Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych s-triazolo-(l,5-a)-pirymidyn Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych s-triazolo-[l,5-a]-pirymidyn o wlasnosciach zapobie¬ gawczych skurczowi oskrzeli, a tym samym nada¬ jacych sie do leczenia chorób polaczonych ze skur¬ czem lub zwezeniem miesnienia oskrzelowego, na 5 przyklad w astmie lub zapaleniu oskrzeli. Nowe zwiazki powoduja równiez zmniejszenie tkanki tluszczowej i dzieki temu sa cenne dla leczenia otylosci. Niektóre nowe pochodne triazolopirymidy- ny wykazuja równiez dzialanie uspokajajace io i zmniejszaja laknienie, sa zatem szczególnie uzy¬ teczne przy leczeniu otylosci i stanów, w których pozadane jest zmniejszenie apetytu, i/lub zmniej¬ szenie wagi ciala. Ponadto nowe pochodne triazolo- pirymidyny maja wlasnosci przeciwalergiczne. 15 Wynalazek dotyczy nowych pochodnych s-triazo- lo-[l,5-a]-pirymidyny majacych budowe pierscienia i numeracje pozycji o ogólnym wzorze 1.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- 2° nia pochodnych triazolopirymidyny o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R1 oznacza rodnik aminowy ewentualnie zawierajacy jeden lub dwa rodniki acylowe o ogólnym wzorze R4CO-, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—6 25 atomach wegla lub rodnik fenylowy albo chlorow- cofenylowy, lub R1 oznacza rodnik alkiloaminowy o 1—4 atomach wegla, lub rodnik fenyloalkiloami- nowy albo chlorowcofenyloalkiloaminowy, o nie wiecej niz 10 atomach wegla, lub acylowana po- 30 chodna ostatnich trzech typów rodników, w której rodnik acylowy ma wyzej podane znaczenie, lub R1 oznacza rodnik dwualkiloaminowy o nie wiecej niz 12 atomach wegla, lub rodnik karboksylowy, hydroksymetylowy albo karbamoilowy, R* oznacza rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, cykloalki- lowy o 3—6 atomach wegla lub alkenylowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, R8 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy albo hydroksyalkilowy o 1—4 atomach wegla, jeden z symboli X lub Y oznacza atom tlenu, a drugi z symboli X lub Y oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, przy czym jesli X oznacza atom tlenu, to pierscien ma podwójne wiazanie pomie¬ dzy atomami wegla w pozycji 6 i 7, a jesli Y oznacza atom tlenu, to pierscien ma podwójne wiazanie pomiedzy atomami wegla w pozycji 5 i 6 oraz farmaceutycznie dozwolonych addycyjnych soli z zasada tych zwiazków zawierajacych grupe kwasowa.Szczególnie korzystnymi rodnikami acylowymi, które moga wystepowac w rodniku aminowym i tworzyc grupe o symbolu R1, sa jeden lub dwa rodniki acylowe o wzorze R4*CO-, w którym R« oznacza rodniki alkilowy lub alkoksylowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy albo chloro- fenylowy. Szczególnie korzystnym rodnikiem acylo- aminowym jest np. rodnik acetoamidowy, dwuace- tyloaminowy, etoksykarbonyloaminowy lub p-chlo- robenzoamidowy. 