PL65464B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 05.X.1966 (P 116 756) 16.VI.1966 Wielka Brytania 15.XI.1972 65464 KI. 12p,4/01 MKP C07d 91/32 '*• : - '¦ ^ja i fiu ^W.towego Wspóltwórcy wynalazku: Walter Hepworth, Gilbert Joseph Stacey Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych po¬ chodnych tiazolu o dzialaniu przeciwzapalnym, znieczu¬ lajacym i przeciwgoraczkiowym.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych tiazolu o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym X oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, jeden z symboli Y i Z oznacza [rodnik fenylo- wy lub fenyloalkilowy, kazdy podstawiony jednym lub dwoma atomami chlorowca lub podstawiony w pozycji para pierscienia fenylowego, grupa nitrowa lub trój- fluorometylowa a pozostaly z symboli Y lub Z oznacza grupe o ogólnym wzorze CR1R2.C02R3, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy a R3 oznacza rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy, dwualkiloaminoalkilowy, aralkilowy lub arylowy oraz addycyjnych soli kwasowych tych zwiazków.W sposobie wedlug wynalazku wymienione zwiazki wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzorze Y.CS.NH2 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze Hal.CHX.COZ, w których to wzorach X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca i ewentualnie przeprowadzenie otrzymanych zwiazków w addycyjna sól kwasowa w znany sposób.Jako chlorowiec 'oznaczony symbolem Hal wymienia sie atom chloru, bromu lub jodu. Jako rodnik alkilowy oznaczony symbolem X wymienia sie np. rodnik alkilo¬ wy o nie wiecej niz 3 atomach wegla, taki jak rodnik metylowy.Jako rodnik fenyloalkilowy oznaczony symbolem Y 10 15 20 25 30 wymienia sie np. rodnik fenyloalkilowy o nie wiecej niz 9 atomach wegla, taki jak rodnik benzylowy, podsta¬ wiony jak wyzej podano, przy czym jako podstawnik chlorowcowy wystepujacy w rodniku oznaczonym sym¬ bolem Y wymienia sie atom fluoru, chloru lub bromu.Jako rodnik alkilowy oznaczony symbolami R1 lub R2 wymienia sie np. rodnik alkilowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy lub izopropylowy.Jako rodnik alkilowy lub hydroksyalkilowy oznaczony symbolem R3 wymienia sie np. rodnik alkilowy lub hydroksyalkilowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, n-butylowy lub 2-hy- droksyetylowy, a jako rodnik dwualkiloaminoalkilowy wymienia sie np. rodnik dwualkiloaminoalkilowy o nie wiecej niz 8 atomach wegla, taki jak rodnik 2-dwuetylo- aminoalkilowy, natomiast jako rodnik aralkilowy lub arylowy wymienia sie np. rodnik fenyloalkilowy o nie wiecej niz 9 atomach wegla, taki jak rodnik benzylowy lub rodnik fenylowy.Jako odpowiednie addycyjne sole kwasowe wymienia isie np. chlorowodorki, bromowodorki, siarczany lub fos¬ forany. Reakcje z tioamidem prowadzi sie w rozcienczal¬ niku lub rozpuszczalniku np. w etanolu i mozna reakcje przyspieszyc lub zakonczyc przez ogrzewanie. Wynalazek ilustruja, lecz nie ograniczaja nastepujace przyklady, w których podane czesci sa czesciami wagowymi.Przyklad I. Mieszanine 25,5 czesci tiokarbamylo- icctanu etylu, 48,5 czesci bromku 4-bromofenaeylu i 120 czesci etanolu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 6546465464 ciagu 45 minut pod chlodnica zwrotna, nastepnie eta¬ nol usuwa przez oddestylowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i do pozostalosci dodaje sie wodny roztwór wo¬ dorotlenku potasu do