Opublikowano: 10.1.1974 | 68377 KI. 12o,16 MKP C07c 103/76 "czytelniaI Urzedu Pafe"^'* 1 | F «) Iw | Twórca wynalazku: Michel Lcon Thominet Wlasciciel patentu: Socicts d'Etudes Scientifiaues et Industrielles de T Ile-de-France, Paryz (Francja) Sposób wytwarzania N-(III-rz.aminoalkilo) -2-alkileno- (lub alkinylo)-oksybenzamidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzamidów o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym A oznacza rodnik alkilenowy o niskim cieza¬ rze czasteczkowym, na przyklad winylowy, prope- nylowy, cykioheptenyIowy albo rodnik alkinylowy 5 o niskim ciezarze czasteczkowym, taki jak pro- pargilowy, X i Y oznaczaja atomy wodoru albo ta¬ kie same lub rózne atomy chlorowca na przyklad Cl, Br, J, Rj i R2 oznaczaja takie same lub rózne rodniki alkilowe o niskich ciezarach czasteczko- 10 wych, które z atomem azotu moga tworzyc uklad heterocykliczny taki, jak morfGlinowy, piperydy- nowy, piperazynowy, a n oznacza 1—3, ewentual¬ nie w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami mineralnymi lub organicznymi, ta- 15 kimi jak kwas solny, bromowodorowy, j odowodo¬ rowy, fosforowy, siarkowy, cytrynowy, winowy, mlekowy, octowy, etylosulfonowy i innie; czwarto¬ rzedowych soli amoniowych otrzymywanych w reakcji omawianych zasad z alifatycznymi albo 20 aromatycznymi czynnikami alkilujacymi, takimi jak chlorek metylu, bromek metylu, jodek metylu, siarczan dwumetylu, benzenosulfonian metylu, p-to- luenosulfonian metylu, bromek etylu, bromek pro-*- pylu, chlorek benzenu iinne. 25 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja godne uwagi wlasciwosci farmako¬ logiczne, a zwlaszcza moga znalezc zastosowanie jako miejscowe srodki znieczulajace. 30 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na reakcja chlorku 2-alkileno- -(albo alkinylo)-oksybenzoilu o wzorze 2, w którym A, X i Y maja wyzej podane znaczenie z trzecio¬ rzedowa aminoalkiloamina o wzorze 3, w którym R1? R2 i n maja wyzej podane znaczenie.Otrzymany N-(III rz. aminoalkilo-)-2-aikileno- -(albo alkinylo)-oksybenzamid ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami albo w czwartorzedowa sól amonio- wa, dzialaniem alifatycznego lub aromatycznego srodka alkilujacego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poddano badaniom farmakologicznym i klinicznym zmierzajacym do potwierdzenia braku ich wlasci¬ wosci toksycznych i stwierdzenia aktywnosci biolo¬ gicznej. Ostra toksycznosc tych zwiazków, wyka¬ zana w badaniach na myszach pozwala na ich terapeutyczne zastosowanie.Wlasnosci toksyczne dwóch zwiazków wytwarza¬ nych wedlug wynalazku w porównaniu z toksycz¬ noscia prokainy, tetrakainy i ksylokalny podano w tabeli 1.Zdolnosc do miejscowego znieczulania wykazy¬ wana przez zwiazki, których dotyczy niniejszy wynalazek udowodniono w róznych testach opisa¬ nych dalej. i) Zdolnosc do miejscowego znieczulania po¬ wierzchniowego okreslano za pomoca metody Reg- 68 37768 377 Tabela 1 Zwiazek N- loksy-3,'5-dwubromobenzamid N-(dwuetyloaminoetylo)-2-pro- pagiloksy-3,5-dwutoromobenza- mid prokaina tetrakaina ksylokaina 1 DL. 50 w mg/kg (zwiazki w postaci zasad) IV (dozylnie) 9,3 14 42,9 6,3 19,4 IP (dootrzewnowo) 55,5 76—81 182 51 liii SC (podskórnie) 70,2 108 450 29 106 PO (par. os.) 162—182 987 334 | 454 niera polegajacej na badaniu tlumienia odruchu powieki oka, na rogówce królika.Glebokosc znieczulenia rogówki ustalono badajac grupe zlozona z 10 królików, którym wkraplano do oka po dwie krople wodnego roztworu badanego zwiazku; dzialanie znieczulajace porównywano z efektem dzialania dwóch wodnych roztworów chlorowodorku kokainy o róznych stezeniach., Badania przeprowadzono w cyklu tygodniowym metoda testów krzyzowych „Gross tests".Wyniki doswiadczen zebrano w tabelach 2 i 3.Srednia liczba podraznien rogówki na godzine za pomcca grubego wlosa, które nie powoduja reak¬ cji wskazuje na stopien znieczulenia. Jezeli liczba ta równa sie 1300, odpowiada to calkowitemu znie¬ czuleniu w ciagu 60 minut. Liczba 13 oznacza brak znieczulenia.Substancja Kokaina N-(dwuetyloaminoetylo- 2-alliloksy- -3,5-dwuibromobenzaimid Kokaina Tabela Stezenie 1% 0,1% 0,5% 2 Srednia liczba podraz¬ nien na godzine 943 1065 714 Równowaznik kokaino- wy dla badanego ste¬ zenia 1,22% Na podstawie tych wyników mozna okreslic aktywnosc znieczulajaca zwiazku, którego dotyczy wynalazek w porównaniu z kokaina.Tabe Substancja Kokaina N- (dwuetyloamimoetylo) - _2-alliloksy-3,5-dwuibro- mobenzalmiid la 3 Wskaznik aktywnosci powierzchniowego znie¬ czulenia miejscowego 1 12 2) Znieczulenia drobnych naczyn krwionosnych dokonywano za pomoca zastrzyków domiesniowych do oslonki nerwu kulszowego szczura. Kryterium znieczulenia jest brak cofniecia tylnej nogi po scisnieciu srodkowego jej palca za pomoca klesz¬ czyków Peana.Trzy grupy samców szczurzych traktowano zwiek¬ szajacymi sie stezeniami srodka znieczulajacego.W kazdej grupie obliczano procent zwierzat nie reagujacych ha sciskanie nogi, co pozwala na okreslenie dawki srodka znieczulajacego 50% ba¬ danych osobników (CE. 50). Badania przeprowa¬ dzono dla dwóch zwiazków, których dotyczy wy¬ nalazek i porównano z ksylokaina (tabela 4).Z rezultatów tych mozna obliczyc aktywnosc znieczulajaca dwóch zwiazków, których dotyczy wynalazek w porównaniu z ksylokaina (tabela 5). 3) Badania nad znieczulaniem naciekowym prze¬ prowadzono zastrzykujac preparat sróidskórnie w grzbiet swinki morskiej.Stopien znieczulenia okresla tlumienie platysma tremor powodowanego ukluciem szpilki. Zastrzyki sródskórne po 0,2 ml roztworu badanych zwiazków w zwiekszajacych sie stezeniach dokonywano68 377 Tabela 4 Substancja Stezenie w mg/mH % znieczulenia CE. 50 w mg/ml zasady 1 Doswiadczenie nr 1 N-(dwuetyloaminoetylo)-2-alliloksy-3,5-dwu- bromobenzamid N-(dwuetyloaminoetylo)-2-p bromobenzamid Ksylokaina Doswiadczenie nr 2 N-(dwuetyloaminoetylo)-2-alliloksy-3,5-dwu- bromobenzamid N-(dwuetyloaminoetylo)-2-propargiloksy-3,5-dwu- bromobenzamid Ksylokaina 2 1 0,5 3 1,5 0,75 8 4 2 1 0,5 0,25 4 2 1 8 4 2 73% 53% 30% 67% 57% 43% (po 60 minutach) 73% 63% 40% 63% 37% 3% 87% 53% 53% (po 60 minutach) 73% 53% 43% (po 30 minutach) 0,76 1,06 2,3 0,57 1,2 2,7 w grupach liczacych po 10 swinek morskich. Gle¬ bokosc znieczulenia mierzono w stosunku do pro¬ kainy (tabela 6).Z podanych