80 26180 261 Korzystnym .rodnikiem alkiloaminowym o sym¬ bolu R1 jest rodnik alkilowany zawierajacy rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla np. rodnik metylo- aminowy, etyloaminowy, n-propyloaminowy, izopro- pyloaminowy lub n-butyloaminowy, a jesli rodnik R1 oznacza rodnik fenyloalkiloaminowy albo ro¬ dnik chlorowcofenyloaminowy, to korzystny jest rodnik aminowy z podstawnikiem o 7—10 ato¬ mach wegla} np. Todnik benzyloaminowy lub p-chlorobenzyloaminowy; jednak szczególnie ko¬ rzystne sa acylowe pochodne aminy, w któ¬ rych rodnikiem acylowym jest rodnik alki- lokarbonylowy lub alkoksykarbonylowy o 2—5 atomach wegla, np. rodnik N-etoksykarbony- ló-N-metyloaminowy, N-etoksykarbonylo-N-a-feny- loetyloaminowy, N-benzyloacetoamidowy lub N-ety- loacetoamidowy.Korzystnym rodnikiem dwualkiloaminowym o symbolu R1 jest rodnik, w którym kazdy rodnik alkilowy zawiera 1—8 atomów wegla, np. rodnik dwumetyloaminowy, dwu-n-propyloaminowy lub dwu-n-butyloaminowy.Korzystnym rodnikiem alkilowym wystepujacym jako podstawnik w grupie karbamoilowej o sym¬ bolu R1 jest jnp. rodnik metylowy lub etylowy.Korzystnym rodnikiem alkilowym o symbolu R* jest rodnik alkilowy b 1—6 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropy¬ lowy, n-butylowy lub II-rzed.-butylowy, a jako ro¬ dnik alkenylowy lub cykloalkilowy, korzystny jest np. rodnik allilowy lub cyklopentylowy.Korzystnym rodnikiem alkilowym lub hydroksy- alkilowym o symbolu R8 jest rodnik o 1—6 ato¬ mach wegla, jak np. rodnik metylowy, n-propylo¬ wy, n-butylowy lub 0-hydroksyetyIowy.Korzystnym rodnikiem alkilowym o symbolu X lub Y jest np. rodnik metylowy.Jako przyklad zasadowych soli addycyjnych wy¬ mienia sie sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe lub wapniowe.Korzystnymi pochodnymi triazolopirymidyny wy¬ twarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiaz¬ ki, w których R1 oznacza rodnik aminowy ewentu¬ alnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami acylowymi o wzorze R4-CO, w którym R4 oznacza rodnik taki, jak rodnik alkilowy albo alkoksylowy o 1—4 atomach wegla lub fenylowy albo chloro- fenylowy, lub alkiloaminowy o 1—4 atomach we¬ gla, benzyloaminowy albo chlorobenzyloaminowy, zwlaszcza acylowane pochodne ostatnich trzech ro¬ dników, w których rodnikiem acylowym jest rod¬ nik o wzorze R4,CO-, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, lub R1 oznacza rodniki takie, jak rodnik dwualkiloaminowy, w którym kazdy rodnik alkilowy zawiera 1—4 atomy wegla lub rodnik hydroksymetylowy, luib rodnik karbamoilo- wy, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub allilowy albo cyklopentylowy, R3 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy lub hydroksy- alkilowy o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu, Y oznacza atom wodoru lub rodnik metylo¬ wy i pierscien zawiera podwójne wiazanie pomie¬ dzy atomami wegla w pozycji 6 i 7. Z grupy tych zwiazków szczególnie korzystnymi sa zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik n-propylo- 5 wy, R3 oznacza rodnik metylowy, Y oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie.Nowe pochodne pirymidyny w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie przez kondensacje pochod- i© nej triazolu o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, z nienasyco¬ nym estrem o