PL79459B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim nad Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych, zasadowo podstawionych estrów alkilowych kwasu aminokarbotiolowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, zasadowo podstawionych estrów alki¬ lowych kwasu aminokarbotiolowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza rodnik etylenowy —CH2—CH2— lub rodnik winylenowy —CH= = CH—, albo atom tlenu lub siarki, a Ri ozna¬ cza rodnik alkilowy ewentualnie o lancuchu roz¬ galezionym, zawierajacy 1—4 atomów wegla, jak równiez soli addycyjnych tych zwiazków z kwa- sami oraz soli czwartorzedowych. Zwiazki te ma¬ ja wlasciwosci lecznicze.Zwiazki o wzorze 1, w którym Xi Rj maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z zasadowo podsta¬ wionym merkaptanem, o ogólnym wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, albc z sola metalu alkalicznego tego zwiazku, w sro¬ dowisku organicznego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen, ksylen, chlorek etylenu, dioksan, pirydyna, chinolina lub trójetyloamina, w obecno¬ sci srodka wiazacego kwas, takiego jak trzecio¬ rzedowa amina, wodorotlenek sodowy, weglan so¬ dowy lub potasowy albo alkanolan sodowy, przy czym zasadowy skladnik reakcji o wzorze 3 mo¬ ze tez spelniac role srodka wiazacego kwas. Re¬ akcje te prowadzi sie w sposób analogiczny do re¬ akcji znanych, np. z dziela Houben-Weyl, Metho- den der Organische Chemie, wydanie 4, tom 9, str. 835 (1955).Niektóre ze stosowanych jako produkty wyj¬ sciowe zwiazków o wzorze ogólnym 2 sa zwiazka- 5 mi nowymi i moga byc wytwarzane sposobami analogicznymi do znanych, np. z Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, wydanie 4, tom 8, str. 117 {1952). Niektóre ze zwiazków o wzorze 3 sa równiez zwiazkami nowymi. Wy- 10 twarza sie je sposobami analogicznymi do zna¬ nych, np. przez reakcje odpowiedniej aminy z siarczkiem etylenu, sposobem opisanym przez B. Hausen, Acta chem. scand. 13, 151 (1959), albo z chlorowodorków chlorku dwualkiloaminoetylo- 15 izotiouroniowego przez hydrolize metoda N. F. Al- bertson i R. O. Clinton, J. Am. Chem. Soc. 67, 1223 (1945).Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, w którym Xi Ri maja 20 wyzej podane znaczenie, mozna w znany sposób przeprowadzac w ich sole addycyjne z kwasami lub w sole czwartorzedowe. Do wytwarzana soli addycyjnych stosuje sie korzystnie kwasy o anio¬ nie fizjologicznie nieszkodliwym, np. kwasy chlo- 25 rowcowodorowe, kwas siarkowy, fosforowy, azo¬ towy, szczawiowy, cytrynowy, winowy, fumaro¬ wy, maleinowy, octowy, propionowy, metanosulfo- nowy, bursztynowy itp. Pochodne czwartorzedowe wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 1 30 ze zwiazkiem odpowiednim do wytwarzania po- 794593 79459 4 chodnych czwartorzedowych, takim jak halogenek alkilu lub ester kwasu siarkowego albo kwasu metanosulfonowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie jako srodki lecznicze, zwlaszcza 5 srodki rozkurczowe. Zaleta ich jest mniejsza niz u znanych srodków toksycznosc i tendencje do wywolywania skutków ubocznych, takich jak roz¬ szerzanie zrenicy, czestoskurcz i hamowanie wy¬ dzielania sliny. Dzieki tym cechom zwiazki te 10 moga byc szeroko stosowane. Szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym RL ma wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza rodnik etylenowy lub winylenowy, zas naj¬ lepsze wlasciwosci rozkurczowe ma ester /?