wartosci pH =10. Otrzymana za¬ wiesine poddaje sie ekstrakcji eterem, roztwór eterowy przemywa woda, suszy bezwodnym siarczanem sodowym, *eter odparowuje i pozostalosc krystalizuje sie z cyklo¬ heksanu, otrzymujac 4-(4-bromofenylo)-tiazoliLo-2-octan etylu o temperaturze topnienia 71,5—72,5°C.W podobny sposób, z odpowiednich zwiazków wyjs¬ ciowych, otrzymuje sie 4-(4-chlo»rofenylo)-tiazolilo-2-oc- tan etylu o temperaturze topnienia 69—70°C i 4-(4-nitro- fenylo)-tiazolilo-2-octan etylu o temperaturze topnienia 101—102°C.Przyklad II. Roztwór 32,6 czesci 4-bromotioben- zamidu i 31,6 czesci y-bromoacetylooctanu etylu w 200 czesciach etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, i odsacza na goraco. Z przesaczu odparowuje sie etanol i do pozo¬ stalosci dodaje nadmiar roztworu wodnego kwasnego we¬ glanu sodu oraz eteru. Warstwe eterowa oddziela sie, suszy bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do suchosci, otrzymujac 2-(4-bromofenylo)-tiazoliloH4-octan etylu o temperaturze topnienia 44—45°C.Przyklad III. 17 czesci p-chlorotiobenzamidu roz¬ puszcza sie w 50 czesciach etanolu, dodaje 21 czesci Y-brorhoacetylooctanu metylu i ogrzewa w ciagu 3 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozciera sie z eterem, odsacza i osad zawiesza sie w eterze, po czym dodaje w nadmiarze roztwór wodny kwasnego weglanu sodowego. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda, suszy bezwodnym siarczanem ma¬ gnezu, odsacza i przesacz odparowuje sie do suchosci.Pozostalosc krystalizuje sie z eteru naftowego o tempe¬ raturze wrzenia 60—80°C, otrzymujac 2-(4-chlorofenylo)- tiazolilo-4-octan metylu o temperaturze topnienia 72°C.Przyklad IV. Do roztworu 18,6 czesci p-chloro- fenylotioacetamidu w 150 czesciach etanolu dodaje sie 21 czesci Y-bromoacetylooctanu etylu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparo¬ wuje sie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pól¬ stala pozostalosc miesza sie z eterem 15% roztworem wodnym kwasnego weglanu sodowego, uzytym w nad¬ miarze, oddziela warstwe eterowa, przemywa woda i su¬ szy bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsaczeniu do¬ daje sie do przesaczu nasycony roztwór chlorowodoru w eterze i ponownie przesacza. Stala pozostalosc krystali¬ zuje sie z octanu etylu, otrzymujac chlorowodorek 2-{4- chlorobenzylo)-tiazolilo-4-octanu etylu o temperaturze topnienia 139—141°C.Przyklad V. Do roztworu 4,2 czesci tiokarbamylo- octanu metylu w 30 czesciach metanolu, ogrzewanego do temperatury 50°C, dodaje sie 8,35 czesci bromku 4-bro- mofenacylu i ogrzewa w tej temperaturze pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, po czym metanol usuwa sie przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc wytrzasa sie z octanem etylu na goraco i od¬ sacza. Osad przemywa goracym octanem etylu, a na¬ stepnie wytrzasa z mieszanina eteru z roztworem wod¬ nym wodorotlenku potasowego uzytym w ilosci odpo¬ wiedniej dla uzyskania wartosci pH =10.Warstwe eterowa oddziela sie od mieszaniny a warstwe wodna jeszcze dwukrotnie przemywa sie eterem. Pola¬ czone ekstrakty eterowe plucze sie woda, suszy bezwod¬ nym siarczanem sodu i po odparowaniu eteru pozosta¬ losc krystalizuje sie z metanolu, otrzymujac 4-(4-bromo- fenylo)-tiazolilo-2-octan metylu o temperaturze topnie- 5 nia87—88°C.W podobny sposób, lecz stosujac bromek 4-fluorofena¬ cylu i roztwór tiokarbamylooctanu etylu w etanolu, otrzymuje sie 