ogólnym wzorze 4, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 15 1—4 atomach wegla, a R3 ma wyzej podane zna¬ czenie i ewentualnie, jesli wytworzony zwiazek za¬ wiera grupe kwasowa, w celu uzyskania soli addy¬ cyjnej z zasada, wytworzona pochodna triazolo¬ pirymidyny poddaje sie reakcji z zasada zawiera- 20 jaca kationy farmaceutycznie dozwolone.Jesli powyzsza reakcje kondensacji prowadzi sie w warunkach zasadowych, to uzyskuje sie pochod¬ na triazolopirymidyny o wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu. Warunki zasadowe uzyskuje sie przez kondensacje w obecnosci zasady, takiej jak alkanolan metalu alkalicznego, np. etanolan so¬ du. Kondensacje w warunkach zasadowych dogod¬ nie prowadzi sie w obecnosci rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. etanolu i mozna ja przyspie¬ szyc lub zakonczyc przez ogrzewanie, np. w tem¬ peraturze 50—150°C.Jesli proces kondensacji prowadzi sie w srodo¬ wisku kwasowym, to otrzymuje sie pochodna tria- 3« zolopirymidyny o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacza atom tlenu. Kondensacje prowadzi sie ko¬ rzystnie w obecnosci rozpuszczalnika kwasowego, np. kwasu octowego, ewentualnie w obecnosci in¬ nego rozpuszczalnika, np. dwumetyloformamidu. 4° Reakcje kondensacji mozna przyspieszyc lub za¬ konczyc przez ogrzewanie np. w temperaturze 50— 150°C.Jesli kondensacje prowadzi sie w obojetnym sro- 45 dowisku, np. przez bezposrednia kondensacje rea¬ gentów w obojetnym rozpuszczalniku, to jako pro¬ dukt reakcji otrzymuje sie mieszanine pochodnych triazolopirymidyny, w której czesc stanowi zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu 50 a pozostala czesc stanowi zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu.Nalezy brac pod uwage, ze jezeli w pochodnej triazolu uzytej w powyzszych kondensacjach sym¬ bol R1 we wzorze 3 oznacza rodnik alkiloamino- 55 wy, fenyloalkiloaminowy lub chlorowcoalkiloami- nowy i grupy te róznia sie od grupy NHR2, wów¬ czas w wyniku kondensacji otrzymuje sie miesza¬ nine dwóch zwiazków o wzorze 2, w którym ro¬ dnik o symbolu R2 i rodnik tworzacy czesc pod- 60 stawionej grupy aminowej o symbolu R1 sa od¬ wrócone i moze zachodzic koniecznosc rozdziele¬ nia takiej mieszaniny.Jako pochodne triazolopirymidynowe wytwarza- 65 ne sposobem wedlug wynalazku opisane w za-80 261 5 4 laczonych przykladach, wykazujace wyjatkowo -pirymidyny i 33% 4-benzylo-6-metylo-5-keto-2-n- cluza aktywnosc w przeciwdzialaniu skurczom os- -propyloamino-4,5-dwuwodoro-s-t£iazolo-[1,5-a]-pi- krzelowym, wymienia sie: rymidyny. pochodne 5-keto-4,5-dwuwodoro-s-triazolo-[l,5-a]- ^pirymidyny: 2-amino-6-metylo-4-p-propylowa, 2- -acetamido-6-metylo-4-n-propylowa, 6-metylo-4-n- -propylo-2-n-propyloaminowa, 2-amino-6-metylo-4- -n-lbutylowa, 2-amino-6-metylo-4-allilowa, 2-amino- -7-metylo-4-n-propylowa, 2-dwumetyloamino-6-me- tylo-4-n^propylowa, 2-dwu-n-propyloaminowa, 6- -metylo-4-n-propylowa, 2-iz*propyloamino-6-mety- lo-4-n-propylowa, 2-p-chlorobenzoamino-6-metylo-4- -n-propylowa, 2-etoksykarbonyloamino-6-metylo-4- -n-propylowa, 2-amino-4,6-dwu-n-propylowa, 2- -N,N-dwuacetyloamino-6-metylo-4-n-propylowa, 2- -N-etoksytearbonylo-N- -pentyloetyloamino-6-mety- lo-4-n-propylowa, 2-amino-6-metylo-4-II-rzed.