Pierwszenstwo: Zgloszenie ogloszono: 15.04.1973 Opis patentowy opublikowano: 03.06.1974 70465 KI. 12q,32/01 MKP C07c 91/06 Twórcywynalazku: Jerzy Wrotek, Janina Piechaczek Uprawniony z patentu tymczasowego: Instytut Przemyslu Farmaceutycznego, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania d,l-2-metylo-3-dwumetyloaminopropanolu-l Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania d,l-2-metylo-3-dwumetyloaminopropanolu-l, produktu posredniego w syntezie srodków leczniczych. d,l-2-Metylo-3-dwumetyloaminopropanol-l moze byc otrzymany wedlug V.J. Traynelisa i J.G. Dadury [J. Org. Chem., 26, 686 (1961)] przez przylaczenie dwumetyloaminy do metakrylanu metylu i nastepnie re¬ dukcje powstalego j3-dwumetyloaminoizomaslanu metylu wodorkiem litowo-glinowym w roztworze eterowym.Przylaczenie dwumetyloaminy do metakrylanu metylu z wytworzeniem j3-dwumetyloaminoizomaslanu metylu bylo wczesnej opisane przez I.N. Nazurova i L.Z. Kazaryana [Zurn. Obszcz. Chim., 27, 3302 (1957)].Wedlug C. Mannicha i wspólprac. [Ber., 65, 378 (1932)], kondensujac aldehyd propionowy z formalina i dwumetyloamina otrzymuje sie aldehyd 2-metylo-3-dwumetyloaminopropionowy, który zredukowany amalga¬ matem sodu daje d,l-2-metylo-3-dwumetyloaminopropanol-l.J. Decombe [Ann. Chim., 18, 81 (1932)] opisuje przylaczanie dwumetyloaminy do estru etylowego kwasu 2-formylopropionowego, w wyniku czego otrzymuje sie z wydajnoscia 67% j3-dwumetyloaminometakrylan etylu, który zredukowany sodem w alkoholu daje z wydajnoscia 50% d,l-2-metylo-3-dwumetyloaminopropanol-l.Wyjsciowy ester etylowy kwasu 2-formylopropionowego mozna otrzymac wedlug W. Wislicenusa [Ber., 20, 2930 (1887)] poprzez kondensacje octanu etylu z mrówczanem etylu w obecnosci sodu i metylowanie jodkiem metylu produktu kondensacji.S.W. Polletier i J.E. Franz [J. Org. Chem., 17,855 (1952)] kondensujac kwas malonowy z dwumetyloamina i aldehydem mrówkowym i nastepnie rozdzielajac produkty reakcji w postaci chlorowodorków na kolumnie amberlitowej IR-4B otrzymali z wydajnoscia 35% kwas a-/dwumetyloaminometylo/-akrylowy. Nastepnie kwas ten byl redukowany za pomoca wodorku litowo-glinowego w roztworze eterowym, a produkty redukcji destylo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac trzy frakcje, przy czym druga, zbierana w temperaturze 53—56°C przy 0,2 mm Hg i wykazujaca n2^ 1,4397 odpowiada zdaniem autorów wlasnosciami d,l-2-metylo-3-dwumetylo- aminopropanolowi-1.Zasadnicza wada wszystkich opisanych w literaturze sposobów wytwarzania d,l-2-metylo-3-dwumetyloami- nopropanolu-1 jest klopotliwy do przeprowadzenia w skali produkcyjnej etap redukcji oraz, w przypadku innych sposobów niz metoda V.J. Traynelisa i J.G. Dadury, równiez stosunkowo niskie wydajnosci. W tym ostatnim2 70465 jednak przypadku, ze wzgledu na zastosowanie wodorku litowo-glinowego, metoda jest nieekonomiczna i nie nadaje sie do zastosowania na skale produkcyjna.W zwiazku z tym postanowiono zbadac przebieg reakcji zmydlania odmian optycznie czynnych 2-mety- lo-3-dwumetyloamino-l-chlorowcopropanu