rezultatów mozna obliczyc wskaznik aktywnosci (tabela 7) znieczulajacej zwiazków, których dotyczy wynalazek w porównaniu z pro¬ kaina.Wyniki doswiadczalne sprawdzono w klinikach.Zwiazki, których dotyczy wynalazek stosowano w postaci tabletek, zastrzyków, masci albo aerozoli Tabela 5 Substancja N-(dwuetyloaminoetylo)-2-alli- loksy-3,5-dwuibromoibenzamid N-(dwuetyloaminoetylo)-2-pro- pargiloksy-3,5-dwubromobenza- mid Ksylokaina Wjskaznik 'akltywnosci 5 — 5,9 2,2 — 2,25 1 Tabela 6 Substancja N-(dwuetyloamirioetylo-2-allilo- ksy-3,5-dwubromobenzaimid Prokaina Stezenie w mg/ml 2,5 1 0,5 0,25 5 2,5 1,25 0,625 Srednia liczba ukluc szpilka w ciagu 30 minut 34 3<1,45 20,15 6,75 26^3 118,45 12^05 0,7 % znieczulenia G4 87 56 22,5 73 51 33 2 CE. 50 w mg/ml zasady 0,37 *37 68 377 8 Tabela 7 Substancja Prokaina N-(dwuetyloaminoetylo)- - 2-alliloksy- 3,5 -dwubrorno- benzamid Wskaznik aktyw¬ nosci miejscowe¬ go znieczulenia 1 0,2 zawierajacych jedna z ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Otrzymywanie N-(dwuetyloam.i- noetylo)- 2-alliloksy- 3- 5-dwubromofoenzamidu 133 g chlorku tionylu i 62 g kwasu 2-alliloksy- 3,5-dwubrorciOibenzoesowego umieszcza sie w 500 ml kolbie okraglodennej zaopatrzonej w chlodnice zwrotna. Calosc ogrzewa sie lagodnie na lazni wodnej utrzymujac poczatkowo w temperaturze 40°C, a nastepnie w 58°C tak dlugo, dopóki oba reagenty calkowicie sie nie rozpuszcza. Zawartosc kolby oziebia sie i dodaje reszte kwasu (62 g), a po¬ tem ponownie ogrzewa sie calosc utrzymujac po¬ czatkowo temperature 40°C, a nastepnie 70°c, tak dlugo, dopóki reagenty nie rozpuszcza sie calko¬ wicie (okolo dwie godziny). Nastepnie oddestylo¬ walje sie nadmiar chlorku tionylu pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 70°C.Otrzymuje sie 131 g chlorku 2-alliloksy-3,5-dwu- bromobenzoiilu, o temperaturze topnienia 42—43°C, z wydajnoscia lOO^/o. 43 g N,N-diwuetyloaminoetyloaminy i 100 ml ke¬ tonu metylowoetylowego umieszcza sie w 1-litro¬ wej kolbie okraglodennej zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz. Nastepnie wprowadza sie po kropli roztwór 131 g chlorku 2-alliloksy-3,5-dwu- bromobenzoDu w 100 ml ketonu metylowoetylowego utrzymujac temperature w granicach 5—10°C.Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze 10°C i pozostawia w temperaturze otoczenia na okres dwu do trzech godzin. Roztwór wlewa sie nastepnie do 800 ml wody i oddestylowuje z niego calkowicie keton metylowoetylowy, oczy¬ szcza sie go za pomoca wegla kostnego i wytraca zasade obliczona iloscia roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine ekstrahuje sie eterem, a eks- trat eterowy przemywa woda i suszy.Eter oddestylowuje sie calkowicie (do stalej wagi) otrzymujac 131 g N-(diwuetyloaminoetylo)- -2-alliloiksy-35-dwubromobenzamidu) z wydajnoscia 81%.W celu otrzymania fosforanu N-(dwuetyloami- noetylo)-2-alliloksy-3,5-dwubromobenzamidu, 131 g otrzymanej zasady roizpuszcza sie w 300 ml alko¬ holu metylowego i dodaje sie roztworu 36 g 85°/o kwasu fosforowego w 70 ml alkoholu metylowego.Wykrystalizowany fosforan suszy sie bez ogrzewa¬ nia, przemywa alkoholem metylowym i suszy