-buty- lowa, 2-amino-6-metylo-4-cyklopentylowa, 2-amino- -6-n-butylo-4-n-propylowa: pochodne 7-keto-4,7-dwuwodoro-s-triazolo-[l,5-a]- -pirymidyny: 2-n-propyloamino-6-metylo-4-n-propy- lowa, 2-amino-4,6-dwu-n-propylowa.Ze zwiazków wykazujacych szczególnie duza aktywnosc w zmniejszaniu zawartosci tkanki tlusz¬ czowej wymienia sie: 2-amino-6-metylo-5-keto-4-n- -propylo-4,5-dwuwodoro-s-triazolo-[1,5-a]-pirymidy- ne, 2-n-propyloamino-6-metylo-5-keto-4-n-propylo- -4,5-dwuwodoro-s-triazolo-[1,5-a]-pirymidyne, 2-eto- ksykarbonyloamino-6-metylo-5-keto-4-n-propylo-4,5- -dwuwodoro-s-triazolo-[l,5-a]-pirymidyne.Zwiazkami wykazujacymi sie szczególna uzytecz¬ noscia w zmniejszaniu laknienia sa: 2-amino-6-me- tylo-5-keto-4-n-propylo-4,5-dwuwodoro-s-triazolo- -[1,5-a] pirymidyna, 2-benzyloamino-6-metylo-5-keto- -4-n-propylo-4,5-dwuwodoro-s-triazolo-i[l,5-a]-piry- midyna i 2-amino-4,6-dwu-n-propylo-5-keto-4,5- -dwuwodoro-s-triazolo- [1,5-a]-pirymidyna.Wynalazek objasniaja, lecz nie ograniczaja na¬ stepujace przyklady.Przyklad I. 12,5 g 3-benzyloamino-5-n-propy- loamino-'[l,2,4]-triazolu i 7,5 g 0-metoksy-a-metylo- akrylanu metylu rozpuszcza sie w 30 ml bezwodne¬ go etanolu zawierajacego etanolan sodowy, otrzy¬ many z 2,75 g 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 48 godzin. Nastepnie, po odparowaniu etanolu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, dodaje sie 25 ml wody i ustala wartosc pH 4 za pomoca 2N kwasu solnego. Zawiesine podda¬ je sie trzykrotnej ekstrakcji po 50 ml chloroformu, ekstrakt przemywa 20 ml wody, suszy i odparo¬ wuje, otrzymujac oleista pozostalosc, która rozdzie¬ la sie chromatograficznie na kolumnie wypelnionej 300 g obojetnego tlenku glinowego (Woelm, sto¬ pien II). Przy uzyciu 4 porcji po 200 ml 10% roz¬ tworu octanu etylu w heksanie usuwa sie olej, a czesci stale wymywa sie 6 porcjami po 200 ml 30% roztworu octanu etylu w heksanie i nastepnie krystalizuje z mieszaniny eteru i heksanu, otrzy¬ mujac mieszanine o temperaturze topnienia 82— 84°C, zawierajaca 65% 2-benzyloamino-6-metylo-5- -keto-4-n-propylo-4,5-dwuwodoro-s-triazolo-[1,5-a]- 3-benzyloamiho-2-n-propyloamino-l,2,4-triazol, u- zyty jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Przyklad III. 5 g 3,5-dwu-n-propyloamino- -1,2,4-triazolu rozpuszcza sie w 30 ml etanolu za¬ wierajacego etanolan sodowy otrzymany z 1,44 g 50% wodorku sodowego zawieszonego w oleju i do¬ daje sie 3,9 g p-metoksy-a-metyloakrylanu metylu, a nastepnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 45,4 g bromowodorku N-n-propylo-5-etyloizotio- mocznika rozpuszcza sie w 100 ml wody zawieraja- io cej 8 g wodorotlenku sodowego i do otrzymanego roztworu mieszajac wprowadza sie roztwór 30 g benzyloizotiocyjaniami w 100 ml etanolu, po czym miesza w ciagu 4 godzin i pozostawia zawiesine w spokoju w ciagu 16 godzin. Dolna warstwe od- 15 dziela sie, rozciencza 250 ml eteru, nastepnie prze¬ mywa dwoma porcjami po 50 ml wody i suszy siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika uzyskuje sie w postaci oleju l-benzylo-4-etylo- -5-n-propylo-4-izodwutiobiuret. Do 40 g otrzymane- 20 go zwiazku dodaje sie roztwór 45 g jodku etylu w 500 ml etanolu i pozostawia w spokoju w ciagu 4 dni w temperaturze otoczenia. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskany olej wytrzasa sie z 50 ml 4N roztworu weglanu sodowego i 300 ml heksanu* 25 Oddzielona warstwe heksanowa przemywa sie 50 ml wody, suszy siarczanem magnezu, po czym usu¬ wa rozpuszczalnik przez odparowanie, otrzymujac w postaci oleju l-benzylo-2,4-dwuetylo-3-n-propylo- -2,4-dwuizodwutiobiuret, który stosuje sie bez dal- 30 szego oczyszczania do nastepnej reakcji.Do roztworu 23,5 g otrzymanego wyzej dwuizo- dwutiobiuretu w 75 ml etanolu dodaje sie 20 ml 64% wodzianu hydrazyny i ogrzewa w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 go- 35 dzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie pozostalosc oleista, która miesza sie z eterem i od¬ sacza. Przez krystalizacje z octanu etylu otrzymuje sie 3-benzyloamino-5-n-propyloamino-l,2,4-triazol o temperaturze topnienia 164°C. 40 Przyklad II. 12,5 g 3-benzyloamino-5-propy- loamino-l,2,4-triazolu i 10 g p-metoksy-a-metylo- akrylanu metylu rozpuszcza sie w 25 ml lodowate¬ go kwasu octowego i ogrzewa w temperaturze 45 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 godzin, nastepnie chlodzi, rozciencza 100 ml wody i ekstra¬ huje 3 porcjami po 80 ml chloroformu. Polaczony roztwór chloroformowy przemywa sie 100 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu i 30 ml wody, 50 po czym suszy siarczanem magnezu. Po odparowa¬ niu chloroformu pozostalosc macenije sie z 50 ml heksanu, przesacza i osad krystalizuje z mieszani¬ ny octanu etylu i heksanu. Otrzymuje sie miesza¬ nine o temperaturze topnienia 84—85°C, zawieraja- 55 ca okolo 65% 2-benzyloaminó-6-metylo-7-keto-4-n- -propyló-4,7-dwuwodoro-s-triazolo-[l,5-a]-pirymidy¬ ny i okolo 35% 4-benzylo-6-metylo-7-keto-2-n-pro- pyloamino-4,7-dwuwodoro-s-triazolo- [1,5-a]-pirymi¬ dyny.80 261 chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym dodaje sie jeszcze 1,5 g estru i ogrzewa w dalszym ciagu w temperaturze wrzenia w ciagu 14 godzin.Po odparowaniu -etanolu pod zmniejszonym cisnie¬ niem dodaje sie 30 ml wody i 100 ml chloroformu, po czym doprowadza sie odczyn warstwy wodnej do wartosci pH 5 za pomoca 2N kwasu solnego.Oddzielona warstwe wodna poddaje sie dwukrotnie ekstrakcji po 50 ml chloroformu, nastepnie polaczo¬ ne warstwy chloroformowe przemywa sie 25 ml wody, suszy siarczanem magnezu i otrzymana po¬ zostalosc, po odparowaniu rozpuszczalnika, rozdzie¬ la sie chromatograficznie na kolumnie wypelnionej 200 g obojetnego tlenku glinu (Woelm, stopien II).Slabo polarny olej usuwa sie przez eluowanie, przy uzyciu 4 porcji po 200 ml 20% roztworu oc¬ tanu etylu w heksanie, a pozostalosc eluuje sie 5 porcjami po 200 ml 30% roztworu octanu etylu w heksanie. Po krystalizacji z cykloheksanu uzyskuje sie 6-metylo-5-keto-4-n-propylo-2-n-propyloamino- -4^5-dwuwodoro-s-triazolo-[l,5-a]-pixymidyne o tem¬ peraturze topnienia 127—128°C. 3,5-dwu-n-propyloaminotriazol, uzyty jako sub¬ stancja wyjsciowa, otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 192 g bromowodorku S-etylo-N-n-propyloizotio- biuretu zadaje sie roztworem 33 g wodorotlenku so¬ dowego w 380 ml wody, nastepnie roztworem 82 g n-propyloizotiocyjanianu w 380 g etanolu i miesza sie w ciagu 4 godzin, po czym rozdziela warstwy.Warstwe organiczna rozciencza sie 200 ml eteru i suszy siarczanem magnezu. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie w postaci oleju 1,5-dwu- -n-propylo-2-etylo-2-izodwutiobiuret, który stosuje sie do nastepnej reakcji bez dalszego oczyszczania.Mieszanine roztworu 188 g otrzymanego izodwu- tiobiuretu i 230 g jodku etylu w 2000 ml etanolu pozostawia sie w ciagu 6 dni w temperaturze oto¬ czenia, nastepnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci oleju wytrzasa sie w ciagu 30 minut z 500 ml he¬ ksanu i roztworem 100 g weglanu sodowego w 500 ml wody. Warstwe heksanowa oddziela sie, przemywa 50 ml wody i suszy siarczanem magnezu.Po odparowaniu heksanu otrzymuje sie w postaci oleju l,5-dwu-n-propylo-2,4-dwuetylo-2,4-dwuizo- dwutiobiuret, który stosuje sie do nastepnej reakcji bez dalszego oczyszczania.Roztwór 150 g otrzymanego dwuizodwutiobiuretu w 500 ml etanolu zadaje sie 60 g wódziami hydra¬ zyny i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 16 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika oleista pozostalosc miesza sie z 200 ml eteru i odsacza, po czym osad w postaci pasty ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 100 ml octa¬ nu etylu i po zdekantowaniu cieczy pozostalosc krystalizuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 3,5-dwu- -(n-propyloamino)-l,2,4-triazol o temperaturze top¬ nienia 199—200°C.Przyklad IV. 10 g 3,5-dwu-(n-propyloamino)- -1,2,4-triazolu 1 6 g P-metoksy-a-metyloakrylanu metylu rozpuszcza sie w 20 ml lodowatego kwasu octowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 50 godzin, przy czym po uplywie 24 godzin od rozpoczecia ogrzewania wprowadza sie dodatkowa porcje estru w ilosci 6 g. 5 Po zakonczeniu reakcji roztwór rozciencza sie 100 ml wody i powstala zawiesine poddaje sie trzykrot¬ nie ekstrakcji po 80 czesci chloroformu. Polaczone warstwy chloroformowe przemywa sie dwukrotnie po 50 czesci 5% roztworu wodnego kwasnego we- 10 glanu sodu, nastepnie 25 ml wody. Odzielona war¬ stwe chloroformowa suszy sie siarczanem magne¬ zu i odparowuje do suchosci. Pozostalosc miesza sie z 30 ml cykloheksanu, otrzymana zawiesine od¬ sacza i osad krystalizuje z octanu etylu. Otrzy- 15 muje sie 6-metylo-7-keto-4-n-propylo-2-n-propylo- ami.no-4,7-dwuwodoro-s-triazolo- [1,5-a]-pirymidyne o temperaturze topnienie 152—154°C.Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie III, mieszanine 5 g 3,5-dwu-etyloamino-l,2,4-triazo- 20 lu i 6,3 g P-metoksy-a-metyloakrylanu metylu w roztworze etanolu zawierajacym 1,62 g 50% wo¬ dorku sodu zawieszonego w oleju, ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia. Pro¬ dukt reakcji wydziela sie chromatograficznie i po 25 krystalizacji z cykloheksanu otrzymuje sie 2-etylo- amino-4-etylo-6-metylo-5-keto-4,5-dwuwodoa:o-s- -triazolo--[l,5-a]-pirymidyne o temperaturze topnie¬ nia 144—145°C. 3,5-dwu-(etyloamino)-l,2,4-triazol o temperaturze 30 topnienia 160-^161°C otrzymuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie III, stosujac bromowodorek S-ety- lo-N-etyloizotiomocznika i etyloizotiocyjanianu, za¬ miast odpowiednich pochodnych n-propylowych.Przyklad VI. Mieszanine 5 g 3,5-dwu-(etylo- amino)-l,2,4-triazolu i 6,3 g P-meltoksy-a-metylo- akrylanu metylu w lodowatym kwasie octowym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 50 godzin, po czym dodaje sie 100 ml wody i zawie¬ sine poddaje ekstrakcji 3 porcjami po 100 ml chlo¬ roformu. Polaczone roztwory chloroformowe prze¬ mywa sie dwukrotnie po 50 ml nasyconego roz¬ tworu wodnego kwasnego weglanu sodu i 50 ml wody, po czym suszy i odparowuje chloroform.Stala pozostalosc ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia z 50 ml eteru naftowego o temperaturze wrze¬ nia 40—60°C i zawiesine przesacza. Po dwukrotnej krystalizacji osadu z octanu etylu otrzymuje sie 2-etyloamino-4-etylo-6-metylo-7-keto-4,7-dwuwodo- ro-s-triazolo- [1,5-a]-pirymidyne o temperaturze top¬ nienia 153—154°C.Przyklad VII. Stosujac ogólne sposoby opi¬ sane w przykladach I—IV i kondensujac pochodna triazolu o ogólnym wzorze 3 z nienasyconym estrem o ogólnym wzorze 5, otrzymuje sie zwiazki o ogól¬ nym wzorze 2, w którym znaczenie symboli R1, R2, R3, X i Y oraz temperatury topnienia otrzyma¬ nych zwiazków, podane sa w tablicy.W wyniku reakcji kondesacji rodnik o symbolu 60 R6 we wzorze 5 przyjmuje w zwiazku o wzorze 2 znaczenie symbolu X lub Y, lecz inne niz atomu tlenu. 35 45 50 5580 261 9 10 Tablica R1 1 1 NH2 CH3CONH (CH8CO)(C6H5CH2)N NH2 NH2 NH2 NH2 (CH3)2N (n-C3H7)2N N-n-Bu2(n-C4H9)2N (izo-C3H7)NH p-(Cl)C6H4(CONH) (C2H50)-CONH NH2 NH2 C2H5NH (CH3CO)(C2H5)N (CH3CO)2N NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 n-C4H9-NH NH2 (C2H50-CO)(C6H5-CH- •CH3)N (C2H50 • CO)(p-Cl • C6H4 • *CH2)N (C2H5OCO)CH8-N p-(Cl)C6H4(CH2NH) CH3-NH CH2OH COOH CONH2 NH2 R2 1 2 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 CH3 n-C4H9 CH2=CHCH2 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 1 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 C2H5 C2H5 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 izo-C3H7 II-rzed-C4H9 cyklopentyl m-C4H9 CH3 C3H7 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 n-C8H7 n-C3H7 n-C8H7 n-C3H7 n-C3H7 R3 1 3 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 H CH8 CH8 CH8 CH3 CH8 CH8 n-C8H7 n-C8H7 H CH8 CH8 H n-C4H9 CH8 CH8 CH8 CH8 n-C8H7 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH, CH8 CH2CH2OH X 1 4 O O O O O O O O O O o o o o H CH8 O O O O O o o o o . o o o o o o o o o Y 1 5 H H H H H H CHS H H H H H H H O O H H H H H H H H H H H H H H H H H H Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 1 6 164—165 165—167 119—121 230—232 140—142 208—210 161—162 128—130 86—88 84—86 104—106 186—187 173 112—113 206—208 250—252 78—79 76—77 158—160 106—107 170—172 108—109 162—166 82—83 206—207 99—101 110 109—110 162—164 154—156 223—224 242—243 143—14511 PL