-etylo- 15 izopropyloaminoetylowy kwasu iminodwubenzylo- karbaminotiolowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie w dawkach po 1—300 mg, ko¬ rzystnie 5—50 mg, a jako roztwory do wstrzyki- 20 wania w dawkach po 0,1—10 mg, korzystnie 0,5— —5 mg. Zwiazki te mozna stosowac same lub razem z innymi srodkami leczniczymi, takimi jak srodki nasenne lub uspokajajace. Stosuje sie je np. w postaci tabletek, kapsulek, czopków, soków, 25 emulsji lub proszków dajacych sie dyspergowac.Tabletki wytwarza sie np. mieszajac substancje czynna ze srodkami pomocniczymi, obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapniowy, fosforan, wapniowy lub cukier mlekowy, srodki 30 ulatwiajace rozkruszanie, takie jak skrobia ku¬ kurydziana lub kwas alginowy, srodki wiazace, takie jak krochmal lub zelatyna, srodki ulatwia¬ jace poslizg, takie jak stearynian magnezowy lub talk i/lub srodki o przedluzonym dzialaniu, ta- 35 kie jak karboksypolimetylen, karboksymetylocelu- loza, cctanoftalan celulozy lub polioctan winylu.Tabletki te moga tez skladac sie z kilku warstw.Drazetki wytwarza sie np. w ten sposób, ze rdzen otrzymany metoda wytwarzania tabletek 40 pokrywa sie powloka ze srodków stosowanych do tego celu, np. kolodium, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. W celu osiag¬ niecia przedluzonego dzialania lub w celu unik¬ niecia niepozadanego dzialania równoczesnego *5 mozna wytwarzac rdzen drazetki skladajacy sie z kilku warstw. Równiez w celu uzyskania prze¬ dluzonego dzialania mozna wykonywac powloke drazetek z ki.ku warstw, stosujac srodki pomoc¬ nicze opisane wyzej, stosowane przy wytwarzaniu 50 tabletek.Srodki zawierajace jako substancje czynna zwiazki wytwarzane sposobem weidlug wynalazku lub ich kombinacje, moga takze zawierac srodki nadajace slodycz, takie jak sacharyna, cyklami- 55 nian, gliceryna lub cukier, jak równiez srodki smakowe, np. substancje zapachowe, takie jak wa¬ nilina lub ekstrakt pomaranczowy. Moga one rów¬ niez zawierac substancje ulatwiajace wytwarzanie zawiesin lub substancje zageszczajace, takie jak 6° sól sodowa karboksymetylocelulozy, substancje zwilzajace, np. produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu lub substancje konserwujace np. p-hydroksybenzoesany.Kapsulki zawierajace jeden lub kilka substancji 65 czynnych lub ich kombinacji wytwarza sie np. w ten sposób, ze substancje czynne miesza sie z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mle¬ kowy lub sorbit i otacza powloka z zelatyny.Srodki w postaci czopków wytwarza sie np. mie¬ szajac substancje czynne z odpowiednimi znanymi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub poli- glikol etylenowy albo ich pochodne.Ponizej podano kilka przykladowych receptur srodków zawierajacych zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku.A. Wytwarza sie drazetki, których rdzen zawie¬ ra nastepujace skladniki: chlorowodorek estru /?