PL69576B1 - - Google Patents

Description

02JC.1968 Republika Federalna Niemiec Opublikowano: 20.08.1974 69576 KI. 12o,25/05 MKP C07c 169/30 rEiY i .<•*.Urzedu rii^n-cwegc Wlasciciel patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Niemiecka Republi¬ ka Federalna i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych 6,9,21-trójchlorowcosteroidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych 6,9,21-trójchlorowcosteroidów o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a Y oznacza atom chloru lub fluoru.Sposób ten polega na tym, ze na zawierajacy w po¬ zycji 9,11- podwójne wiazanie steroid o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, dzia¬ la sie kwasem podchlorowcowym o wzorze HOX', w którym X' oznacza atom chloru lub bromu i w przy¬ padku gdy w otrzymanym produkcie X ma oznaczac atom fluoru, wówczas zwiazek 9a-chloro- wzglednie 9a-bromo-llp-hydroksylowy przeprowadza sie dzialajac odczynnikiem zasadowym w 9,11-epoksyd, a ten z kolei poddaje sie dzialaniu fluorowodoru, przy czym naste¬ puje otwarcie pierscienia epoksydowego.Przylaczanie kwasów podchlorowcowych do podwój¬ nego wiazania w pozycji 9,11 zwiazku o wzorze 2, przebiega wedlug ogólnie znanych procesów technolo¬ gicznych, korzystnie przez dzialanie na steroid zawie¬ rajacy podwójne wiazanie w pozycji 9,11 takimi od¬ czynnikami, które w czasie przebiegu reakcji wydzie¬ laja wolny kwas podchlorowcowy HOX\ jak na przy¬ klad dwubromodwumetylohydantoina, N-X'-acylamid, zwlaszcza N-bromo (wzglednie chloro)-acetamid lub N-X'-acylimid w szczególnosci imid kwasu N-bromo (wzglednie chloro)-bursztynowego.Jezeli zadane 6,9,21-trójchlorowcosteroidy maja byc zwiazkami 9 10 15 20 HOX' w pozycji 9,11 podwójnego wiazania, równiez w znany sposób dzialajac na ugrupowanie 9 (wzglednie chloro)-l l(3-OH, odczynnikami zasadowymi, jak NaOH, KOH, K2CO3, octanem potasowym, piry¬ dyna i innymi, korzystnie w podwyzszonej temperatu¬ rze — zamyka sie je w pierscien oksydowy i nastep¬ nie za pomoca kwasu fluorowodorowego przeprowadza w ugrupowanie ll|3-OH-9a-fluorowe.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe 6,9, 21-trójchlorowcosteroidy o wzorze ogólnym 1 odzna¬ czaja sie dzialaniem silnie hamujacym stany zapalne, jak wskazano w przytoczonej tablicy na przykladzie otrzymanego sposobem wedlug wynalazku 6a-fluoro- -9 dienodionu-3,20 (b) w porównaniu ze znanym 6a-fluo- ro-lip, 21-dwuhydroksy-16a^netylo- 1,4-pregnadienodie- nem-3,20 (a).Skutecznosc dzialania ustalono na podstawie zna¬ nych testów skurczu naczyn, przy czym oceniono ma- 25 ly, sredni i wysoki stopien skurczu naczyn w zakresie 0—100 u zdrowych mezczyzn w wieku 18—38 lat, któ¬ rzy poddali sie doswiadczeniom. Substancje biologicz¬ nie czynna stosowano w postaci masci woda-olej, przy 30 czym stezenia wynosily 0,01, 0,001 i 0,0001%. 69576€9576 Tablica Substancja biologicznie czynna a) 6a-fluoro-l 113, 21-dwuhydroksy-16a-metylo-l,4- -pregnadieno-3,20-dion b) 6a-fluoro-9a, 21-dwuchloro-HP-hydroksy-16a-me- tylo-1,4-pregnadieno-3,20-dion Dawka w % 0,01 0,001 0,0001 0,01 0,001 0,0001 1 0 0 0 12 11 0 Czas obserwacji w 2 3 25 40 20 55 15 25 47 89 44 72 29 48 4 50 75 100 100 88 godzinach 5 100 100 50 100 6 90 7 100 Wyniki przeprowadzonych badan wskazuja, ze otrzymane sposobem wedlug wynalazku 6,9,21^trójchlo- rowcosteroidy w porównaniu ze znanymi substancjami wykazuja we wszystkich zakresach dawkowania wyraz¬ nie wieksza skutecznosc dzialania i osiagaja równiez szybciej maksymalny poziom dzialania. Zwiazki te nie powoduja retencji sodu. Wykazuja slabe dzialanie diu- retyczne.