Sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych izomerów pochodnych 1,4—benzodiazepinonu—2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych izomerów znanych po¬ chodnych l,4-benzodiazepinonu-2 i ich soli.W przypadku wielu zwiazków wystepuja, jak wiadomo, znaczne róznice miedzy czynnoscia biologiczna enancjomerów aracematów tego samego zwiazku. Pochodne 1,4—benzodiazepinonu—2 uzyskaly wciagu ostat¬ nich lat duze znaczenie jako srodki lecznicze o dzialaniu kojacym i uspokajajacym. Mimo faktu, ze w czastecz¬ kach zwiazków l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepinu wystepuje w pozycji 5 asymetryczny atom wegla, jednak w literaturze (porównaj na przyklad G.A. Archer i L.H. Sternbach, Chem. Rev. 68, 747(1968)) brak jest wzmianek dotyczacych optycznie czynnych izomerów tych, licznie opisanych w literaturze zwiazków.Stwierdzono, ze optycznie czynne postacie 1,3,4,5—czterowodoro—2H—1,4—benzodiazepinonu—2 o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, X oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe trójfluorometylowa lub nitrowa, a symbol * wskazuje asymetryczny atom wegla, wykazuja interesujace wlasnosci farmakologiczne, rózniace sie od wlasnosci odpowiadajacych im racematów. Teoptycznie czynne izomery zwiazków o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, mozna otrzymywac z dobrymi wydajnosciami, sposobem wedlug wynalazku, który polega na tym, ze odpowiedni zwiazek racemiczny o ogólnym wzorze przedstawiony na rysunku, poddaje sie reakcji z odpowied¬ nim optycznie czynnym kwasem, otrzymana pare diastereoizomerycznych soli rozdziela sie w znany sposób na enancjomery, a nastepnie z rozdzielonych soli uwalnia sie optycznie czynne zasady o ogólnym wzorze przedsta¬ wionym na rysunku.W optycznie czynnych zwiazkach 1,3,4,5—czterowodoro—2H— 1,4—benzodiazepinonu—2 o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, R oznacza przede wszystkim atom wodoru lub rodnik metylowy, a X oznacza przede wszystkim atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru.Jako optycznie czynne kwasy korzystnie jest stosowac w wyzej wymienionej reakcji takie kwasy, które latwo tworza z racematami wyjsciowymi pary diastereoizomerycznych soli. Jako szczególnie w tym celu ko¬ rzystny kwas okazal sie kwas kamforo—beta—sulfonowy.Szczególnie korzystna postac wykonania sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze stosowany jako substancja wyjsciowa racemat 1,3,4,5-czterowodoro—2H-l,4-benzodiazepinonu-2 rozpuszcza sie w goracym2 70 873 etanolu i poddaje reakcji z kwasem (+) — lub (—)—kamforo—beta—sulfonowym, a po ochlodzeniu wydziela sie z dobra wydajnoscia jeden z enancjomerów w postaci soli kwasu kamforosulfonowego, po czym z otrzymanej soli latwo uwalnia sie optycznie czynna zasade.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku optycznie czynne postacie zwiazków 1,3,4,5—tetra- hydro—2H—1,4-benzodiazepinonu—2 o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku wykazuja cenne wlasnosci lecznicze. Na przyklad optycznie czynny (+) - 1,3,4,5-tetrahydro-7-chloro-1 -metylo- 5—fenylo—2H-l,4-benzodiazepinon—2 wywiera znacznie silniejsze dzialanie hamujace stany lekowe niz odpo¬ wiadajacy mu racemat i w próbach na myszach hamuje agresywnosc tych zwierzat (mierzona sposobem H.C.Y.Yen,Toscicol. Appln. Pharmacol. 