-etyloizopropylo- aminoetylowego kwasu iminodwuben- zyloaminokarbotiolowego 10,0 mg cukier mlekowy 57,0 mg skrobia kukurydziana 30,0 mg zelatyna 2,0 mg stearynian magnezu 1,0 mg 100,0 mg Mieszanine substancji czynnej, cukru mlecznego i skrobi miesza sie z 10% roztworem wodnym ze¬ latyny i granuluje przez sito. o szerokosci,oltiworów 1 mm, suszy w temperaturze 40°C i ponownie przeciera przez sito. Otrzymany produkt miesza sie ze stearynianem magnezu i sprasowuje, po czym otrzymane rdzenie powleka w znany sposób polówka z wodnej zawiesiny cukru, dwutlenku tytanu, talku i gumy arabskiej. Drazetki poleruje sie nastepnie z dodatkiem wosku pszczelego, otrzymujac gotowe drazetki o masie 150 g.B. Wytwarza sie tabletki, stosujac na 1 tablet¬ ke nastepujace skladniki: chlorowodorek estru /?-dwuizopropylo- aminoetylowego kwasu iminostylbeno- aminokarbotiolowego cukier mlekowy skrobia kukurydziana skrobia rozpuszczalna stearynian magnezu 16 mg 90 mg 64 mg 8 mg 2 mg 180 mg Substancje czynna i stearynian magnezu granu¬ luje sie z wodnym roztworem rozpuszczalnej skro¬ bi, granulat suszy i dokladnie miesza z cukrem mlekowym i skrobia kukurydziana, po czym z mie¬ szaniny wytwarza tabletki o masie po 180 mg.C. Wytwarza sie czopki, stosujac na 1 czopek nastepujace skladniki: chlorowodorek estru /?-dwuizopropylo- aminoetylowego kwasu iminostylbeno- aminokarbotiolowego 30 mg masa do wytwarzania czopków 1670 mg 1700 mg Drobno sproszkowana substancje czynna miesza sie ze stopiona i ochlodzona do temperatury 40°C79459 6 masa do wyrobu czopków, stosujac homogenizator zanurzeniowy. Z otrzymanej mieszaniny o tempe¬ raturze 35°C wytwarza sie w ochlodzonych nieco formach czopki.D. W celu wytworzenia srodka w ampulkach stosuje sie na 1 ampulke nastepujace skladniki: chlorowodorek estru /?-dwuizopropyloami- noetylowego kwasu fenoksazynoamino- karbotiolowego 0,5 mg chlorek sodowy 18,0 mg woda destylowana do 2,0 mg Substancje czynna i chlorek sodowy rozpuszcza sie w wygotowanej wodzie, roztwór przesacza i w warunkach aseptycznych napelnia przesaczem ampulki o pojemnosci po 2 ml, a nastepnie wyja¬ lawia ampulki i zamyka. Ampulki zawieraja po 0,5 mg substancji czynnej.Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób wy¬ twarzania nowych zwiazków wedlug wynalazku.Przyklad I. Chlorowodorek estru ^-etyloizo- propyloaminoetylowego kwasu iminodwubenzylo- aminokarbotiolowego.Do wrzacego roztworu 17,4 g (0,3 mola) chlorku kwasu iminodwubenzylokarbaminowego w 210 ml toluenu wkrapla sie mieszajac w atmosferze azo¬ tu w ciagu 1/2 godziny roztwór 44,1 g (0,3 mola) etyloizopropyloaminoetanotiolu i 30,3 g (0,3 mola trójetyloaminy w 90 ml toluenu i mieszanine utrzymuje nastepnie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi i przesacza. Przesacz wytrzasa sie z 3 porcjami po 250 ml wodnego roztworu buforowego o war¬ tosci pH 2 i faze organiczna ekstrahuje 3 porcja¬ mi po 100 ml 2 n roztworu wodnego kwasu me- tanosulfonowego. Wyciag chlodzi sie, alkalizuje wodorotlenkiem sodowym i wytrzasa z 3 porcjami po 200 ml chlorku metylenu. Organiczny wyciag plucze sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac ester ^-etyloizopropyloaminoety- lowy kwasu iminodwubenzylokarbaminotiolowego w postaci oleju, który powoli krystalizuje. Otrzy¬ muje sie 98 g (88,6% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 76—78°C. Pro¬ dukt ten przeprowadza sie w znany sposób w chlorowodorek o temperaturze topnienia 224— —227°C.