po¬ nownie. Otrzymuje sie biale krysztaly fosforanu N-(dwuetyloaminoetylo)-2-alliloksy-3,5-dwubromo- benzamidu, o temperaturze topnienia 72—73°C, z wydajnoscia 73°/o.Po zakonczonej reakcji mieszanine odsacza sie, dwukrotnie przemywa na saczku 30 ml ketonu metylowoetylowego i suszy w temperaturze 50°C. 60 Otrzymuje sie 75 g chlorowodorku N-i(piperydyno- etylo)-2-alliloksy-i3,5Hdwuchlorobeinzamidu o tempe¬ raturze topnienia 163m165°C z wydajnoscia 50^°/o.Przyklad IV. Otrzymywanie N-!(dwuetyloa- minoetylo)-2-proparigiloksy-3,5-dwubTomobenzami- 65 du.Przyklad II. Otrzymywanie N-(etylopropylo- aminoetylo)-2-alMloksy-3,5-dwubromobenzamidu. 36,5 g N,N-etylopropyloetylenodwuaminy i 100 ml ketonu metylowoetylowego umieszcza sie w 1 litro¬ wej kolbie okraglodennej zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz i oziebia sie do +5°C.Roztwór 100 g chlorku 2-alliloksy-3,5-dW'Ubrocmo- benzoilu (otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie I) w 100 ml ketonu metylowoetylowego wkrapla sie do kolby utrzymujac temperature w granicach 5 do 10°C. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 10°C i nastepnie pozosta¬ wia sie w temperaturze otoczenia na okres dwu do trzech godzin.Roztwór wlewa sie potem do 800 ml wody i od¬ destylowuje z niego calkowicie keton metylowoety¬ lowy. Otrzymana brazowa ciecz oczyszcza sie weg- 20 lem kostnym i wytraca zasade obliczona iloscia roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Ekstrahuje sie ja eterem ,ekstrakt eterowy przemywa woda i suszy, a nastepnie eter oddestylowuje sie calkowicie.Otrzymuje sie 117 g N-(etylopropyloaminoetylo)- -2-alliloksy-3,5-dwubromobenizamiidu z wydajnoscia 93°/o. Otrzymana zasade rozpuszcza sie w 190 ml absolutnego alkoholu i dodaje sie 30 g kwasu szczawiowego. Po oziebieniu wykrystalizowany szczawian przemywa sie alkoholem, potem eterem 30 i w koncu suszy w temperaturze 40°C. Po rekry¬ stalizacji z izopropanolu otrzymuje sie 57 g szcza¬ wianu N- -dwubromobenzamidu, o temperaturze topnienia 118—119°C, z wydajnoscia 43%. 35 Przyklad III. Otrzymywanie N-i(ipiperydyno- etylo)-2-alliloksy-3,i5-dwuichlorobenzalmidu. 87 g chlorku tionylu i 45 g kwasu 2-alliloksy-(3,i5- -dwuchlorobenzoesoweigo umieszcza sie w 250 ml 40 kolibie okraglodennej zaopatrzonej w chlodnice zwrotna. Mieszanine ogrzewa sie lagodnie na lazni wodnej, dopóki reagenty calkowicie sie nie roz¬ puszcza. Po oziebieniu dodaje sie reszte (4J5 g) kwa¬ su i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 45 szesciu godzin. Nadmiar chlorku tionylu oddesty¬ lowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Po wykrysta¬ lizowaniu otrzymuje sie 97 g chlorku 2-alliloksy- -3,6-dwuchlorobenzoilu i natychmiast rozpuszcza sie go w 60 ml ketonu metylowoetylowego. 50 47 g piperydynoetyloaminy rozpuszcza sie w 650 ml ketonu metylowoetylowego i umieszcza w 2-litrowej kolbie okraglodennej zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz. Nastepnie dodaje sie poprzednio otrzymany roztwór chlorku 55 kwasowego utrzymujac temperature w granicach 0 do i5^C.68 377 9 28,6 g chlorku tionylu i 13^5 g kwasu 2-propar- giloksy 3,i5Hdwubromobenzoesowego umieszcza sie w 250 ml kolbie okraglodennej zaopatrzonej w chlodnice zwrotna. Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej, utrzymujac temperature 40QC tak dlugo, dopóki reagenty calkowicie sie nie roz¬ puszcza (2 godziny). Po oziejbdeniu dodaje sie reszte (L3y5 g) kwasu. Mieszanine ogrzewa sie utrzymujac poczatkowo temperature 40aC, a nastepnie 70QC, tak dlugo, dopóki reagenty nie rozpuszcza sie cal¬ kowicie (1,5 godziny), Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 28 g chlorku 2-propargiloksy-i3,5-dwutro- mobenzoilu. 9,2 g N,N-dwuetyloaminoetyloaminy w 30 ml bez¬ wodnego ketonu metylowoetylowego umieszcza sie w 1-litrowej kolbie okraglodennej zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz. Nastepnie wkrapla sie 2i8 g chlorku kwasowego rozpuszczo¬ nego w 80 ml ketonu metylowoetylowego utrzymujac temperature w granicach 5—)l(0cd. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 10°C, a po¬ tem pozostawia w temperaturze otoczenia na okres dwóch do trzech godzin. Otrzymany roztwór roz¬ puszcza sie w 200 ml wody i oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem keton metylowoetylowy. Roz¬ twór oczyszcza sie za pomoca wegla kostnego, od¬ sacza i wytraca sie zasade obliczona iloscia roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Zasade te odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 40°C.Otrzymuje sie 15 g N-{dwuetyloaminoetylo)-2-ipro- pargiloksy-3,5-dwubromobenzamidu, o temperaturze topnienia 54 do 5i5°C, z wydajnoscia 43,5%.Przyklad V. Otrzymywanie N-i(dwuetyloami- noetylo)-2-propargiloksy-3^5-dwuchlorobenzamidu. 195 g kwasu 2-propargiloksy-3,i5Hdwuchloro|ben- zoesowego, 284 g chlorku tionylu i kilka kropli dwumetyloforniatrmdu umieszcza sie w 2-litrowej kolbie okrafgjodennej zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i chlodnice zwrotna. Mieszanine ogrzewa sie lagodnie na lazni wodnej, dopóki reagenty nie rozpuszcza sie calkowicie. Po 90 minutach reakcja jest zakonczona, a chlorek tionylu oddestylowiuje sie calkowicie pod obnizonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 210 g chlorku 2-propar!giloksy-$s5-dwu- chlorobenzoilu z wydajnoscia 100%. Produkt roz¬ puszcza sie w 500 ml ketonu metylowoetylowego. 92,3 g Nl,N-dwuetyloaminoetyioaminy rozpuszczo¬ nej w 200 ml ketonu metylowoetylowego umieszcza sie w 2-litrowej kolbie okraglodennej zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz. Nastepnie do¬ daje sie roztwór chlorku kwasowego, opisanego wyzej, utrzymujac temperature w granicach 0 do 5°C. Mieszanine miesza sie potem w cialgu 30 mi¬ nut utrzymujac temperature w granicach 5—dO°C i jeszcze w ciagu godziny w temperaturze otocze¬ nia. Otrzymane krysztaly suszy sie bez ogrzewania, przemywa ketonem metylowoetylowym i suszy ponownie w temperaturze 50°C. Otrzymany pro¬ dukt rozpuszcza sie we wrzacym acetonie, oczysz¬ cza za pomoca wegla kostnego i odsacza na goraco.Roztwór oziebia sie do temperatury 0°C i po dwóch godzinach odsacza utworzone krysztaly, suszy sie je bez ogrzewania, przemywa acetonem oziebionym 10 20 25 lodem i potem suszy w temperaturze 50GC Otrzymuje sie 170 g N-(dwuetyloaminoetylo)-2pro- pargiloksy-3,5-dwuchlorobenzamidu o temperaturze topnienia 110—l;l;l°C, z wydajnoscia 56%. 