4-(4-fluorofenylo)-tiazolilo-2-octan etylu, o temperaturze topnienia 57,5—59°C, po krystalizacji 10 z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C.Przyklad VI. Do roztworu 9,7 czesci tiokarbamy¬ looctanu etylu w 16 czesciach etanolu dodaje sie po¬ woli 13 czesci bromku 4-fluorofenacylu, utrzymujac tem¬ perature 60°C, po czym ogrzewa sie pod chlodnica zwrot- 15 na w ciagu 45 minut, a nastepnie etanol usuwa przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Stala po¬ zostalosc maceruje sie na goraco octanem etylu, odsa¬ cza i stala pozostalosc przemywa na goraco octanem etylu, otrzymujac jako stala pozostalosc bromowodorek 20 4-(4-fluorofenylo)-tiazoiio-2-oictanu etylu.W sposób wyzej opisany, lecz stosujac bromek 4- -chlorofenacylu zamiast bromku 4-fluorofenacylu, otrzy¬ muje sie bromowodorek 4-(4-chilorofenylo)-tiazolilo-2- -oetanu etylu. 25 Przyklad VII. Do roztworu 4,85 czesci a-tiokarba- mylopropionianu etylu w 20 czesciach etanolu, dodaje sie powoli 8,35 czesci bromku 4-bromofenacylu, po czym ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,25 go¬ dzin, a nastepnie usuwa etanol pod zmniejszonym cisnie- 30 niem. Pozostalosc maceruje sie na goraco octanem ety¬ lu, odsacza i stala pozostalosc przemywa goracym octa¬ nem etylu, otrzymujac jako stala pozostalosc bromowo¬ dorek a-[4-(4-bromofenylo)-tiazolilo-2]-propionianu ety¬ lu. 35 W sposób wyzej opisany, stosujac odpowiednie sub¬ stancje wyjsciowe, wytwarza sie bromowodorek a-[4-(4- chlorofenylo)-tiazolilo-2]npropionianu etylu i bromowo¬ dorek a-[4-(4-bromofenylo)-tiazolilo-2]-izowalerianianu etylu.Tioamidy uzyte jako substancje wyjsciowe do wytwa¬ rzania wyzej wymienionych dwóch zwiazków, otrzymuje sie z odpowiednich nitryli w sposób nizej podany. Wy¬ twarzanie tiokarbamylopropionianu etylu. 98,8 czesci a-cyjanopropionianu etylu dodaje sie do 650 czesci eta¬ nolu, w którym rozpuszczono 2,5 czesci metalicznego potasu. Otrzymany roztwór, oziebiony do temperatury —10°C i utrzymywany w tej temperaturze wysyca sie siarkowodorem az do nasycenia, nastepnie oigrzewa sie stopniowo do temperatury 65°C i utrzymuje w tej tem¬ peraturze w ciagu 2 godzin.Proces wysycania siarkowodorem, a nastepnie ogrze¬ wanie w temperaturze 65°C w ciagu 2 godzin, powtarza sie czterokrotnie. Mieszanine po ochlodzeniu doprowa- 55 dza sie do wartosci pH = 5 za pomoca alkoholowego roztworu chlorowodoru, po czym odsacza i z przesaczu odparowuje sie etanol pod zmniejszonym Cisnieniem.Oleista pozostalosc ogrzewa sie do temperatury 85°C przy cisnieniu 1 mm Hg w celu usuniecia nieprzereago- 60 wanego a-cyjanopropionianu etylu, po czym przemywa zimnym czterochlorkiem wegla. Stala pozostalosc kry¬ stalizuje sie z czterochlorku wegla, otrzymujac karbamoilopropionian etylu o temperaturze topnienia 68—69°C. . , 65 a-tiokarbamyloizowalerianian etylu wytwarza sie w 40 5065464 podobny sposób z odpowiedniego nitrylu, przy czym po krystalizacji z cykloheksanu uzyskuje sie zwiazek o tem¬ peraturze topnienia 84—85°C.Przyklad VIII. Do roztworu 5,25 czesci a-tio- karbamyloizomaslanu etylu w 20 czesciach etanolu do¬ daje sie powoli 8,3 czesci bromku 4-bromofenacylu, utrzymujac temperature 50°C, po czym ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny a nastepnie od¬ destylowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc miesza sie z 100 .czesciami octanu etylu w temperaturze 50°C i odsacza bromowodorek a-[4-(4- -bromofenylo)-tiazolilo-2]-izomaslanu etylu, w postaci stalej. a^iokarbamyloizomaslan etylu, jako produkt wyjscio¬ wy, otrzymuje sie w nastepujacy sposób. 