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I wytwarza sie produkty wymienione ponizej.Z chlorku kwasu iminodwubenzylokarbaminowe¬ go i /?-dwuizopropyloaminoetanotiolu wytwarza sie ester /?-dwuizopropyloaminoetylowy kwasu imino- dwubenzyloaminokarbotiolowego, którego chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 206—208°C.Z chlorku kwasu iminodwubenzylokarbamino¬ wego i /?-metyloizopropyloaminoetanotiolu wytwa¬ rza sie ester /?-metyloizopropyloaminoetylowy kwasu iminodwubenzyloaminokarbotiolowego, któ¬ rego chlorowodorek topnieje w temperaturze 215— —217°C.Z chlorku kwasu iminostylbenokarbaminowegc i /?-dwuizopropyloaminoetanotiolu wytwarza sie ester /?-dwuizopropyloaminoetylowy kwasu imino- stylbenoaminokarbotiolowego, którego chlorowodo¬ rek topnieje w temperaturze 203—205°C.Z chlorku kwasu fenotiazynokarbaminowego 5 i ^-dwuizopropyloaminoetanotiolu wytwarza sie ester /?-dwuizopropyloaminoetylowy kwasu feno- tiazynoaminokarbotiolowego, którego chlorowodo¬ rek topnieje w temperaturze 198—200°C.Z chlorku kwasu fenotiazynokarbaminowego 10 i ^-etyloizopropyloaminoetanotiolu wytwarza sie ester ^-etyloizopropyloaminoetylowy kwasu feno- tiazynoaminokarbotiolowego, którego chlorowodo¬ rek topnieje w temperaturze 210—212°C.Z chlorku kwasu fenoksazynokarbaminowego 15 i /?-dwuizopropyloaminoetanotiolu wytwarza sie ester /?-dwuizopropyloaminoetylowy kwasu feno- ksazynoaminokarbotiolowego, którego chlorowodo¬ rek topnieje w temperaturze 217—219°C.Z chlorku kwasu fenoksazynokarbaminowego 20 i ^-etyloizopropyloaminoetanotiolu wytwarza sie ester ^-etyloizopropyloaminoetylowy kwasu fe- noksazynoaminokarbotiolowego, którego chlorowo¬ dorek topnieje w temperaturze 208—210°C. 25 Przykladu. Metylobromek estru ^-etyloizo- propyloaminoetylowego kwasu iminodwubenzylo- karbaminotiolowego.Zwiazek ten wytwarza sie w ten sposób, ze 7,4 g (0,02 mola) estru ,^-etyloizopropyloaminoetylowego traktuje sie w temperaturze pokojowej roztworem 9,5 g (0,1 mola) bromku metylu w 50 ml acetoni- trylu i mieszanine pozostawia na okres 3 dni, po czym otrzymany roztwór odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 9,0 g (97,0% wy¬ dajnosci teoretycznej) krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 204—205°C.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie II otrzymuje sie zwiazki opisane ponizej. 40 Z estru /?-dwuizopropyloaminoetylowego kwasu iminodwubenzylokarbaminotiolowego i bromku me¬ tylu wytwarza sie metylobromek estru /?-dwuizo- propyloaminoetylowego kwasu iminodwubenzylo- karbaminotiolowego o temperaturze topnienia 205— Atz —207°C. 45 Z estru /?-dwuizopropyloaminoetylowego kwasu iminoetylobenokarbaminotiolowego i bromku me¬ tylu wytwarza sie metylobromek estru /?-dwuizo- propyloaminoetylowego kwasu iminostylbenokar- 50 baminotiolowego o temperaturze topnienia 225— —227°C.Z estru /?-dwuizopropyloaminoetylowego kwasu fenotiazynokarbaminotiolowego i bromku metylu wytwarza sie metylobromek estru ^-dwuizopropy- 55 loaminoetylowego kwasu fenotiazynokarbaminotio¬ lowego o temperaturze topnienia 205—207°C.Z estru /?