PL70041B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck-Anlagen G.m.b.H., Darmstadt (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych zasadowych 2-androsten-17-eterów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-androsten-17-eterów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o 1-3 atomach wegla lub razem z atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoiminowa, piperazynowa lub morfolinowa, a n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci fizjologicznie nieszkodliwych soli addycyjnych z kwasami.Stwierdzono, ze nowe zwiazki o wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwasami maja bardzo silne wlasciwosci obnizania poziomu cholesterolu, sa silnymi srodkami wywolujacymi ruje, przeciwdzilajacymi rui, hamuja plod¬ nosc oraz maja dobre wlasciwosci grzybostatyczne lub grzybobójcze (zwalczaja mykoflore) i bakteriostatyczne lub bakteriobójcze, a równoczesnie sa dobrze tolerowane przez organizmy wyzsze.Badania wykazaly, ze np. chlorowodorek 17/3 -/2-dwuetyloaminoetoksy/-2-androstenu w dawce doustnej 10 mg/kg powoduje u szczurów obnizenie zawartosci cholesterolu w surowicy o 29% [metoda badan patrz Counsell iin., J. Med. Pharm. Chem. 5, 720, 1224 (1962) ]. Ten sam zwiazek dziala grzybostatycznie lub grzybobójczo np. na takie mikroorganizmy jak Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Candida albicans, Candida parapsilosis, Epidermophyton floccosum, Geotrichon, Histoplasma capsulatum, Microsporum audouini, Microsporum can- didum, Mucor, Nocardia asteroides, Penicillium, Trichophyton mentagrophytes i Trichophyton rubrum.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami moga byc przeto stosowane jako srodki lecznicze, grzybo¬ statyczne lub grzybobójcze, bakteriostatyczne i bakteriobójcze, a takze jako produkty wyjsciowe do wytwarzania innych cennych zwiazków. Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o ogólnym wzorze la, w którym Rl i R2, maja wyzej podane znaczenie, a m oznacza liczbe 2 lub 3 oraz zwiazki o ogólnym wzorze Ib, w którym m ma wyzej podane znaczenie, a Q*, oznacza grube dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, pirolidynowa, piperydy¬ nowa, szesciometylenoiminowa lub morfolinowa, jak równiez ich addycyjne sole z kwasami. Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1, K2 i n maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje steroidu o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, ewentualnie jej pochodna, albo atom chloru, bromu lub jodu, z amina o ogólnym wzorze 3, w którym n, R1 iR2 maja wyzej podane znaczenie a Y, oznacza grupe wodorotlenowa lub jej pochodna, albo atom chloru, bromu lyb jodu, albo tez przez alkilowanie zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-32 70041 atomach wegla, a n ma wyzej podane znaczenie, albo tez przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza grupe wodorotlenowa, jej pochodna lub atom chloru, bromu albo jodu, a n ma wyzej podane znacze¬ nie, z amina o ogólnym wzorze 6, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ale w którym w pozycji sasiadu¬ jacej z atomem tlenu lub azotu w lancuchu bocznym znajduje sie grupa karboksylowa lub tiokarbonylowa, traktuje sie srodkami redukujacymi, albo tez traktujac zwiazki o ogólnym wzorze 7, w którym Z n R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, srodkami odszczepiajacymi zwiazek o wzorze HZ, w którym Z ma wyzej podane zna¬ czenie. Sposobem wedlug wynalazku, otrzymana zasade o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie ewentualnie kwasem przeprowadzajac ja w fizjologicznie nieszkodliwa sól addycyjna z kwasem i/lub wolna zasade o wzorze ogólnym 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem przeprowadza sie w wolna zasade przez traktowanie tej soli zasada.W zwiazkach o wzorach 1,3, 4, 5 i 7 rodnik -CnH2n - oznacza korzystnie rodnik o wzorze -/CH2/n -, w którym n oznacza liczbe 2,3 lub 4, ale moze tez oznaczac rodnik -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2 CH(CH3)-, -CH(C2 H5)-, -CH(CH3)CH2 CH2-, -CH2 CH(CH3 )CH2 -, -CH2 CH2CH(CH3 )-, -CH(C2H5)CH2-, -CH2CH(C2H5)-, -CH(n-C3H7)- lub -CH(izo-C3H7)-.W zwiazkach o wzorach 2, 3, 5 i 7 symbole X, Y i Z moga oprócz atomów chloru, bromu ijodu draz wolnych grup wodorotlenowych oznaczac takze przeksztalcone grupy wodorotlenowe, a przede wszystkim zestryfiko- wane, zwlaszcza zdolne do reakcji, grupy wodorotlenowe, np. zestryfikowane kwasem sulfonowym o 1—10 atomach wegla, takim jak kwas metano—, etano—, benzeno—, p-tolueno- lub naftalenosulfonowy, kwasem karbo- ksylowym, np. o 1—18, a korzystnie o 1—7 atomach wegla, np. kwasem tluszczowym, takim jak kwas mrówko¬ wy, octowy, propionówy, maslowy, izomaslowy, walerianowy, izowalerianowy, trójmetylooctowy, kapronowy, izokapronowy, enantowy, kaprylowy, pelargonowy, kaprynowy, laurynowy, mirystynowy, palmitynowy, steary¬ nowy oraz krotonowy, olejowy, cykloheksanokarboksylowy, cykloheksylooctowy, cykloheksylopropionowy, benzoesowy, fenylooctowy, fehylopropionowy, pikolinowy, nikotynowy, izonikótynowy lub furano-2-karbo- ksylowy.W zwiazkach o wzorze ogólnym 2 linia falista w pozycji 17 oznacza, ze podstawnik X moze byc zwiazany w konfiguracji a lub j3. Podstawnikami wystepujacymi w pozycji a sa zwlaszcza atomy chloru, bromu lub jodu albo grupy estrowe kwasów sulfonowych, np. grupa p-toluenosulfonyloksylowa i w tych przypadkach podczas reakcji z amina o ogólnym wzorze 3 nastepuje przegrupowanie Waldena, przy czym otrzymuje sie zadany 17/3 -eter.W zwiazkach o ogólnym wzorze 7 podstawnik Z równiez moze znajdowac sie w pozycji a lub /3, przy czym korzystniej jest stosowac zwiazki o wzorze 7, w których Z znajduje sie w pozycji 0, poniewaz mozna je latwiej wytwarzac. 