5 Przyklad VI. Otrzymywanie adduktu N-(dwu- etyloaminoetylo)-2-propar€iloksy-3^5-dwuchloroben^ zamidu z bromkiem metylu. 15,5 g 2-propargiloksy-3i5-dwuibromobenzamidu rozpuszcza sie w 15 ml acetonu. Dodaje sie 10 g 10 bromku metylu rozpuszczonego w 20 ml acetonu.Mieszanine pozostawia sie na okres 24 godzin.Utworzone krysztaly suszy sie bez ogrzewania, przemywa na saczku acetonem oziebionym lodem, a nastepnie suszy sie w temperaturze otoczenia. 15 Otrzymuje sie 16 g tytulowego zwiazku o tempe¬ raturze topnienia 110°C.Przyklad VII. Otrzymywanie adduktu N-(dwu- etyloaminoetylo)-2-propargiloksy-^S-dwuchloroben- zamidu z bromkiem metylu. 124,5 g pr opargiloksy-3,S-dwuchlorobenzaimidu roz¬ puszcza sie w 50 ml acetonu. Dodaje sie 16 g bromku metylu rozpuszczonego w 32 ml acetonu.Produkt krystalizuje natychmiast. Mieszanine po¬ zostawia sie w spokoju na okres 7A. godzin. Krysz¬ taly suszy sie bez ogrzewania, przemywa sie na saczku acetonem oziebionym lodem, a potem suszy w temperaturze otoczenia. Temperatura topnienia krysztalów wynosi 155°C. 30 Przyklad VIII. Otrzymywanie chlorowodorku N- benzamidu.Do kolby o pojemnosci 250 ml zaopatrzonej w szczelne mieszadlo i chlodnice wprowadza sie 35 24,5 g (1 mol) kwasu 2-propargilolksy-i3»i5-dwuchlo- robenzoesowego, 49 ml chlorku tionylu i miesza sie z 3 kroplami dwuetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 60°C w cia¬ gu 1 godziny i nastepnie pod próznia oddestylowuje 40 nadmiar chlorku tionylu.W innej kolbie o pojemnosci 250 ml zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz rozpuszcza sie 13 g morfolinoetyloaminy w 24 nil bezwodnego metyloetyloketonu i oziebia do temperatury 5°C. 45 Nastejpnie do kolby wkrapla sie 12(5,3 g chlorku kwasowego otrzymanego powyzej, w temperaturze 5^10°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciajgu 1 godziny, w ciagu której temperaturir wzrasta do 20°C. Wytracone krysztaly przesacza sie i przetmy- 50 wa zimnym metyloetyloketonem. Otrzymuje sie 27 g produktu o temperaturze topnienia 1iQ5°IC.Przyklad IX. Wytwarzanie adduktu z kwa¬ sem fosforowym N-{metylopropyloaminopropylo)-2- -alliloksy-3-bromoH5-chlorobenzamidu. 55 W kolbie o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mechaniczne mieszadlo, wkroplacz i termometr umieszcza sie roztwór 17 g metylopropyloamino- propyloaminy w 34 ml metyloetyloketonu oziebio¬ ny do temperatury 0°C. Nastepnie do kolby wkrap- 60 la sie roztwór 40 g chlorku 2-alliloksy-3-bromo-5- -chlorobenzoilu w 80 ml metyloetyloketonu w tem¬ peraturze 0—10°C. Mieszanine reakcyjna miesza c sie w ciagu 1 godziny, a nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodaje sie 100 ml 65 wody, wytraca benzamid za pomoca amoniaku11 i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy suszy sie nad siarczanem magnezu i odde&tylowuje eter, az do uzyskania zóltego oleju, który rozpuszcza sie w 40 ml izopropanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 11/5 g kwasu fosforowego w 23 ml izo¬ propanolu. Wytracony osad odsacza sie, przemywa i suszy w temperaturze 50^C. Otrzymuje sie 20 g produktu o temperaturze topnienia 80°C.Przyklad X. Wytwarzanie N^(pirolidynoety- lo)-2-propargiloksy-3^5-dwuchlorobenzamidu.W koibde o pojemnosci 250 ml rozpuszcza sie 8,4 g pirjplidynoetyloaminy w 20 ml metyloetylo- ketonu i roztwór oziebia do temperatury 0°C.Nastepnie do roztworu wkrapla sie 19 g chlorku 2-propargiloksy-3,5-dwuchlorobenzoilu rozpuszczo¬ nego w 50 ml metyloetyloketonu, w temperaturze 5—h10°C. Wytracony osad odsacza sie, przemywa, suszy w temperaturze 50°C i przakryistalizowuje z alkoholu. Otrzymuje sie 12 g produktu o tempe¬ raturze 140°C.Przyklad XI. Wytwarzanie adduktu z kwa¬ sem fosforowym N-*(dwue.tyloaminoetylo)-2-allilo- ksy-a-bromo-5-chlorobenzamidu.W kolbie o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, termometr i chlodnice zwrot¬ na miesza sie 23 ml chlorku tionylu z 23 g kwasu 2-alliloksy-3-bromo-5-chlorobenzoesowego dodane¬ go w dwóch porcjach i ogrzewa w ciagu 2 godzin do wrzenia. Nastepnie oddestylowuije sie nadmiar chlorku tionylu.W innej kolbie o pojemnosci 250 ml zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz, rozpuszcza sie 10 g dwuetyloaminoetyloaminy w 50 ml mety¬ loetyloketonu i roztwór oziebia do temperatury 0°C. Nastepnie do kolby wkrapla sie chlorek 2-alli- loksy-3-bromo-5-chlorobenzoilu, otrzymany po¬ przednio i mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 2 godzin. W tym czasie temperatura mieszaniny podwyzsza sie do 20°C. Nastepnie dodaje sie 10-0 ml wody i oddestylowuje sie rozpuszczalnik, po czym dodaje 10 ml lugu sodowego (36°Bs) i ekstrahuje czterema porcjami po 125 ml eteru. Wyciag etero¬ wy suszy sie nad bezwodnym weglanem potasu, przesacza i odpedza rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 30 g produktu z wydajnoscia 95§/o, który rozpusz¬ cza sie w 90 ml metanolu i dodaje roztwór 10,i56 g kwasu fosforowego w 20 ml metanolu. Wytracony osad odsacza sie, przemywa zimnym metanolem i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie 18,5 g produktu p temperaturze topnienia 75°C. 8 377 12 Przyklad XII. Wytwarzanie adduktu z kwa¬ sem szczawiowym N-(piperydynoetylo)-2-propargi- loksy-5-fluorobenzamidu.Do kolby o pojemnosci 250 ml zaopatrzonej 5 w mieszadlo mechaniczne, termometr i wkraplacz wlewa sie 10 g piperydynoetyloaminy, która oziebia sie do temperatury 0°C. Nastepnie do kolby wkrap¬ la sie 15 g chlorku 2-propargiloksyH5-£luorobenzoilu rozpuszczonego w 50 ml metyloetyloketonu. Do io otrzymanego roztworu dodaje sie 200 ml wody, a nastepnie 10 ml amoniaku (o gestosci d = 0,89).Wytraca sie olej, który ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 200 ml eteru. Wyciagi eterowe laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu i przesacza. 15 Eter odpedza sie na lazni wodnej pod próznia i otrzymuje sie 20 g produktu, 10 g produktu roz¬ puszcza sie w 20 ml eteru i wkrapla roztwór 4,5 g kwasu szczawiowego w 300 ml eteru. Wytraca sie 4,5 g adduktu kwasu szczawiowego z N-:(piperydy- 20 noetylo)-2-propargilokisy-5-fluorobenzenem, który po odsaczeniu, przemyciu eterem i wysuszeniu ma temperature topnienia 178°C. PL PL