oraz mozliwosci wykorzystania tych zwiazków do wytwarzania racemicznego 2-metylo-3-dwumetyloaminopropanolu-l. Zmydlanie prostych zwiazków chlorowcopochodnych jest procesem wielokierunkowym, podczas którego powstaja miedzy innymi alkohole, etery i zwiazki nienasy¬ cone. Wytworzone produkty w warunkach reakcji moga wstepowac we wtórne procesy chemiczne, na przyklad w reakcji solwatacji. Sprawa jeszcze bardziej komplikuje sie, gdy zmydlany zwiazek zawiera obok chlorowca równiez inne grupy funkcyjne, na przyklad grupe aminowa. Glówne ukierunkowanie procesu zmydlania zalezy w duzym stopniu od budowy zmydlanego zwiazku.Optycznie czynne 2-metylo-3-dwumetyloaminopropanole-l nie daja sie bezposrednio racemizowac nawet przy kilkudziesieciogodzinnym ogrzewaniu z wodno-alkoholowym roztworem wodorotlenku sodowego w tempe¬ raturze wrzenia mieszaniny. Okazalo sie, ze odmiana optycznie czynna 2-metylo-3-dwumetyloamino-l-chlo- rowcopropanu poddawana dzialaniu wodorotlenku metalu alkalicznego podlega nie tylko hydrolizie, ale i równo¬ czesnej racemizaqi, w wyniku czego otrzymuje sie z dobra wydajnoscia d,l-2-metylo-3-dwumetyloaminopropa- nol-1. Metodajest ekonomiczna i prosta technologicznie.Wedlug wynalazku odmiane optycznie czynna 2-metylo-3-dwumetyloamino-l-chlorowcopropanu, ewen¬ tualnie w postaci soli, poddaje sie dzialaniu wodorotlenku metalu alkalicznego, korzystnie w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny, po czym produkt wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej w znany sposób np. przez ekstrakcje rozpuszczalnikiem organicznym takim jak eter dwuetylowy, chlorek metylenu itp. Wyjsciowe odmiany optycznie czynne 2-metylo-3-dwumetyloamino-l -chlorowcopropanu mozna otrzymac z optycznie czynnych 2-mety- lo-3-dwumetyloaminopropanoli-l w reakcji np. z haloidkiem tionylu. Sposób ten odnosi sie zwlaszcza do d-2-me- tylo-3-dwumetyloaminopropanolu-l, który jest produktem ubocznym, otrzymywanym podczas rozdzialu ra¬ cemicznego 2-metylo-3-dwumetyloaminopropanolu-l na optycznie czynne skladniki i nie znajduje zastosowania praktycznego.Przyklad. Do roztworu 8,2 g (0,07 mola) d-2-metylo-3-dwumetyloaminopropanolu-l o skrecalnosci wlasciwej [a] \y + 21 (c5, benzen) w 30 ml benzenu wkroplono roztwór 7 ml chlorku tionylu w 10 ml benzenu utrzymujac temperature w granicach 20-30°C. Po zakonczeniu wkraplania ogrzewano mieszanine w tempera¬ turze wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej, odsaczono osad i wysuszono.Otrzymano 11,7 g (wydajnosc 90%) chlorowodorku d-2-metylo-3-dwumetyloamino-l-chloropropanu O tempera¬ turze topnienia 173-174°C. 9,5 g (0,055 mola) otrzymanego chlorowodorku d-2-metylo-3-dwumetyloami- no-1-chloropropanu ogrzewano z 50 ml 15% roztworu NaOH we wrzeniu wciagu 30 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine ekstrahowano eterem dwuetylowym. Ekstrakt eterowy wysuszono i destylowano zbierajac frakcje o temperaturze wrzenia okolo 70°C przy 22 mm Hg. Otrzymano 4,5 g (wydajnosc 70%) d,l-2-metylo-3-dwume- tyloaminopropanolu-1 o n d 1,4322. PL PL