2-androsten-17-etery o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac przez reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkami o wzorze 3. Korzystnie jako produkty wyjsciowe stosuje sie alkohol o wzorze 2, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa i alkohol o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe wodorotlenowa a R1 ,R2 i n maja wyzej podane znaczenie, albo jeden z takich alkoholi i zdolny do reakcji ester drugiego. Jezeli reakcja eteryfikacji zachodzi bez przegrupowania Waldena, wówczas jako produkt wyjsciowy stosuje sie korzystnie znany 2-androsten-17/J-ol ijego zdolne do reakcji 17-estry, np. 17-metanosulfonian, 17-benzenosulfonian, 17-p-toluesnosulfonian, a takze 17/J-chloro-2-androsten, 17j3-bromo-2-androsten, 17/J-jodo-2-androsten, a jezeli eteryfikacja nastepuje z przegru¬ powaniem Waldena, wówczas stosuje sie odpowiednie 17a-epimery.Jako zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 3 korzystnie stosuje sie zwiazki o wzorach Y—(CH2)m —NR*R2 lub Y-(CH2)m — Ql, w których wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, anp. zwiazki takie jak 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuetyloaminoetanpl, 2-dwu-n-propyloaminoetanol, 2-dwuizopropyloaminoetanol, 2-pirolidynoetanol, 2-piperydynoetanol, 2-szesciometylenoiminoetanol, 2-morfolinoetanol, 2-piperazynoetanol, 3-dwumetyloaminopropanol, 3-dwuetyloaminopropanol, 3-dwu-n-propyloaminopropanol, 3-dwuizopropylo- aminopropanol, 3-pirolidynopropanol, 3-piperydynopropanol, 3-szesciometylenoiminopropanol, 3-morfolinopra panol, 3-piperazynopropanol, 1-metylo-2-dwumetyloaminoetanol, 1-metylo-2-dwuetyloaminoetauol, 1-mety- lo-2-morfolinoetanol, 4-dwumetyloaminobutanol, 4-dwuetyloaminobutanol, 2-metylo-3-dwu-metyloaminopro- panol oraz odpowiadajace im chlorki, bromki, jodki, metanosulfoniany, benzenosulfoniany i p-toluenosulfoniany.Proces eteryfikowania prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka kondensujacego, np. wodorotlenku metalu alkalicznego, substancji tworzacej alkoholany, np. metali alkalicznych, takich jak sód, potas lub lit w cieklym amoniaku, wodorków metali alkalicznych, korzystnie NaH, amidków metali alkalicznych, korzystnie NaNH2 lub zwiazków metaloorganicznych, takich jak CH3Li Odpowiednimi srodkami kondensacyjnymi sa takze zwiazki wiazace jony chlorowców, np. sole olowiu i zwiazki srebra, takie jak Ag20, Ag2C03, AgOOCH[3, AgN03,3 70041 AgCL04, lub AgBF4. Jezeli jako produkty wyjsciowe stosuje sie dwa alkohole, wówczas do kondensacji stosuje sie srodek odwadniajacy, taki jak^tlenek glinowy, kwas siarkowy lub jego sól np. KHS04, kwas borowy lub organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas p-toluenosulfonowy. Korzystnie jest prowadzic reakcje w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak weglowodór, np. cykloheksan, benzen, toluen, ksylen albo eteru, np. eteru dwu- etylowego, dwuizopropylowego, czterowodorofuranu, dioksanu, a takze acetonitrylu, acetonu, nitrometanu, dwumetyloformamidu, sulfotlenku dwumetylu lub cieklego amoniaku. Mozna tez stosowac mieszaniny tych rozpuszczalników. Jezeli reakcje prowadzi sie w srodowisku odwadniajacym, wówczas korzystnie jest stosowac rozpuszczalniki, za pomoca których mozna usuwac na drodze destylacji azeotropowej wode powstajaca podczas reakcji. Takimi rozpuszczalnikami sa np. benzen i toluen. Alkoholany mozna wytwarzac takze w cieklym amo¬ niaku i nastepnie usuwac ciekly amoniak i prowadzic reakcje w srodowisku jednego z wyzej wrzacych rozpusz¬ czalników Mozna takze stosowac nadmiar zwiazku o wzorze 3, np. aminoalkoholu, jako rozpuszczalnik.Jezeli do eteryfikowania stosuje sie zdolny do reakqi ester o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo funkcjonalnie przeksztalcona grupe wodorotlenowa, wówczas z reguly zachodzi przegrupowanie Waldena przy atomie wegla w pozycji 17, majacym zdolna do reakcji grupe. W celu otrzymania zwiazku o wzorze 1 stosuje sie przeto korzystnie 2-androsten-17j3-ol, jezeli wolny alkohol steroidowy o wzorze 2, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, ma byc poddawany reakcji z aminoalkoholem o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe wodorotlenowa albo ze zdolnym do reakcji estrem tego alkohol'*. Jezeli zas stosuje sie zdolny do reakcji ester o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, wówczas korzystnie jest stosowac odpowiednie" pochodne 2-androsten-17a-olu. Proces eteryflkacji mozna prowadzic wszystkimi metodami zna¬ nymi z literatury, np. z dziela Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tom 3, str. 132—169.Trzeciorzedowe aminoetery o wzorze 1 mozna tez wytwarzac z pierwszorzedowych lub drugorzedowych amin w ten sposób, ze brakujaca grupe wprowadza sie do tych zwiazków za pomoca alkilowania. Tak np. pierwszorzedowa lub drugorzedowa amine steroidowa o wzorze 4 mozna traktowac srodkami alkilujacymi, np. halogenkami alkilowymi. Przykladami typowych amin steroidowyeh o wzorze 4 sa: 17/J-(2-aminoetoksy)-2-ait- drosten, 17/J-(2-metyloaminoetoksy)-2-androsten, 17j3-(2-etyloaminoetoksy)-2-androsten, 170-(2-n-propyloamino- etoksy)-2-androsten, 17j3-(-2-izopropyloaminoetoksy)-2-androsten, 17j3-(3-aminopropoksy)-2-androsten, 17/?