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku w polaczeniu ze zwyklymi nosnikami lub rozcien¬ czalnikami stosowanymi w farmacji galenowej — na¬ daja sie dobrze do leczenia, na przyklad miejscowego (np. zapalenia skóry, wszelkiego rodzaju wyprysków, zapalenia skóry na tle nerwowym, oparzen Pruritus vulvae et ani, rózyczki, rumienia skóry, luszczycy, li¬ szaja czerwonego, plamistego i innych) lub doustnego (np. ostrych i chronicznych zapalen stawów, neuroder- mitis, astmy oskrzelowej, goraczki siennej i innych).Stosowane do wytwarzania 6,9,21-trójchlorowcostero- idów substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac na przyklad ze znanego 6a-fluoro-21-aeeto- ksy-16a-metylo-l,4,9(ll)-pregnatrienodionu-3,20 przy za¬ stosowaniu znanych procesów technologicznych np. przez zmydlenie grupy acylooksy-21, wodorotlenkiem potasowym w mieszaninie metanolu i chlorku metyle¬ nu w zakresie temperatury 0—5°C, z wytworzeniem al¬ koholu w pozycji 21 (temperatura topnienia 190—192°C) oraz ponowna estryfikacje grupy hydroksylowej w po¬ zycji 21 sulfochlorkami, na przyklad chlorkiem kwasu metanosulfonowego W pirydynie, w zakresie tempera¬ tury 0—5°C otrzymujac najpierw 6a-fluoro-21-metylo- sulfonyloksy- lóa^metylo- 1,4,9(1 l)-pregnatrien-dion-3,20 (temperatura topnienia 149—150°C).Grupe metylosulfonyloksy w pozycji 21 poddaje sie w koncu wymianie na przyklad w dwumetyloformami- dzie, korzystnie w podwyzszonej temperaturze na za¬ dany atom chlorowca dzialaniem na przyklad wodoro- fluorku potasowego otrzymujac odpowiedni zwiazek fluorowy w pozycji 21, lub dzialaniem chlorku litowe¬ go — odpowiedni zwiazek chlorowy w pozycji 21.Zwiazek zawierajacy chlor w pozycji 21 mozna rów¬ niez otrzymac z 21 alkoholu (temperatura topnienia 190—192°C) dzialaniem chlorku tionylu w pirydynie.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 5,5 g 6a-fliKro-21^hloro-l6a-mety- lo-1,4,9( 11)-pregnatrien-dionu-3,20 (temperatura topnie¬ nia 208—209°C) rozpuszcza sie w 100 ml tetrahydro- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 furanu, zadaje 5,5 g imidu kwasu N-chlorobursztyno- wego i 44 ml 1 n kwasu nadchlorowego i miesza w ciagu 2,5 godziny w temperaturze 35°C. Nastepnie roz¬ twór reakcyjny wlewa sie do wody z lodem, wytracona substancje odsacza pod próznia, przemywa do odczynu obojetnego i suszy. Otrzymany 6a^fluoro-9,21-dwuchlo- ro-lip-hydroksy- 16a-metylo-l,4-pregnadien- dion-3,20 przekrystalizowuje sie z mieszaniny acetonu i heksanu (temperatura topnienia 233—235°C). Wydajnosc wyno¬ si 90% teorii; UV: e238 = 15 800.Przyklad II. 7 g 6ct-fluoro-21-chloro-16 1,4,9(1 l)-pregnatrien-dionu-3,20 rozpuszcza sie w 150 ml tetrahydrofuranu, zadaje 10,5 g imidu kwasu N-bromo- bursztynowego i 65 ml 1 n kwasu nadchlorowego i miesza w ciagu 15 minut w temperaturze 35°C. Roz¬ twór reakcyjny wlewa sie do wody z lodem, dodaje siarczynu sodowego i miesza w ciagu 30 minut. Wytra¬ cona substancje osacza sie pod próznia, przemywa do odczynu obojetnego i suszy. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i heksanu otrzymuje sie 6,9 g 6a-fluoro- 21-chloro-9-bromo-lip-hydroksy- 16a-metylo- l,4^pregnadiendionu-3,20; temperatura topnienia 218°C (z rozkladem); UV: £24i = 14 500.Przyklad III. 8,6 g 6a-fluoro-21-chloro-9-bromo- -1 ip-hydroksy- 16a-metylo-l,4-pregnadien-3,20-dionu w 160 ml etanolu i 40 ml tetrahydrofuranu ogrzewa sie z 16 g octanu potasowego pod chlodnica w ciagu 45 minut. Mieszanine reakcyjna wprowadza sie mieszajac do wody z lodem, wytracony osad odsacza sie na pom¬ pie, przemywa woda i suszy. Wydzielony produkt su¬ rowy bada sie droga chromatografii na zelu krzemion¬ kowym. Przez elucje w ukladzie heksan : aceton otrzy¬ muje sie 6 P-pregna- l,4-dien-3,20-dion. Temperatura topnienia 139—139,5°C (eter izopropylowy); UV: £248= 15 800. 