-dwuizopropyloaminowego kwasu fe- noksazynokarbaminotiolowego i bromku metylu wytwarza sie metylobromek estru ,^-dwuizopropy- 60 loaminowego kwasu fenoksazynokarbaminotiolo- wego o temperaturze topnienia 207—208°C.Przyklad III. Chlorowodorek estru ^-etylo- izopropyloaminoetylowego kwasu iminodwubenzy- 65 loaminokarbotiolowego. 30 3579459 7 8 Mieszanine 14,7 g i(0,l mola) /?-etyloizopropylo- aminoetanotiolu i 13,8 g (0,1 mola) bezwodnego weglanu potasowego w 100 ml toluenu ogrzewa sie do wrzenia w atmosferze azotu, po czym wkrapla sie roztwór 24,75 (0,1 mola) chlorku kwa¬ su iminodwubenzylokarbaminowego w 100 ml to¬ luenu i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, po czym chlodzi, przesacza i przesacz wytrzasa trzy¬ krotnie z wodnym roztworem buforowym o war¬ tosci pH 2 i organiczna faze ekstrahuje 3 por¬ cjami 2 n roztworu wodnego kwasu metanosul- fonowego. Roztwór w kwasie metanosulfonowym chlodzi sie i alkalizuje wodorotlenkiem sodu, wy¬ trzasa trzykrotnie z chloroformem, roztwór chlo¬ roformowy suszy i odparowuje, otrzymujac ester ^-etyloizopropyloaminoetylowy kwasu iminodwu- benzylokarbaminotiolowego w postaci oleju, który powoli krystalizuje, dajac produkt o temperaturze topnienia 76—78°C.Wytworzony w znany sposób chlorowodorek te¬ go estru topnieje w temperaturze 224—227°C.Przyklad IV. Chlorowodorek estru /?-etylo- izopropyloaminoetylowego kwasu iminodwubenzylo- aminokarbotiolowego. 14,7 g i(0,l mola) ,/?-etyloizopropyloaminoetano- tiolu i 5,4 g (0,1 mola) metanolanu sodowego w 200 ml bezwodnego metanolu utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w stanie wrzenia w atmosfe¬ rze azotu, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik.Do pozostalosci dodaje sie roztwór 24,75 g (0,1 mo¬ la) chlorku kwasu iminodwubenzylokarbaminowe¬ go w 320 ml bezwodnego toluenu i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 10 godzin.Po ochlodzeniu roztwór w toluenie wytrzasa sie z 3 porcjami wodnego roztworu buforowego o wartosci pH 2 i organiczny roztwór ekstrahuje nastepnie 2 n roztworem wodnym kwasu metano- sulf onowego. Wyciag alkalizuje sie wytrzasa z chloroformem, roztwór chloroformowy suszy i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 28 g (75,8% wydajnosci teoretycznej) estru ^-etyloizo- propyloaminoetylowego kwasu iminodwubenzylo- aminokarbotiolowego, o temperaturze topnienia 76—78°C. Chlorowodorek tego zwiazku, wytworzo¬ ny w znany sposób, topnieje w temperaturze 224—227°C. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych, zasadowo podsta¬ wionych estrów alkilowych kwasu aminokarbotio- lowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza rodnik etylenowy —CH2—CH2— lub winylenowy —CH=CH— albo atom tlenu lub siarki, a Rx oznacza rodnik alkilowy ewentualnie o lancuchu rozgalezionym, zawierajacy 1—4 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z zasadowo podstawionym merkapta- nem o ogólnym wzorze 3, w którym Rx ma wy¬ zej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X i Rx maja wy¬ zej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w jego addycyjna sól z kwa¬ sem lub w sól czwartorzedowa. 10 15 20 25 30KI. 12p,5 79459 MKP C07d 41/08 co-s-ch2-ch2-n: WZÓR 1 "C3H7 'R. CO-CL WZÓR 2 HS-CH-CH2-N WZÓR 3 /J-C3H7 *R< CZY Tli LN! A Urzedu Pa'ft?r.v-;/.'f»"!o PL PL