-(4-aminobutoksy)-2-androsten, 17/3-(l -metylo-2-aminoetoksy)-2-androsten, 17/}-(4-aminobutoksy)-2-andro- steni 17j3-(2-metylo-3-aminopropoksy)-2-androsten.Odpowiednimi srodkami alkilujacymi sa np. chlorek, bromek i jodek metylu, siarczan dwumetylu, chlorek, bromek i jodek etylu, siarczan dwuetylu, chlorek, bromek i jodek n-propylu, chlorek, bromek i jodek izopropylu, 1,4-dwuchlorobutan, 1,4-dwubromobutan, 1,4-dwujodobutan, 1,5-dwuchloropentan, 1,5-dwubromopentan, 1,5- -dwujodopentan, 1,6-dwuchloroheksan, 1,6-dwubromoheksan, 1,6-dwujodoheksan, bis-(2-chloroetylo)-amina, bis-(2-bromoetylo)-amina, bis-(2-jodo«tylo)-amina, eter bis-(2-chloroetylowy), eter bis-(2-bromometylowy eter bis-(2-jodoetylowy), a takze wolne alkohole, np. metanol, etanol, propanol, izopropanol, 1,4-butandiol, 1,5-pen- tadiol, 1,6-heksandiol, dwuetanoloamina, glikol dwuetylenowy oraz ich zdolne do reakcji estry, takie jak metano- sulfoniany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany.Do alkilowania amine drugorzedowa stosuje sie korzystnie w nadmiarze, a amine pierwszorzedowa w ilosci w przyblizeniu równej ilosci wynikajacej z obliczenia. Jezeli alkiluje sie za pomoca haloenku, siarczanu lub estru kwasu sulfonowego, wówczas do wiazania powstajacego kwasu mozna stosowac mocna zasade, takajak wodoro¬ tlenek sodowy lub potasowy, weglan sodowy lub potasowy, sól srebra, wodorek metalu alkalicznego lub amtitek metalu alkalicznego. Jako srodek kondensujacy mozna tez stosowac sole obojetne i sole amonowe, takie jak LiBr, NaBr, NaN03 NH4CL, Ca(N03)2, Sr(N03)2 lub sól miedzi. Jezeeli stosuje sie bromek lub chlorek, wówczas reakcje mozna przyspieszyc dodajac jodku sodowego lub potasowego. Jako rozpuszczalniki stosuje sie np. weglowodory, takie jak benzen, toluen, eter naftowy, a takze ketony, takie jak aceton lub alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol. W niektórych przypadkach reakcje mozna prowadzic bez rozpuszczalnika, stosujac np. nadmiar aminy o wzorze 6. Temperatura reakcji wynosi od okolo -30°C do okolo 160CC.Jezeli do alkilowania amin steroidowych o wzorze 4 stosuje sie wolne alkohole, to mpoze byc korzystnym ogrzewanie aminy w nadmiarze alkoholu, w obecnosci niklu Raneya. Aminy steroidowe mozna tez alkilowac w ten sposób, ze poddaje sie je reakcji z aldehydem, np. aldehydem mrówkowym, korzystnie w postaci 30-*37% roztworu wodnego, w obecnosci kwasu mrówkowego, zwlaszcza w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze okolo 100°C. W temperaturze 100°C reakcja trwa 4-24 godzin. Do wytwarzania trzeciorzedowych amin o wzprze 1 mozna w zasadzie stosowac wszystkie znane metody alkilowania, podane np. w dziele Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tom 3, str. 108-112 1618-639.W celu wytwarzania trzeciorzedowych amin steroidowych o wzorze 1 mozna tez postepowac odwrotnie, a mianowicie stosowac jako produkty wyjsciowe odpowiednie drugorzedowe aminy alifatyczne o wzorze 6 i alki-4 70041 lowac je hydroksyalkoksysteroidem o wzorze 5, w którym Z oznacza grupe wodorotlenowa lub jego zdolna do reakcji pochodna. Przykladami tych steroidów o wzorze 5 sa: 17j3—(2-hydroksyetoksy)-2-androsten, 17j3-(3-hydroksypropoksy)-2-androsten, 17j3-(4-hydroksybutoksy)-2-androsten, 17|3-(l-metylo-2-hydroksyeto- ksy2-androsten, 17j3-(2-metylo-3-hydroksypropoksy)-2-androsten oraz odpowiadajace im zdolne do reakcji estry, np. 17j3-(2-chloroetoksy)-2-androsten, 170-(2-bromoetoksy)-2-androsten, 17j3-(2-jodoetoksy)-2-androsten i 17/3-(2-p-toluenosulfonyloksyetoksy)-2-androsten.Typowymi przykladami amin o wzorze 6 sa: dwumetyloamina, dwuetyloamina, dwu-n-propyloamina, dwuizo- propyloamina, N-rnetylo-N-etyloamina, N-metylo-N-n-propyloamina, N-metylo-N-izopropyloamina, N-ety- lo-N-n-propyloamina, N-izopropyloamina, N-n-propylo-N-izopropyloamina, pirolidyna, piperydyna, szesciomety- lenoimina, piperazyna i morfolina.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac zwiazki o wzorze 1 równiez i stosujac jako produkty wyjscio¬ we steroidy o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ale w którym w pozycji sasiadujacej z atomem tlenu lub azotu w lancuchu bocznym znajduje sie grupa karbonylowa lub tiokarbonylowa.Takie estry lub tioestry albo amidy lub tioamidy steroidowe redukuje sie np. za pomoca borowodoru, korzystnie boroetanu, przy czym otrzymuje sie zadane produkty. Borowodór wytwarza sie z reguly w srodowisku reakcji, stosujac jako srodek redukujacy np. mieszanine BF3, zwlaszcza w postaci zwiazku eterowego, z HAIH4 lub NaBH4. Mozna jednak takze wprowadzac borowodór do roztworu reakcyjnego, korzystnie zawierajacego BF3.Redukcja za pomoca borowodoru przebiega korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, np. eteru, takiego jak eter dwuetylowy, dwuizopropylowy, czterowodorofuran, dioksan lub eter dlwiwnetylowy glikolu dwuetylenowego.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —30°C do 150°C.Amidy kwasowe, które w lancuchu bocznym w pozycji sasiadujacej z atomem azotu maja grupe karbonylowa, np. zwiazki typu amidów kwasu 2-androsten-17j3 -yloksyoctowego, 3-(2-aiidiosten-17/J- yloksy)-propionowego lub 4-(2-androsten-17]3-yloksy)-maslowego, np. typu 17]3-dwumetyk»a(r»ifK*arbonylometoksy-2-androstenu lub tez acylowane przy azocie pochodne 17|3-(co-N-alkilo-amin6alkoksy)'2*a«^0Slenu, np. 17j8-(2-N-formylo-N-etylo- aminoetoksy)-2-androsten, mozna tez redukowac kompleksowymi uwlttkami metali, zwlaszcza LiAlILi, korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, np. eteru, takiego jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran lub dioksan, eteru glikolowego, takiego jak eter dwumetylowy glikolu etyteisowego albo w obecnosci mieszanin tych rozpuszczalników. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo —3(fC do temperatury wrzenia rozpusz¬ czalnika, korzystnie w temperaturze 0— 100°C.