17, 597, (1970)9 nawet podawany w znacznie mniejszych dawkach niz odpowiedni zwiazek racemiczny. Róznice te sa szczególnie wyraznie widoczne wówczas, gdy wielkosci oddzialy¬ wujacych czynnie dawek wymienionych zwiazków porównuje sie z wielkosciami dawek tych temych zwiazków wywolujacymi juz rozkojarzenie miesni. W przeciwienstwie do silniejszego dzialania hamujacego stany lekowe, wywolywane przez wspomniani optycznie czynne zwiazki dzialanie rozluzniajace miesni jest slabsze niz w przypadku ich racematów. Tym samym optycznie czynny zwiazek odznacza sie wieksza selektywnoscia w za¬ kresie hamowania stanów lekowych, co mozna z pozytkiem wykorzystac w praktyce leczniczej.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze przedstawio¬ nym na rysunku, mozna stosowac terapeutycznie w postaci preparatów podawanych doustnie,'doodbytniczo lub pozajelitowo. Preparaty takie mozna wytwarzac w postaci stalej lub cieklej, jako tabletki, drazetki, czopki, roztwory do- zastrzyków, syropy, zawiesiny, emulsje i tym podobne, stosujac zwykle farmaceutyczne nosniki, takie jak woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezowy, talk, maslo kakaowe, Tragacantha, poliglikole etylenowe, syntetyczne trójglicerydy i tym podobne. Preparaty takie moga byc ewentualnie sterylizo¬ wane i/lub moga takze zawierac substancje dodatkowe, takie jak stabilizatory, emulgatory, srodki konserwujace i tym podobne oraz inne dodatkowe substancje farmakologicznie czynne.Nowe optycznie czynne zwiazki mozna takze stosowac w medycynie weterynaryjnej, jako dodatki do pasz lub w postaci zwyklych preparatów weterynaryjnych.Sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych zwiazków o ogólnym wzorze przedstawionym na rysun¬ ku objasniono blizej w podanych nizej przykladach.Przyklad I. 5,72 g (20 mmoli) l,3,4,5-tetrahydro-7-chloro-l-metylo-5-fenylo-2H-l,4-benzodiazepi- nonu-2 rozpuszcza sie na goraco w 139 ml bezwodnego etanolu i goracy roztwór zadaje równiez goracym roztworem 2,32 g (10 mmoli) kwasu (+)-kamforo-beta-sulfonowego w 46,1 ml bezwodnego etanolu.Mieszanine pozostawia sie w ciagu 1 godziny a nastepnie odsacza wytracona sól i przemywa zimnym etano¬ lem. Otrzymuje sie 3,64 g (70% wydajnosci teoretycznej) soli kwasu (+)-kamforo-beta—sulfonowego z(+)-l,3,4,5-tetrahydro-7-chloro-l-metylo-5-fenylo-2H-l,4-benzodiazepinonem-2, o temperaturze topnienia 293°C i o skrecalnosci wlasciwej [a]D25 = +108°(c = 0,667 w dwumetyloformamidzie).Analiza elementarna produktu wykazuje: obliczono: C60,2% H6,0% N 5,4% znaleziono: C 60,2% H6,3% N 5,6% 3,48 g powyzszej soli rozdziela sie miedzy warstwami 60 ml chloroformu i 60 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Oddzielona warstwe chloroformowa przemywa sie najpierw 5% roztworem wodoro¬ tlenku amonowego a nastepnie woda, po czym suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z heksanem, odsacza i przemywa heksanem. Otrzymuje sie 1,44 g (75% wydajnosci teoretycznej) (+)-1,3,4,5-tetrahydro-7-chloro-1-metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepinonu-2 o temperaturze to¬ pnienia 116,5°C i o skrecalnosci wlasciwej [a]D2 5 = +220°(c = 0,78, w chloroformie).Z lugu macierzystego po odsaczeniu wyzej wymienionej soli mozna otrzymac druga sól diastereoizome- ryczna a z niej w powyzszy sposób druga postac enancjomeryczna wolnej zasady o czystosci optycznej 94%.Wykonujac reakcje w powyzszy sposób, ale przy uzyciu kwasu (-)-kamforo-beta-sulfonowego otrzy¬ muje sie z wydzielonej soli diastereoizomerycznej (-)-l,3,4,5-tetrahydro-7-chloro-l-metylo-5-fenylo- 2H-l,4-benzodiazepinon-2 o temperaturze topnienia 116,5°C i o skrecalnosci wlasciwej [a]2 5 D =-220° (c = 0,78, w chloroformie). PL