 3-metoksy-7 a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i odszczepia grupe ochronna od pro¬ duktu reakcji za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego. 15 20 25 30 35 40 45 5rJ 55 6011 12

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-metylo-17 a-propadie- nyloandrosta-4,6-dien-17 /?-ol-3-onu, produkt re¬ akcji 3-etylenodwuoksy-6-metyloandrosta-4,6-dien- -17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloamino- 5 propynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od- szczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego. ^

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6 a-metylo-17 a-propa- dienyloandrosta-4-en-17 /?-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-etylenodwuoksy-6 a-metyloandrosta-5-en-17- -onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopro- 15 pynu przeprowadza sie w metylojodek, który na¬ stepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od- szczepia grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego. 20

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 17 a-propadienyloestra- -4,9(10)-dien-17 /?-ol-3-onu produkt reakcji 3-etyle- nodwuoksyestra-5(10),9(ll)-dien-17-onu ze zwia- zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu 25 przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i od produktu reakcji odszczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodraegoroztworu kwasu solnego. 30 —CH-OCHz MM ^ Z WZÓR 1 WZÓR 3

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-fluoro-17 a-propadie- nyloandrosta-4,6-dien-17 /?-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-etylenodwuoksy-6-fliioroandrosta-4,6-dien-17- -onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloamino¬ propynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-chloro-17 a-propadie- nyloandrosta-4,6-dien-17 /?-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-etylenodwuoksy-6-chloroandrosta-4,6-dien-17- -onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopro¬ pynu przeprowadza sie w metylojodek, który na¬ stepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7 a-metylo-17a-propa- dienyloestra-5(10)-en-17 ^-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-metoksy-7a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i od produktu reakcji odszczepia sie grupe ochronna za pomoca wody i lodowatego kwasu octowego. WZÓR 6 H i HKI. 12o,25 80 336 MKP C07c 169/00 H , H WZÓR 9 11 ^ „ ^"10 S:-C=C-CH0-NC K10 WZÓR 12 WZÓR 10 XC=C-CH2-Nc WZÓR 13 '10 10 wzór 11 —R. Y -c=c-ch2-;n; 10 WZÓR 14 10 "R" 10 RioY WZÓR 15 ---C=CH WZÓR 16 .r: HO-CH2—NC 10 10 WZÓR 17 PL PL