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, mozna równiez wytwarzac ze zwiazków o ogólnym wzorze 7, w którym Z, n, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, przez odszczepianie zwiaz¬ ku o.wzorze HZ, w którym Z ma wyzej podane znaczenie. Stosowane zgodnie z wynalazkiem jako produkty wyjsciowe steroidy o wzorze 7 moga miec w pozycji 3 atom chloru, bromu lub jodu albo grupe wodorotlenowa wolna lub pochodna grupy wodorotlenowej. Pochodna taka moze byc np. grupa estrowa lub dajaca sie latwo odszczepiac grupa eterowa, w rodzaju grupy acetalowej, taka jak grupa czterowodoropiranyloeterowa. Sposród estrów korzystnie stosuje sie estry kwasów sulfonowych wyjsciowych androsten-3-oli podstawionych w pozycji 17, korzystnie kwasów o 1-10 atomach wegla, np. metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany, a zwlaszcza p-toluenosulfoniany. Mozna jednak stosowac w tym procesie równiez estry kwasów karboksylowych, korzystnie majacych 1—18, a zwlaszcza 1—7 atomów wegla, np. mrówczany, octany, propioniany, benzoesany, a takze ksantogeniany i weglany.Wprowadzanie podwójengo wiazania w pozycji 2 (3)z odszczepieniem zwiazku o wzorze HZ, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, prowadzi sie w temperaturze 0-300°C, korzystnie w temperaturze 20—200°C. Aczkol¬ wiek odszczepianie to zachodzi juz przy zwyklym ogrzaniu np. 3-ksantogenianów, 3-weglanów lub 3-benzoesa- nów, to jednak korzystnie jest stosowac dodatek zwiazków przyspieszajacych te reakcje. Jezeli jako produkty wyjsciowe stosuje sie alkohole o wzorze 7, w którym Z oznacza grupe OH, wówczas jako dodatkowe zwiazki stosuje sie srodki odwadniajace, np. kwasy lub kwasy Lewisa, takie jak kwas siarkowy, polifosforowy, pieciotle¬ nek fosforu, kwasy: szczawiowy, trójfluorooctowy, p-toluenosulfonowy, benzenosulfonowy, a takze sulfotlenek dwumetylu, wodorosiarczan potasowy lub jod. Jezeli jako produkty wyjsciowe stosuje sie estry iub halogenki, a wiec zwiazki o wzorze 7, w którym Z oznacza zestryfikowana grupe wodorotlenowa lub atom chlorowca, wówczas w celu zwiazania odszczepianego kwasu o wzorze HZ korzystnie jest stosowac zasade, np. pirydyne, kolidyne, lutydyne, chinoline, N, N-dwumetyloaniline, trójetyloamine, wodorotlenek sodowy lub potasowy.Jako katalizatory odszczepiania nadaja sie tez sole o odczynie obojetnym, takie jak chlorek lub bromek litu.Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obecnosci dodatkowego rozpuszczalnika, np. weglowodoru, takiego jak benzen, toluen lub ksylen albo chlorowcowanego weglowodoru, takiego jak chloroform, czterochlorek wegla, 1,2-dwuchlorooctan lub chlorobenzen, a takze sulfotlenku, takiego jak sulfotlenek dwumetylu albo amidu, ta¬ kiego jak dwumetyloformamid. Mozna tez stosowac jako rozpuszczalnik nadmiar srodka eliminujacego zwiazek5 70041 o wzorze HZ, np. nadmiar zasady. Szczególnie korzystne jest np. ogrzewanie 30-p-toluenosulfonianiu o zwiazku o wzorze 7, w którym Z oznacza cupe P-P-C7H7SO2-O-, z nadmiarem kolidyny, przy czym reakcja ta tiwa 1—12 godzin.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazek o wzorze 1 mozna przez dzialanie kwasu przeprowadzac w sól addycyjna z kwasem, przy czym jako kwasy stosuje sie te, które daja sole fizjologicznie nieszkodliwe. Takimi kwasami sa kwasy organiczne i nieorganiczne, np. alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jednozasadowe lub wielozasadowe kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, ma¬ leinowy, mlekowy, winowy, jablkowy, kwasy amino karboksylowe, kwas sulfaminowy, benzoesowy, salicylowy, fenyloproptonowy, cytrynowy, glikonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metanosulfonowy, etano- sulfonowy, /J-hydroksyetanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, kwasy naftalenomonosulfonowe i naftalenodwtMul* fonowe, kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny lub bromowodorowy i kwity fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy. Zasade o wzorze 1 mozna takze uwalniac z jej soli addycyjnych z kwasami, traktujac je, korzystnie w wodnym roztworze, mocna zasada, taka jak wodorotlenek sodowy lob potasowy.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w medycynie i weterynarii zmieszane ze stalymi, cieklymi i/lub pólcieklymi nosnikami organicznymi lub nieorganicznymi, nadajacymi sie do podaWama pozajelitowego, dojelitowego lub miejscowego i nie reagujacymi z tymi zwiazkami. Takimi nosnikami sa np.: woda, oleje roslinne, glikole polietylenowe, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezowy, talk, wazelina i cholesterol. Do stosowania pozalitowego stosuje sie zwlaszcza roztwory, korzystnie olejowe lub wod¬ ne, jak równiez zawiesiny, emulsje i wszczepy. Do podawania dojelitowego nadaja sie tabletki, drazetki, roztwo¬ ry, syropy i soki, a do podawania miejscowego - masci, kremy lub proszki. Preparaty te moga byc sterylizowane lub zawierac srodki pomocnicze, takie jak substancje konserujace, stabilizujace lub zwilzajace, sole apiieniajace cisnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie korzystnie doustnie w dawkachjednostkowych 2-300 mg.Przyklad I. 12,3 g 2-androsten-17j3-olu rozpuszcza sie w 90 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i 120 ml bezwodnego toluenu i mieszajac traktuje 72 ml 20% zawiesiny wodorku sodowego w oleju parafinowym o temperaturze wrzenia 360°C. Po uplywie 15 minut dodaje sie roztwór 13 ml chlorku 2-dwuizopropyloamino- etylowego w 30 ml bezwodnego toluenu i miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin. Nastepnie mieszanine przesasza sie, przemywa osad benzenem i przesacz wraz z popluczynami odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C i traktuje 100 ml eteru nasyconego chlorowodorem. Wytracony chlorowodorek 17/K2-dwuizopropyloaminoetoksy)-2-adrostenu odsacza sie, pm* mywa eterem i przekrystalizowuje z acetonu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 204/205°C.W analogiczny sposób, dzialajac na 17/J-bromo-2-androsten lub 170-jodo-2-androsten chlorkami: 2-dwumetylo* • anunoetylu, 2-dwuetyloaminoetylu, 2-dwu-n-propyloaminoetylu, 2-pirolidynoetylu, 