15 ml dwumetyloformamidu oziebia sie do tempe¬ ratury — 15°C i mieszajac wprowadza 15 ml fluoro¬ wodoru. Do tej mieszaniny doprowadza sie po kropli 3,15 g 6 |3-pregna-l,4-dien-3,20-dionu rozpuszczonego w 5 ml dwumetyloformamidu i pozostawia w spokoju w ciagu 18 godzin w temperaturze 5°C i w ciagu 9 godzin w temperaturze 20°C. Roztwór reakcyjny wlewa sie do mieszaniny wody z lodem i kwasnego weglanu potaso¬ wego, przy czym wytracona substancje odsacza sie pod próznia, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny ace-tonu i heksanu. Otrzymany 6a,9-dwufluoro-21-chloro- lip-hydroksy- 16a-metylo-l,4-pregnadien-dion-3,20 top¬ nieje w temperaturze 215—219°C (z rozkladem); UV- £238=16 200; wydajnosc wynosi 80% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. — 3 g 6a-21-dwufluoro-16a-metylo- -1,4,9(1 l)-pregnatrien-dionu-3,20 (temperatura topnienia 229—231°C) w 70 ml tetrahydrofuranu poddaje sie re¬ akcji z 3 g imidu kwasu N-chlorobursztynowego i przerabia jak opisano w przykladzie I. W ten sposób otrzymany 6a,21 -dwufluoro-9-chloro- 11 p-hydroksy-16a- -metylo-l,4-pregnadien-dion-3,20 topnieje po przekry- stalizowaniu z mieszaniny acetonu i benzenu, w tem¬ peraturze 255—256°C; UV: e238 = 15 900; wydajno^ 65% teorii.Przyklad V. — 9,8 g 6a,21-dwufluoro-16a-metylo- -1,4,9(1 l)-pregnatrien-dionu-3,20 w 210 ml tetrahydro- furanu miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 35°C z 14,7 g imidu kwasu N^bromobursztynowego i przerabia, jak opisano w przykladzie II. Otrzymany 6a,21 -dwufluoro- 9-bromo-11p-hydroksy- 16a-metylo-1,4- -pregnadien-dion-3,20 przekrystalizowuje sie z acetonu.Temperatura topnienia 210°C (z rozkladem). Wydaj¬ nosc odpowiada 98% teorii.Przyklad VI. 10 g 6a,21-dwufluoro-9-bromo-lip- -hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadien-dionu-3,20 w 250 ml etanolu i 100 ml tetrahydrofuranu poddaje sie reakcji z 20 g bezwodnego octanu potasowego, ogrzewajac w ciagu 60 minut pod chlodnica i przerabia, jak opisano w przykladzie III. W ten sposób otrzymany 6 fluoro-9,llj3-epoksy-16a- metylo-9p-pregna- 1,4-dien-dio- nu-3,20 topnieje w temperaturze 177—179°C. Wydaj¬ nosc wynosi 92% teorii. 7,6 g 6 5 -pregna-l,4-dien-dionu-3,20 wprowadza sie w tempera¬ turze —20° do mieszaniny zlozonej z 40 ml dwumetylo- formamidu i 40 ml fluorowodoru i miesza w ciagu 24 godzin, w temperaturze pokojowej. Przeróbka mie¬ szaniny reakcyjnej przebiega, jak opisano w przykla- 10 dzie III. W ten sposób otrzymany 6,9,21-trój-fluoro- -11p-hydroksy-16 krystalizowuje sie z mieszaniny acetonu i heksanu, a jego temperatura topnienia wynosi 287—289QC, z roz¬ kladem. Wydajnosc wynosi 80% wydajnosci teore- 15 tycznej. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 6,9,21-trójchlorowco- 20 steroidów o wzorze 1, w którym X oznacza atom fluo¬ ru, chloru lub bromu, a Y oznacza atom chloru lub fluoru, znamienny tym, ze zawierajacy w pozycji 9,11- podwójne wiazanie na steroid o ogólnym wzorze 2, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, dziala sie ta- 23 kimi odczynnikami, z których w czasie reakcji wydzie¬ la sie wolny kwas podchlorowcowy o wzorze HOX\ w którym X' oznacza atom chloru lub bromu i w przypadku gdy w otrzymanym produkcie X ma ozna¬ czac atom fluoru, wówczas zwiazek 9a-chloro- wzgled- 30 nie 9a-bromo-lip-hydroksylowy przeprowadza sie dzia¬ lajac odczynnikiem zasadowym w 9,11-epoksyd, a ten z kolei poddaje sie dzialaniu fluorowodoru, przy czym nastepuje otwarcie pierscienia epoksydowego.KI. 12o,25/05 69576 MKP C07c 169/30 CH, —CH3 Wzór 2 WDA-l. Zam. 7528, naklad 110 egz. Cena 10 zl PL PL