35 czesci a-cyjanoizomaslanu etylu dodaje sie do 250 czesci etanolu, w którym rozpuszczono 0,8 czesci meta¬ licznego potasu. Otrzymany roztwór, oziebiony do tem¬ peratury —10°C i utrzymywany w tej temperaturze wy¬ syca sie siarkowodorem az do nasycenia, nastepnie ogrze¬ wa sie stopniowo do temperatury 65°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 2 godzin.Proces wysycania siarkowodorem a nastepnie ogrze¬ wanie w temperaturze 65°C w ciagu 2 godzin, powtarza sie czterokrotnie. Mieszanine po ochlodzeniu doprowa¬ dza sie do wartosci pH = 4 przez dodanie alkoholowego roztworu chlorowodoru, po czym odsacza i z przesaczu odparowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc ogrzewa sie w temperaturze 80°C przy cisnieniu 1 mm Hg az do usuniecia substancji lot¬ nych. Oleista pozostalosc maceruje sie eterem nafto¬ wym o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzymany bialy osad odsacza i krystalizuje z cykloheksanu, otrzymujac a-tiokarbamoiloizomaslan etylu o temperaturze topnie¬ nia 54—56°C.Przyklad IX. 10,25 czesci 4-trójfluoroetylotioben- zamidu i 10,45 czesci (jo-bromoacetylooctanu etylu w 50 czesciach stanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie od¬ parowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc przemywa 2 razy po 150 czesci eteru, przesacza i osad wytrzasa sie z 150 czesciami eteru i 100 czesciami 5% roztworu kwasnego weglanu sodowego. Po rozdzie¬ leniu warstw roztwór eterowy przemywa sie 2 razy 100 czesciami wody, suszy bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym, przesacza i odparowuje do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 czesciach suchego eteru i dodaje nasycony roztwór etero¬ wy chlorowodoru, az do calkowitego wytracenia osadu.Po odsaczeniu i przemyciu otrzymuje sie chlorowodo¬ rek 2-(4-trójfluorometylofenylo)-tiazolilo-4-octanu o tem¬ peraturze topnienia 158—195°C.Przyklad X. Do roztworu 5 czesci tiokarbamylo- octanu etylu w 25 czesciach etanolu dodaje sie 8,4 czesci l-bromo-3-(4-ehlorofenylo)-propanonu-2 i ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym oddestylowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc maceruje sie octanem etylu i odsacza, otrzymu¬ jac bromowodorek-4-(4nchlorobenzylo)-tiazolilo-2-octanu etylu, w postaci stalej.Przyklad XI. Do goracego roztworu 3,7 czesci a-tiokarbamylopropionianu metylu w 20 czesciach me¬ tanolu i 2 czesciach pirydyny dodaje sie powoli 7 czesci 15 bromku 4-bromofenacylu, po czym ogrzewa w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godzi¬ ny, a nastepnie oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciera sie z 40 czesciami octanu 5 etylu, odsacza i przesacz odparowuje do suchosci, otrzy¬ mujac oleista pozostalosc, zestalajaca sie po ochlodze¬ niu. Po krystalizacji z metanolu, otrzymuje sie a-[4-(4- -bromofenylo)-tiazolillo-2]-propionian metylu, o tempera¬ turze topnienia 62°C 10 W podobny sposób, stosujac bromek 4-chlorofenacyhi zamiast bromku 4-bromofenacylu, otrzymuje sie -chlorofenylo)-tiazolilo-2]-propionian metylu o tempera¬ turze topnienia 40—42°C. a-tiokarbamoilopropionian metylu o temperaturze top¬ nienia 101—120°C stosowany jako produkt wyjsciowy, otrzymuje sie przez poddanie reakcji a-cyjanopropionanu metylu z siarkowodorem w sposób jak opisano w przy¬ kladzie VII przy wytwarzaniu a-tiokarbamylopropio¬ nianu etylu. 20 Przyklad XII. Do roztworu 11,8 czesci a-tiokar- bamyloizomaslanu etylu w 45 czesciach etanolu, zawie¬ rajacego 5,4 czesci pirydyny dodaje sie powoli w tem¬ peraturze 50°C 18,8 czesci bromku 4-bromofenacylu, po 25 czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie etanol oddesty¬ lowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z 100 czesciami octanu etylu i wytracony bromowo¬ dorek pirydyny usuwa sie przez odsaczenie. Przesacz 30 odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym oleista pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, odbierajac frakcje o temperaturze wrzenia 154—- 165°C przy 0,1 mm Hg. Destylat oziebia sie w celu krystalizacji, która prowadzi sie z uwodnionego etanolu, 35 otrzymujac a-[4-(4-bromofenylo)-tiazoliloK2]-izomaslan etylu o temperaturze topnienia 53—54°C.W podobny sposób, z ta róznica, ze zamaist a-tiokar- bamyloizomaslanu etylu stosuje sie a-tiokarbamylopro- pionian etylu, otrzymuje sie a-[4-(4-bromofenylo)-tiazo- 40 ilo-2]-propionian etylu o temperaturze wrzenia 150— 154°C przy 0,1 mm Hg.Przyklad XIII. Do mieszaniny 5,25 czesci a-tio- karbamyloizomaslanu etylu, 2,4 czesci pirydyny i 20 czesci etanolu dodaje sie w temperaturze 50°C 7 czesci bromku 4-chlorofenacylu i ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastep¬ nie oddestylowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc maceruje sie 30 czesciami octanu etylu i wy¬ tracony bromowodorek pirydyny usuwa sie przez odsa¬ czenie. Z przesaczu odparowuje sie octan etylu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc a-[4-(4-chlorofenyilo)-tiazolilo-2]-izomaslan etylu.Przyklad XIV. W sposób jak opisano w przykla- 55 dzie I, lecz stosujac bromek 3-chlorofenacylu zamiast bromku 4-bromofenacylu, otrzymuje sie 4-(3-chlorofeny- lo)-tiazolilo-2-octan etylu o temperaturze wrzenia 78— 78,5°C Przyklad XV. W sposób jak opisano w przykla¬ dzie VI, lecz stosujac bromek 3-chloax)fenacylu zamiast bromku 4-fluorofenacylu, otrzymuje sie bromowodorek 4-(3-chlorofenylo)-tiazolilo-2-octanu etylu.Przyklad XVI. W sposób jak opisano w przykla- 55 dzie VII, lecz stosujac a-tiokarbamylomaslan etylu o 4565464 temperaturze topnienia 72°C, krystalizowany z cztero¬ chlorku wegla, zamiast a-tiokarbamylopropionianu ety¬ lu, otrzymuje sie wodorobromek a-[4-(4-bromofenylo)- -.tiazolilo-2]-maslanu etylu. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu o ogólnym wzorze, przedstawionym na rysunku w którym X ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy, jeden z symboli Y lub Z oznacza rodnik fenylowy lub fenyloalkilowy, kazdy podstawiony jednym lub dwoma atomami chlo¬ rowca lub podstawiony w pozycji para pierscienia feny- 10 8 lowego grupa nitrowa lub trójfluorometylowa, a pozo¬ staly z symboli Y lub Z oznacza grupe o ogólnym wzo¬ rze CRi-R2.C02R3, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy a R3 oznacza rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy, dwualkiloaminoalkilowy, aralkilowy lub arylowy oraz addycyjnych soli kwasowych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze Y.CS.NH2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze Hal.CHX. COZ, w których to wzorach X, Y i Z maja wyzej po¬ dane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w addycyj¬ na sól kwasowa w znany sposób. •N n z WZÓQ WDA-l. Zam. 3047, naklad 195 egz. Cena zl 10.— PL PL