2-piperydynoetylu, 2HHB0- sciometyienoiminoetylu, 2-morfolinoetylu, 2-piperazynoetylu, 3-dwumetyloaminopropylu, 3-dwuetyloaniinopiP- pylu, 3-dwu-n-propyloamuKpropylu, 3-dwuizopropyloaminopropylu, 3-pirolidynopropylu, 3-piperydyaopfO- pylu, 3-szcickTOetyknoimijiopropylu, 3-piperazynopropylu, l-metyio-2-dwumetyloaminoetyhi, l-metykv2 ów* etyioaminoelylu, 1-metylo-2-morfolinoetylu, 4-dwumetyloaminobutylu, 4-dwuetyloaminobutylu i 2-mety* lo-3-dwumetyloamionpropylu, a z odpowiednimi bromkami lub jodkami otrzymuje sie chlorowodorek 17{K2-dwumetyloaminoetoksy)-2-androstenu o temperaturze topnienia 219-221°C, chlorowodorek 17^(2-dwyetyloarainoetoksy2-androstenu o temperaturze topnienia 235-236°C, 17j3-(2-dwu-n-propyloamii*o- etoksy2-androsten, I70-(2-pirolidynoetoksy)-2-androsten, 170-(2-piperydynoetoksy)-2-androsten, chlorowodo¬ rek 17^-(2-szetóometylenoiminoetoksy2-androstenu o temperaturze topnienia 200-202°C, chlorowodomk 17^2-aK«folinoetokiy2-aadrostenu o temperaturze topnienia 228-230°C, 17jJ~(2-piperazynoetoksy2-aiidi©- sten, 17W3-dwumctykaminop«poksy)-2-androsten, chlorowodorek 17^-(-3-dwuetyloaminopropoksy2-andn- stera o temperaturze topnienia 198-200°C, 17^-(3-dwu-n-propyloaminopropoksy)-2-androsten, IJfi&ówMhfr propykaaikxpropoksy)-2-afuirosten, I7^-(3-pifohdynopropoksy2-androsten, 17j?-(3-piperydynopropokay- -2-^in)lklynopfopoksy)-2-androstea, 170-(3-piperydynopropoksy2-androsten, 17jK3-azetoometyleaoiiiiftn|iffi)- poksy2*adfosteii, 17iK3-{ripaazynopropok^)-2-androsten, 17<^l-metylo-2-dwuinetylQaflMiKetoksy2^»fe^ sten, 17^1-metyk)-2Kiwuinetyioamiik3etc^y)-2-andro*ten, 17/^1-metylc^2-morfo-iKMtokiy^-aBdjotten, 17^4HhriiiaetykamtiHhm 17jH4niwuetyioamiiabutc^ i 17 -dwumetykanitnopropoksy)-2-androst£n.Przyklad IL 2,74 g 2-ttKkostea-17/5-olu rozpuszcza «e w 100 ml bezwodaego kayknu i trakty 14,4 ml 20% zawiesiny wodorku lodowego w oleju parafinowym, rozcienczonej 50 ml bezwodnego ksylenu, Mkmmtma6 70041 utrzymuje sie w stanie wrzenia w atmosferze azotu w ciagu 90 minut, a nastepnie chlodzi do temperatury poko¬ jowej i mieszajac dodaje porgami 6 g bromku 2-bromoetylodwuetyloamoniowego, po czym utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 150 minut, chlodzi i wlewa do 200 ml lodowatej wody. Mieszanine ekstrahuje sie 200 ml chloroformu, wyciag plucze woda, suszy i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml eteru naftowego i traktuje 20 ml eterowego roztworu kwasu solnego, otrzymujac chlorowodorek 17j3-(2-dwuetyloaminoeto- ksy)-2-androstenu o temperaturze topnienia 235—236°C.Zamiast ksylenu mozna jako rozpuszczalnik stosowac cykloheksan, benzen, toluen, lub dioksan, przedluzajac czas utrzymywania mieszaniny w stanie wrzenia odpowiednio do temperatury rozpuszczalnika.Przyklad III. 30 ml cieklego amoniaku traktuje sie malymi kawalkami potasu, az do otrzymania niebies¬ kiego zabarwienia, po czym dodaje sie sladowa ilosc azotanu zelazowego i dalsza porcje 500 mg potasu i miesza w ciagu 30 minut. Nastepnie usuwa sie amoniak za pomoca strumienia azotu, pozostalosc rozpuszcza w 15 ml bezwodnego dioksanu i w tempetaturze pokojowej wkrapla roztwór 1,8 g bromku 2-dwuetyloaminoetylowego w 5 ml dwuoksanu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w atmosferze azotu w ciagu 10 minut, rozciencza 30 ml dioksanu, odsacza bromek potasowy i przesacz odparowuje do sucha. Surowy produkt rozpuszcza sie w eterze naftowym i traktuje eterowym roztworem kwasu solnego. Otrzymuje"sie chlorowodorek 17/J-(2-dwuety- loaminoetoksy)-2-androstenu o temperaturze topnienia 235-236°C.Zamiast bromku 2-dwuetyloaminoetylowego mozna tez stosowac równowazna ilosc jodku 2-dwuetyloamino- etylu lub metanosulfonianu, etanosulfonianu, benzenosulfonianu, p-toluenosulfonianu lub 2-naftalenosulfonianu 2-dwuetyloaminoetanolu.Przyklad IV. Mieszanine 2,7 g 2-androsten-17/J-olu, 1,2 g 2-dwuetyloaminoetanolu, 2,66 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i 150ml bezwodnego toluenu utrzymuje sie wciagu 3 godzin wstanie wrzenia w aparacie wyposazonym w oddzielacz wody. Po ochlodzeniu roztwór plucze sie roztworem wodoroweglanu sodowego i nastepnie woda, suszy nad sirczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 17j3-(2-dwuetyloamino- etoksy)-2-androsten, którego chlorowodorek ma temperatme 235—236°C.W analogiczny sposób z 2-androsten-17/3-olu i odpowiednich aminoalkoholi otrzymuje sie wymienione w przykladzie I zasadowe 2-androsten-17-etery.Przyklad V. Do wrzacego roztworu 2 g p-toluenosulfonianu 2-androsten-17a-olu (otrzymanego np. przez redukcje 2-androsten-17-onu za pomoca NaBH4, chromatograficzne rozdzielenie epimerów i zestryfikowanie chlorkiem kwasu p-toluenosulfonowego w pirydynie) w 100 ml benzenu wkrapla sie mieszajac w strumieniu azotu 30 g 2-dwumetyloaminoetanolu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu \\ godziny. Po ochlodzeniu rozcien¬ cza sie eterem, plucze woda, suszy i odparowuje. Z pozostalosci otrzymuje sie 17j3-(2-dwumetyloaminoeto- ksy)-2-androsten, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze219-221°C. ' W analogiczny sposób z odpowiednich" aminoalkoholi otrzymuje sie podane w przykladzie I zasadowe 2-androsten-17-etery.Przyklad VI, Do mieszaniny 6 g dwuetyloaminoetanolu i 200 ml bezwodnego ksylenu dodaje sie 1,2 g Wodorku sodowego i otrzymana zawiesine ogrzewa w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny do wrzenia. Do wrzacej mieszaniny wkrapla sie mieszajac roztwór 2 g 170-bromo-2-androstenu (otrzymanego np. przez reakcje p-tolueno¬ sulfonianu 2-androsten-170-olu z bromkiem potasowym w czterowodorofuranie) w 50 ml bezwodnego ksylenu i utrzymuje dalej w stanie wrzenia w ciagu 7 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie ostroznie nieco metanolu, rozciencza eterem i traktuje woda. Po dalszej przeróbce otrzymuje sie 17j3-(2-dwuetyloaminoetoksy)2-androsten, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 235-236°.Przyklad VII. Do mieszaniny 5 g 90% kwasu mrówkowego i 3,8 g 35% roztworu wodnego aldehydu mrówkowego dodaje sie chlodzac 6,3 g 17/3-(2-aminoetoksy)-2-androstenu, otrzymanego np. z 2-androsten-17/3- -olu przez reakcje z 2-chloroetanolem w obecnosci wodorku sodowego, reakcje otrzymanego 17j3-(2-hydroksyeto- ksy)-2-androstenu z SOCL2 w pirydynie i ogrzewanie otrzymanego 17j3-(2-chloroetoksy)2-androstenu z etanolo- wym roztworem amoniaku w temperaturze 160°C w autoklawie. Przy powolnym ogrzewaniu zaczyna sie wydzie¬ lac dwutlenek wegla, po czym mieszanine ogrzewa sie jeszcze w ciagu 12 godzin na lazni wodnej. Nastepnie dodaje sie 2 ml kwasu solnego, oddestylowuje kwas mrówkowy i aldehyd mrówkowy, a pozostalosc wykrystali- zowuje z acetonu, otrzymujac chlorowodorek 17/3-(2-dwumetyloaminoetoksy)-2-androstenu o temperaturze top¬ nienia 219-221°C.W analogiczny sposób z 170-(3-aminopropoksy)-2-androstenu, otrzymanego np. przez cyjanoetylowanie 2-androsten-17/3-olu i nastepnie redukqe, wytwarza sie 17/J-(3-dwumetyloaminopropoksy)-2-androsten, a z 17/3-(4-aminobutoksy)-2-androstenu, otrzymanego np. przez reakcje sodowej pochodnej 2-androsten-17/3-olu z nitrylem kwasu 4-bromomaslowego i redukcje powstalego produktu, wytwarza sie 17/3-(4-dwumetyloamino- butoksy)-2-androsten.7 70041 Przyklad VIII. 0,3 g 17i3-(^:etyloaminoetoksy2-androstenu, 0,35 g 90% kwasu mrówkowego i 0,3 g 35% aldehydu mrówkowego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 18 godzin, rozciencza woda, zakwasza kwasem solnym do wartosci pH 3 i wytrzasa z eterem. Faze wodna traktuje sie wodorotlenkiem sodowym az do odczynu alkalicznego i ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje sie 17j3-(2-N-metylo-N-etyloaminoeto- ksy)-2-androsten. W celu wytworzenia chlorowodorku 0,1 g tej zasady rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci meta¬ nolu i roztwór traktuje nadmiarem eterowego roztworu kwasu solnego.Uzyty w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy 17j3-(2-etyloaminoetoksy)-2-androsten wytwarza sie przez reakcje sodowej pochodnej 2-androsten-170-olu z dwuetyloacetalem aldehydu bromooctowego, hydrolize otrzy¬ manego produktu za pomoca rozcienczonego kwasu octowego, reakcje wytworzonego 17/3-formylometok?;y-2- -androstenu z etyloamina i redukcje otrzymanej zasady Schiffa za pomoca NaBH4.Przyklad IX. 0,4 g surowego 17j3-(2-etyloaminoetoksy)-2-androstenu w 8 ml etanolu i 0,12 g bromku etylu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin a nastepnie odparowuje, chromatografuje pozostalosc na zasadowym tlenku glinowym i za pomoca mieszaniny benzenu z chloroformem eluuje 17/3-(2-dwuetyloaminoeto- ksy)-2-androsten. Chlorowodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 235—236°C.W analogiczny sposób z 17/3-(2-aminoetoksy)-2-androstenu lub z 17/3-(3-aminopropoksy)-2-androstenu przez reakcje z obliczona iloscia jodku metylu, siarczanu dwuetylu, bromku n-propylu, jodku izopropylu, 1,4-dwubro- mobutanu, 1,5-dwubromopentanu, 1,6-dwubromoheksanu lub eteru bis-2(-bromoetylowego) otrzymuje sie odpo¬ wiednie aminoetery 2-andrpsten-17j3-olu.Przyklad X. Roztwór 3g 17j3-(2-chloroetoksy)2-androstenu (otrzymanego np. przez reakcje sodowej pochodnej 2-androsten-17j3-olu z l-bromo-2-chloroetanem) w 150 ml etanolu i pieciokrotnym nadmiarem dwu- etyloaminy ogrzewa sie w zatopionej rurze w temperaturze 100°C wciagu 16 godzin, po czym odparowuje, pozostalosc traktuje woda i ekstrahuje eterem. Wyciag plucze sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, odparo¬ wuje eter i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac chloroformem 17j3-(2-dwuetyloamino- etoksy)2-androsten. Chlorowodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 235—236°C.W analogiczny sposób z 17)3-(2-bromoetoksy)-2-androstenu lub 17j3-(3-bromopropoksy)2-androstenu lub z odpowiadajacych im zwiazków chloro-, jodo- lub p-toluenosulfonyloksylowych, przez reakcje z dwumetylo- amina, dwuetyloamina, dwu-n-propyloamina,dwuizopropyloamina, pirolidyna, piperydyna szesciometylenoimina, morfolina lub piperazyna, otrzymuje sie odpowiednie zasadowe etery 2-androsten-17j3-olu.Przyklad XI. 5 g 17|3-(2-chloroetoksy)-2-androstenu rozpuszcza sie w 50 ml dioksanu i po dodaniu 10 ml dwuetyloaminy ogrzewa w rurze w ciagu 5 godzin w temperaturze 100°C, po czym chlodzi, rozciencza 500 ml wody i przerabia dalej w sposób opisany w przykladzie X. Otrzymuje sie chlorowodorek 17|3-(2-dwuetyloamino- etoksy)-2-andorstenu o temperaturze topnienia 235-236°C.Przyklad XII. 3 g 17j3-pirolidynokarobnylometoksy-2-androstenu (otrzymanego np. z 2-androsten-17/J- -olu i pirolidydu kwasu chlorooctowego w obecnosci wodorku sodowego) w 45 ml bezwodnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C do zawiesiny 700 mg LiALH4 w 30 ml bezwodnego eteru. Mieszanine utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 3 godzin, chlodzac lodem rozklada za pomoca 10 ml wody, do 60 ml roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie 17j3-(2-pirolidynoetoksy)-2-androsten.Pr zy k l a d XIII. 2g 17|3-dwuetyloaminokarbonylometoksy-2-androstenu (otrzymanego np. z2-andro- sten-17/3-olu i dwuetyloamidu kwasu chlorooctowego) rozpuszcza sie w 70 ml bezwodnego dioksanu i dodaje do zawiesiny 1 g LiAlH4 w 35 ml bezwodnego dioksanu, po czym utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 18 godzin i nastepnie za pomoca wodnego roztworu dioksanu rozklada nadmiar wodorku litowoglinowego, mieszanine doprowadza do wrzenia z dodatkiem 0,8 ml 20% wodorotlenku sodowego i rozklada niewielka iloscia wody.Odsacza sie wytracone sole, przemywa dioksanem, surowy 17j3-(2-dwuetyloaminoetoksy)-2-androsten wyodreb¬ niony z fazy organicznej rozpuszcza sie w metanolu i wytraca za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego chlorowodorek. Produkt ten topnieje w temperaturze 235-236°C. Wolna zasade otrzymuje sie przez potrakto¬ wanie tego zwiazku 1 n roztworem wodorotlenku sodowego az do silnej reakcji alkalicznej i wytracenie woda.W analogiczny sposób przez dzialanie wodorkiem litowo-glinowym na nastepujace zwiazki: 17/3-dwumetylo- aminokarbonylometoksy-2-androsten, 17j3-dwu-n-propyloaminokarbonylometoksy-2-androsten, 17/J-dwuizopro- pyloaminokaronylometoksy-2-androsten, 17/3-piorolidynokarbonylometoksy-2-androsten, 17/J-piperydynokarbo- nylometoksy-2-androsten, 17j3-szesciometylenoiminokarbonylometoksy-2-androsten, 17/3-morfolinokarbonylo- metoksy-2-androsten, 17/3-piperazynokarbonylometoksy-2-androsten, 17j3-(2-dwumetyloaminokarbonyloeto- ksy)-2-androsten, 17j3-(-2-dwuetyloaminokarbonyloetoksy)-2-androsten, 170-(2-dwu-n-propyloaminokarbonylo- etoksy)-2-androsten, 17|3-(2-dwuizopropyloaminokarbonyloetoksy)-2-androsten, 17j3-(2-pirolidynokarbonyloeto- ksy)-2-androsten, 17/?-(2-piperydynokarbonyloetoksy)-2-androsten, 17j3-(2-morfolinokarbonyloetoksy)-2-andro- sten, i 17p-(2-piperazynokarbonyloetoksy)-2-androsten, otrzymuje sie odpowiadajace im aminoetery 2-andro- sten-17j3-olu.8 70041 Przyklad XIV. Roztwór 10 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru i 500 mg 170-(2-N-acetylo-N-etylo- aminoetoksy)-2-androstenu (otrzymanego np. przez acetylowanie 2-etyloaminoetoksy-2-androstenu) w 25 ml czterowodorofuranu dodaje sie w ciagu 30 minut w atmosferze azotu do ochlodzonej lodem zawiesiny 400 mg UAIH4 w 25 ml czterowodorofuranu, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny chlodzac lodem i nastepnie utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu do mieszaniny dodaje sie octanu etylu i 50 ml 2 n roztworu kwasu solnego, miesza, alkalizuje wodoroweglanem sodowym i ekstarahuje chloroformem. Wyciag odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w eterze naftowym i dodaje eterowego roztworu kwasu solnego, otrzy¬ mujac chlorowodorek 170-(2Hdwuetyloaminoetoksy)-2-androstenu o temperaturze topnienia 235-236°C.Przyklad XV. 2 g estru morfolinooctowego (2-androsten-17jJ-ylu), otrzymanego np. z kwasu morfolino- octowego i 2-androsten-170-olu w obecnosci dwuimidu kwasu dwucykloheksylokarboksylowego, rozpuszcza sie w 100 ml czterowodorofuranu, zawierajacego 21 g eterowego kompleksu trójfluorku boru i w ciagu 30 minut, w temperaturze 09C i w atmosferze azotu wkrapla do mieszaniny 0,37 g NaBFU w 25 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego. Mieszanine pozostawia sie w spokoju i chlodzi w ciagu 3 godzin, a nastepnie ogrzewa w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny po czym chlodzi, dodaje nieco metanolu, zakwasza rozcienczonym kwasem octowym i rozciencza woda. Mieszanine ekstrahuje sie nastepnie eterem, przemywa az do uzyskania odczynu obojetnego, suszy, odparowuje i pozostalosc chromatografuje na tlenku glinowym, eluujac za pomoca eteru naftowego 170-(2-morfolinoetoksy)-2-androsten. Chlorowodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 228-230°C.W analogiczny sposób z estru dwumetyloaminooctowego (2-androsten-170-ylu), estru dwuetyloaminooctowe- go (2-androsten-170-ylu), estru dwu-n-propyloaminooctowego (2-androsten-170-ylu), estru dwuizopropylo- aminooctowego (2-androsten-17j8-ylu), estru pirolidynooctowego (2-anrosten-170-ylu), estru piperydynooctcwe- go (2-androsten-170-ylu), estru szesciometylenoiminooctowego (2-androsten-170-ylu), estru piperazynooctowego (2-androsten-170-ylu), estru 3-dwumetyloamino)-propionowego (2-androsten-Hft-ylu), estru 3-(dwuetyloami- no)-propionowego (2-androsten-170-ylu), estru 3-(dwu-n,-propyloamino—propioftowego (2-androsten-170-ylu), estru 3-(dwuizopropyloamino)-propionowego (2-androsten-170-ylu), estru 3-pirolidynopropionowego (2-andro¬ sten-170-ylu), estru 3-piperydynopropionowego (2-androsten-170-ylu), estru 3-szesciometylenoiminopropiono- wego (2-androsten-170-ylu), estru 3-morfolinopropionowego (2-androsten-170-ylu) i estru 3-piperazynopropio- nowego (2-androsten-170-ylu) otrzymuje sie odpowiednie zasadowe 017-etery 2-androsten-170-olu.Przyklad XVI. 15,2 g 3-p-toluenosulfonianu 170-(2-dwuetyloaminoetoksy)-androsten-30-olu w 300 ml kolidyny utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem kolidyne, pozostalosc rozpuszcza w eterze i wytrzasa z 2 n roztworem wodorotlenku sodowego. Faze eterowa traktuje sie 100 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze, otrzymujac chlorowodorek 170-(2-dwuetyloaminoetoksy)-2-androstenu, który po wykrystalizowaniu z acetonu topnieje w temperaturze 235-236*C.Uzyty w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy p-toluenosulfonian wytwarza sie np. w ten sposób ze eter 3-czterowodoropiranylowy androsten-30, 170-diolu poddaje sie reakcji z chlorkiem 2-dwuetyloaminoetylowym i otrzymany eter 3-czterowodoropiranylowy 170-(2-dwuetyloaminoetoksy)-androsten-30-olu rozszczepia sie za pomoca kwasu siarkowego, a otrzymany 170-(2-dwuetyloaminoetoksy)-androsten-30-ol estryfikuje chlorkiem kwasu p-toluenosulfonowego w srodowisku pirydyny.W sposób analogiczny do opisanego w tym przykladzie, z 3-p-toluenosulfonianów zwiazków takich jak 170-(2-dwumetyloaminoetoksyandrosten-30-ol, 170-(2-dwu-n-propyloaminoetoksyandrosten-30-ol, 170<2-dwuizopropylaminoetoksyandrosten-30-ol, 170-(2-pirolidynoetoksyandrosten-30-ol, 170 -(2-piperydy- noetoksyandrosten - 3 0 -ol, 17 0-(2-szesciometylonoiminoetoksyandrostan - 30 - ol, 17 0 -(2-morfolinoeto- ksy)-androstan - 3 0 - ol, 17 0-(2-piperazynoetoksyandrostan - 3 0 - ol, 17 0-(-3-dwumetyloaminopropoksy) -androstan - 3 0 ol, 17 0-(3-dwuetyloaminopropoksyandrostan - 3 0 - ol, 170-(3-dwu-n-propylóaminopropoksy) -androstan - 3 0 - ol, 17 0-(3-dwuizopropyloaminopropoksy)-androstan - 3 0 - ol, 17 ^(3-piroUdynopropoksy) -androstan - 3 0 - ol, 17 0 <3-pirolidynopropoksyandrostan - 3 0 - ol, 17 0 -(3-piperydynopropoksy)-androsta]i - 3 0 ol, 17 0 -(3-szesciometylenoiminopropoksyandrostan - 3 0 ol, 17 0 -(3-piperazynopropoksyandrostan - 3 0 - ol, 17 0-(l-metylo-2-dwumetyloaminoetoksyandrostan - 3 0 - ol, 17 0 -(l-metyl2-dwuetylóaminoetoksy -androstan - 3 0 - ol, 17 0 -(l-metylo-2-morfolinoetoksyandrostan - 3 0 - ol, 17 0 -(4-dwumetyloiminobutoksy -androstan - 3 0 - ol, 17 0 -(4-dwuetyloaminobutoksy)-androstan - 3 0 - ol, i 170 -(2-metylo-3-dwumetyloamino- propoksyandrostan - 3 0 - ol, przez ogrzewanie z kolidyna otrzymuje sie odpowiadajace im zasadowe 2-andro¬ sten-17-etery.Zamiast p-toluenosulfonianów mozna tez stosowac zwiazki 2-chloro-, 2-bromo lub 2-jodowe albo metanosul- foniany lub benzenosulfoniany.9 70041 Przyklad XVII. 0,8 ml 1 m roztworu III-rzed. butanolanu potasowego dodaje sie do roztworu 410 mg 3a-chloro-17 )3 -(2-dwuetyloaminoetoksy)-androstanu (otrzymanego np. z tozylanu 17 0 -(2-dwuetyloaminoeto- ksy)-androstan-3 |3 -olu i chlorku potasowego w czterowodorofuranie) w 20 ml III-rzed. butanolu, po czym utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 16 godzin, przerabia dalej i surowy produkt chromatografuje na zasadowym tlenku glinowym. Za pomoca benzenu eluuje sie 17 /}-(2-dwuetyloaminoetoksy)-2-androsten, którego chlorowo¬ dorek topnieje w temperaturze 235—23(?.C.Przyklad XVIII. Roztwór 1 g metanosulfonianu 17 /} -(2-dwuetyloaminoetoksy)-androstan-3 |3 -olu, 1 g octanu potasowego i 20 ml kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 9 godzin a nastepnie odparo¬ wuje do sucha, pozostalosc ekstrahuje eterem, wyciag eterowy suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje i pozostalosc utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin z 20 ml 5% roztworu wodorotlenku potasowego w etanolu. Po dalszej obróbce produkt chromatografujesie na zasadowym tlenku glinowym, eluujac benzenem jako glówny produkt 17 0 -(2-dwuetyloaminoetoksy)-2-androsten. Chlorowodorek tego produktu topnieje w temperaturze 235-236°C. Poza tym otrzymuje sie nieznaczne ilosci 17 /3 -(2-dwuetyloaminoetoksy)-andro- stan-3 a -olu. . -« Przyklad XIX. 1 g benzenosulfonianu 17 /3 -(2-dwuetyloaminoetoksy)-androstan- 3 j3 - olu, rozpuszcza sie w 30 ml benzenu i adsorbuje na lOOg zasadowego tlenku glinowego. Na kolumne wlewa sie jeszcze 10 ml benzenu i pozostawia w zamknieciu w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Nastepnie eluuje sie 300 ml benzenu, otrzymujac glównie 17 j3 -(2-dwuetyloaminoetoksy)2-androsten, a poza tym mala ilosc 17 0 -(2-dwu- etyloaminpetoksy)-androstan-3 a-olu i 17 0 -(2-dwuetyloaminoetoksy)-androstan-3 0 - olu.Przyklad XX. 100mg 17 j3 -(2-dwuetyloaminoetoksy)-androstan-3 ]8 - olu, 11 ml pirydyny i0,11 ml trójchlorku fosforu pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres okolo 12 godzin, po czym mieszanine rozklada sie woda, ekstrahuje eterem, oddziela warstwe eterowa, plucze ja woda, suszy i odparowuje. Otrzy¬ many surowy 17 |3 -(2-dwuetyloaminoetoksy)2-androsten oczyszcza sie metoda chromatograficzna na tlenku glinowym. Chlorowodorek tego produktu topnieje w temperaturze 235—236°C.W analogiczny sposób z podanych w przykladzie XVI 17 |3 -podstawionych androstan-3 j3 -oli otrzymuje sie odpowiadajace im 17 j3 -podstawione 2-androsteny. PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zasadowych 2-androsten-17-eterów o ogólnym wzorze 1 w którym R1 iR2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o

1-3 atomach wegla lub razem z atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoiminowa, piperazynowa lub morfolinowa, a n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, znamienny tym, ze steroid o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, ewen¬ tualnie jej pochodna lub atom chloru, bromu albo jodu, ppddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym n R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe wodorotlenowa, jej pochodna lub atom chloru, bromu albo jodu albo zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1. -3 atomach wegla, traktuje sie srodkami alkilujacymi, albo zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe wodorotlenowa, ewen¬ tualnie jej pochodna lub atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 6, w którym R1 i R2maja podane wyzej znaczenie albo zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ale w którym w pozycji sasiadujacej z atomem tlenu lub azotu w lancuchu bocz¬ nym znajduje sie grupa karbonylowa lub tiokarbonylowa, traktuje sie srodkami redukujacymi albo zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym Z n , R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie srodkami powodujacymi odszczepienie zwiazku o wzorze HZ, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymana wolna zasade o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie traktuje sie kwa¬ sem, przeprowadzajac ja w fizjologicznie nieszkodliwa sól addycyjna z kwasem i/lub z soli addycyjnej przez traktowanie zasada uwalnia zasade o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.KI. 12o,25/04 70041 MKP C07c 169/14 O-^HjjpNR'!*2 Wzór 1 o-Jch^—nrV fm Wzór la ?-(CH2)m-Q Wzór IbKI. 12o, 25/04 70041 MKP C07c 169/14 Z0 Dr 2 Y-CnHo„—NRV 'iv '2n zor 3 O-Cn^—NH-R 5r 4 zorKi. 12o, 25/04 70041 MKP C07c 169/14 ?—CnH2n Z Wzór 5 hnr'r2 Wzór 6 O-CftHjrNR1^ W?dr 7 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL