PL65436B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 22.XII.1966 Szwajcaria Opublikowano: 20.X.1972 65436 KI. 12o,l/01 MKP C07c 87/40 UKD Wlasciciel patentu: J.R. Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowej osmiowodoro-l,2,4-metenopentaleny- lo-5-aminy Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowej osmio- wodoro- 1,2,4-metenopentalenylo- (5)-aminy o wzorze przedstawionym na rysunku lub jej soli z kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi. Wymieniona amina i jej sole sa zwiazkami nowymi i wykazuja doskonale dzialanie przeciwwirusowe i jednoczesnie sa wzglednie malo toksyczne. Nadaja sie one jako substancje biolo¬ gicznie czynne do leczenia chorób wirusowych.Dzialanie przeciwwirusowe mozna wykazac w próbach na zwierzetach w przypadku róznych rodzajów wirusów.Nowa amina jest tez waznym zwiazkiem przejsciowym do wytwarzania preparatów farmecutycznych i substan¬ cji biologicznie czynnych do zwalczania szkodników.Sposobem wedlug wynalazku amine o wzorze przed¬ stawionym na rysunku otrzymuje sie przez rozklad zdol¬ nej do reakcji funkcyjnej pochodnej kwasu osmiowodo- ro-l,2,4-metenopentalenylo-(5)-karboksylowegO' albo sa¬ mego tego kwasu wedlug metody Hofmann'a, Curtius'a albo Lossen'a. Otrzymana amine mozna przeprowadzic w farmakologicznie dopuszczalne sole przez reakcje z odpowiednimi kwasami.Jako zdolne do reakcji funkcyjne pochodne wchodza w rachube, w przypadku reakcji rozkladu wedlug Hof- manm'a — amid, w przypadku reakcji rozkladu wedlug Curtius'a — azydek, a w przypadku reakcji rozkladu wedlug Lossen'a — kwasy hydroksamowe, ich sole albo pochodne O-acylowe kwasu osmiowodoro-l,2,4-meteno- pentalenylo-5-karboksylowego.Reakcja rozkladu amidu kwasowego metoda Hofman- n'a nastepuje jezeli amid kwasu karboksylowego ogrze- 10 15 20 25 30 wa sie w obecnosci srodka oddajacego brom albo chlor, w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego albo wo¬ dorotlenku metalu ziem alkalicznych albo kwasu. W ce¬ lu wytworzenia osmiowodoro-l,2,4-metenopentalenylo- -(5)-aminy z odpowiadajacego amidu kwasu karboksylo¬ wego oddaje sie pierwszenstwo modyfikacji wedlug Jeff- rey'a [Houben-Weyl, „Methoden der organischen Che¬ mie" 11/1, 861 (1957)] polegajacej na tym, ze amid ogrzewa sie ze srodkiem oddajacym brom albo chlor w obecnosci alkoholanu metalu alkalicznego.W zwyklej reakcji rozkladu amidu kwasowego stosuje sie wode jako rozpuszczalnik. W przypadku zmodyfiko¬ wanej metody reakcje przeprowadza sie w srodowisku alkanolu, zwlaszcza metanolu albo etanolu. Jako alkoho¬ lany metalu alkalicznego stosuje sie alkoholany odpo¬ wiadajace zastosowanemu jako rozpuszczalnik alkanolo- wi, na przyklad metanolan sodowy, etanolan sodowy, metanolan potasowy albo etanolan potasowy. Otrzyma¬ ny w ten sposób karbaminian (uretan) poddaje sie hy¬ drolizie zasadowej albo hydrolizie kwasowej. W przy¬ padku hydrolizy zasadowej, której daje sie pierwszen¬ stwo, odpowiednie sa zwlaszcza nieorganiczne zasady, na przyklad wodorotlenki metalu alkalicznego i wodo¬ rotlenki metalu ziem alkalicznych.W przypadku hydrolizy kwasowej wchodza w rachube na przyklad chlorowcokwasy, lodowaty kwas octowy, chlorowcowane kwasy octowe albo mieszaniny tych kwa¬ sów. Jako rozpuszczalniki w reakcji hydrolizy stosuje sie alkanole, na przyklad metanol albo etanol, wode albo mieszanine alkanolu i wody. 6543665436 W reakcji rozkladu azydku wedlug Curtius'a, albo kwas karboksylowy przeprowadza sie w chlorek kwasu karboksylowego, który nastepnie poddaje sie reakcji z azydkiem metalu alkalicznego, na przyklad z azydkiem sodowym do otrzymania pozadanego azydku kwasu kar¬ boksylowego, albo ester alkilowy, taki jak ester metylo¬ wy albo ester etylowy poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny i kwasem azotawym korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika albo rozcienczalnika otrzymujac bezpo¬ srednio azydek kwasu karboksylowego. Rozklad azydku do aminy nastepuje bezposrednio, na przyklad dziala¬ niem kwasu trójtfluorooctowego. Jednakze korzystnie najpierw przeprowadza sie azydek w izocyjanian droga rozkladu termicznego w rozpuszczalniku obojetnym wo¬ bec reagentów, na przyklad w weglowodorach aroma¬ tycznych, jak benzen, toluen, ksyleny, w wysokowrza- cych eterach, jak dioksan, po czym otrzymany izocyja¬ nian wyodrebnia sie.Podczas rozkladu kwasu hydroksamowego metoda Lossena kwas karboksylowy przeksztalca sie najpierw w chlorek kwasu karboksylowego a ten poddaje sie reakcji z hydroksyloamina otrzymujac kwas hydroksamowy.Kwas hydroksamowy ogrzewa sie z bezwodnikiem kwa¬ su octowego az do momentu ustania wywiazywania sie gazów, po czym otrzymany izocyjanian oczyszcza sie droga destylacji.Osmiowodoro- l,2,4-metenopentalenylo-(5)-izocyjanian nastepnie poddaje sie reakcji z alkanolem, na przyklad metanolem, etanolem, butanolem III-rzed. itd., albo z kwasem octowym lodowatym i bezwodnikiem kwasu oc¬ towego. W pierwszym przypadku otrzymuje sie jako pro¬ dukt reakcji karbaminian (uretan) odpowiadajacy uzyte¬ mu alkanolowi, który jak to opisano powyzej hydroli- zuje sie do aminy. W drugim przypadku otrzymuje sie jako produkt reakcji acylowana amine, która droga hy¬ drolizy alkalicznej przeprowadza sie sie w wolna zasade.Kwas osmiowodoro-1,2,4^metenopentalenylo-(5)-karbo- ksylowy otrzymuje sie wedlug metody opisanej przez H. K. Hall'a [J. Org. Chem. 25, 42 (1960)] przez reakcje dwucyklo[2,2,l]-heptadienu-2,5 (norbornadienu~2,5) z akrylonitrylem w obecnosci octanu miedziowego a na¬ stepnie hydrolize alkaliczna powstalego cyjanku osmio¬ wodoro- 1,2,4-metenopentalenylu.Nowe srodki wedlug wynalazku stosowane do leczenia chorób wirusowych zawieraja Jako substancje biologicz¬ nie czynna osmiowodoro- 1,2,4-metenopentalenylo-(5)- -amine i/albo co najmniej farmakologicznie dopuszczal¬ na sól tejze w postaci zwykle stosowanej do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego lub pozajelito¬ wego. Jako farmakologicznie dopuszczalne sole z nieor¬ ganicznymi"! organicznymi kwasami, nadaja sie takie, które w dawkach wchodzacych w rachube nie wykazuja wlasnego dzialania fizjologicznego albo' wykazuja poza¬ dane takie dzialanie, na przyklad wywieraja dzialanie przeciw bakteriom albo dzialanie grzybostatyczne.Jako substancje biologicznie czynne wchodza w rachu¬ be obok wolnej aminy farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami, na przyklad sole z kwasem chlorowodo¬ rowym, z kwasem bromowodorowym, z kwasem siarko¬ wym, z kwasem fosforowym, -z kwasem metanosulfono- wym, z kwasem etanosulfonowym, z kwasem |3-hydroksy- etanosulfonowym, z kwasem octowym, z kwasem mleko¬ wym, z kwasem bursztynowym, z kwasem fumarowym, z kwasem maleinowym, z kwasem jablkowym, z kwasem winowym, z kwasem cytrynowym, z kwasem benzoeso¬ wym, z kwasem salicylowym, z kwasem fenylooctowym, z kwasem migdalowym albo z kwasem embonowym.Postacie dawki jednostkowej do stosowania doustne¬ go zawieraja jako substancje biologicznie czynna ko- 5 rzystnie 10—90% osmiowodoro-1,2,4-metenopentaleny- lo-(5)-aminy albo jej farmakologicznie dopuszczalnej soli. Aby wytworzyc takie postacie dawki jednostkowej substancje biologicznie czynna miesza sie na przyklad ze stalymi sproszkowanymi nosnikami, jak laktoza, sa- 10 charoza, sorbit, mannit, ze skrobiami, jak skrobia ziem¬ niaczana, skrobia kukurydziana albo amylopektyna, da¬ lej ze sproszkowanym blaszencem albo ze sproszkowana pulpa cytrusowa; z pochodnymi celulozy albo z zelaty¬ na, ewentualnie z dodatkiem takich substancji jak steary- 15 nian magnezowy albo stearynian wapniowy albo poli- glikole etylenowe o odpowiednim ciezarze czasteczko¬ wym i mieszanine prasuje sie na tabletki lub na rdzenie drazetek. Rdzenie te powleka sie na przyklad stezonymi roztworami cukru, które zawieraja na przyklad jeszcze 20 gume arabska, talk i/albo dwutlenek tytanu lub lakierem rozpuszczonym w latwo lotnych rozpuszczalnikach orga¬ nicznych albo w mieszaninie rozpuszczalników. Do po¬ wlok tych mozna dodawac barwniki do znakowania róz¬ nych dawek substancji biologicznie czynnych. 25 Jako postacie dawki jednostkowej do stosowania do¬ odbytniczego wchodza w rachube na przyklad czopki, które skladaja sie z kombinacji osmiowodoro-1,2,4-me- tenopentalenylo-(5)-aminy albo odpowiedniej, farmako¬ logicznie dopuszczalnej soli tejze z obojetna podstawa 30 tluszczowa albo takze czopki zelatynowe, które zawiera¬ ja kombinacje substancji biologicznie czynnej albo od¬ powiedniej soli tejze z poliglikolami etylenowymi o od¬ powiednim ciezarze czasteczkowym.Ampulki do podawania pozajelitowego, zwlaszcza do- 35 zylnego, domiesniowego albo podskórnego zawieraja osmiowodoro- l,2,4-metenopentalenylo-(5)- amine albo rozpuszczalna w wodzie, farmakologicznie dopuszczalna sól tejze w stezeniu korzystnie 0,5—10%, ewentualnie lacznie z odpowiednimi srodkami stabilizujacymi i sub- 40 stancjami buforowymi w roztworze wodnym.Jako dalsze postacie znajdujace zastosowanie wchodza w rachube zwlaszcza do leczenia infekcji wirusowych dróg oddechowych syropy oraz aerozole i do leczenia miejscowego schorzen wirusowych mascie i zasypki. 45 Wszystkie te postacie znajdujace zastosowanie przygoto¬ wuje sie przy uzyciu powszechnie stosowanych nosni¬ ków, rozcienczalników i substancji dodatkowych.W przytoczonych przykladach opisano wytwarzanie nowej aminy o wzorze 1. Temperatury wyrazone sa 50 W °C.Przyklad I. 10 g osmiowodoro-1,2,4-metenopenta- lenylo-(5)-karboksylanu etylu, 40 ml 26%-owego wodne¬ go roztworu amoniaku i 5 ml metanolu ogrzewa sie w autoklawie w ciagu 10 godzin w temperaturze 140°. 55 Produkt reakcji uwalnia sie od lotnych czesci pod próz¬ nia osiagana za pomoca wodnej pompy strumieniowej.Jo pozostalosci dodaje sie 25 ml acetonu, odsacza i przekrystalizowuje z wody. Otrzymany amid kwasu osmiowodoro-1,2,4Hmetenopentalenylo-(5)- karboksylowe- 60 go posiada temperature topnienia 160—169° (z rozkla¬ dem). 16,3 g amidu kwasu osmiowodoro-1,2,4-metenopenta- lenylo-(5)-karboksylowego rozpuszcza sie w 500 ml me¬ tanolu. Nastepnie dodaje sie lig metanolanu sodowego 65 i roztwór ochladza do temperatury 5°. Z kolei dodaje5 sie 16 g bromu, pozostawia w spokoju w ciagu 30 minut i nastepnie ogrzewa na lazni parowej w ciagu 45 minut.Potem dodaje sie kwas 'octowy az do zobojetnienia mie¬ szaniny i wszystkie lotne produkty usuwa sie w wyparce.Pozostalosc wytrzasa sie ze 100 ml wody, po czym wode dekantuje sie. Do nierozpuszczonej pozostalosci dodaje sie 250 ml eteru naftowego, pozostawia pare godzin w spokoju i saczy. Przesacz odparowuje sie a oleista pozo¬ stalosc destyluje. Wykazuje ona temperature wrzenia 97—101°/0,02 tor. Otrzymany osmiowodoro-1,2,4-mete- nopentalenylo-(5)jkarbaminian metylu krystalizuje, a po przekrystalizowaniu z eteru naftowego posiada tempera¬ ture topnienia 84—86°. 29 g osmiowodoro-l,2,4-metenopentaJenyio-(5)-karba- minianu metylu i 42 g wodorotlenku potasowego ogrze¬ wa sie do wrzenia w 50 ml wody i 200 ml eteru jedno- metylowego glikolu dwuetylenowego jako rozpuszczalni¬ ka. Przy tym oddestylowuje powoli 35 ml wody, a tem¬ peratura wrzenia roztworu wynosi w fazie koncowej 125°. Nastepnie roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Mieszanine wlewa sie do 600 ml wody i roztwór ekstrahuje 5-krotnie kazdorazowo za pomoca 80 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe przemywa sie dwukrotnie 20 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i suszy nad -siarczanem sodowym. Po usunieciu eteru otrzymuje sie przez destylacje w temperaturze 82—84°/ /l 2 tor 18,3 g oleistego produktu. Amina ta jest jeszcze zanieczyszczona eterem jednometylowym glikolu dwu¬ etylenowego i oczyszcza sie ja poprzez chlorowodorek. 221 g surowej aminy rozpuszcza sie w 1,5 1 bezwod¬ nego eteru i do roztworu doprowadza sie w temperatu¬ rze 0° chlorowodór do chwili zakonczenia wytracania sie chlorowodorku. Oddzielony chlorowodorek osmio- wodoro-l,2,4-metenopentalenylo-(5)-aminy przemywa sie eterem i suszy pod próznia. Produkt wykazuje tempera¬ ture topnienia 265—270°. 117 g chlorowodorku osmiowodoro-1,2,4-metenopenta- lenyk(5)-aminy rozpuszcza sie w 100 ml wody i wy¬ trzasa z 200 ml 4 n lugu sodowego. Wytracona amine ekstrahuje sie czterokrotnie eterem stosujac kazdorazo¬ wo 150 ml rozpuszczalnika, po czym roztwór eterowy suszy siarczanem sodowym. Po usunieciu eteru i po de¬ stylacji otrzymuje sie czysta osmiowodoro-l,2,4-meteno- pentalenylo-(5)-amine w postaci bezbarwnej cieczy, po¬ siadajacej temperature wrzenia 81—83°/12 tor i wspól- 20 czynnik zalamania swiatla nD =1,5160.Przyklad II. 164 g kwasu osmiowodoro-l,2,4-me- tenopentalenylo-(5)-karboklsylowego, 1000 ml benzenu i 4 ml pirydyny ogrzewa sie slabo na lazni parowej. Na¬ stepnie w ciagu 15 minut wkrapla sie 250 g chlorku tio- nylu tak aby reakcja przebiegala samoczynnie z wydzie¬ leniem sie SO2. Po skonczonym dodawaniu chlorku tio- nylu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze w ciagu 15 minut na lazni parowej. Nastepnie wszystkie lotne substancje usuwa sie pod próznia osiagana za pomoca strumieniowej pompy wodnej. Do pozostalosci dodaje sie 200 ml eteru naftowego, pozostawia na 30 minut w spokoju i saczy. Rozpuszczalnik usuwa sie w wyparce.Chlorek kwasu osmiowodoro^1,2,4-metenopentalenylo- -(5)-karboksylowego destyluje sie w temperaturze 63—65°/2 tor (162,7 g 88,5 %). 93,6 g azydku sodowego rozpuszcza sie w 1720 ml 50%-owego wodnego roztworu acetonu, roztwór ochla¬ dza do temperatury 0°, po czym dodaje sie w ciagu 6 5—10 minut 90 g chlorku- kwasu osmiowodoro-l,2,4-me* tenopentalenylo-(5)-karboksylowego. Temperature naczy¬ nia reakcyjnego utrzymuje sie w granicach 0—2° za po¬ moca ochladzania z zewnatrz. Po skonczonym dodawa- 5 niu chlorku kwasowego calosc miesza sie w temperatu¬ rze 0° w ciagu dalszych 50 minut. Roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie oziebionym benzenem stosujac najpierw 1000 ml a potem 300 ml rozpuszczalnika. Polaczone wy¬ ciagi benzenowe suszy sie subtelnie 'Sproszkowanym 10 chlorkiem wapniowym w temperaturze 0—5°. Odsaczo¬ ny od chlorku wapniowego roztwór azydku kwasu osmiowodoro- l,2,4-metenopentalenylo-(5)-karboksylowe- go ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 2,5 godzin.Wywiazuje sie przy tym azot powodujacy pienienie sie 15 roztworu. Nastepnie oddestylowuje sie benzen. Otrzy¬ many (5)-izocyjanian osmiowodoro-1,2,4-metenopentale- nylu posiada temperature wrzenia 70—75°/3 tor. 16,1 g (5)-izocyjanianu osmiowodoro- 1,2,4-metenopen- talenylu ogrzewa sie do wrzenia w mieszaninie 25 ml 20 kwasu octowego i 15 ml bezwodnika kwasu octowego w ciagu 100 minut. Po ustaniu wydzielania sie CO2 odde¬ stylowuje sie 35 ml rozpuszczalnika, pozostalosc wlewa do 100 ml wody i miesza w ciagu 3 godzin. Wytracony krystaliczny produkt rozpuszcza sie w 175 ml eteru, roz- 25 twór eterowy przemywa 15 ml wody i suszy siarczanem sodowym. Po usunieciu eteru pozostalosc destyluje sie w temperaturze 120—125°/0,05 tor. Otrzymany w posta¬ ci krystalicznej amid kwasu osmiowodoro-l,2,4-meteno- pentalenylo-(5)-octowego topi sie w temperaturze 30 77—80°. 26,5 g amidu kwasu osmiowodoro-1,2,4-metenopenta- lenylo-(5)-octowego rozpuszczonego w 200 ml eteru jed- nornetylowego glikolu dwuetylenowego ogrzewa sie do wrzenia z roztworem 42 g wodorotlenku potasowego w 35 50 ml wody. Nastepnie oddestylowuje sie powoli 35 ml wody i mieszanine ogrzewa w ciagu 8 godzin pod chlod¬ nica zwrotna w temperaturze 120°. Mieszanine wlewa sie do 600 ml wody i roztwór ekstrahuje 5-krotnie sto¬ sujac kazdorazowo 80 ml eteru. Polaczone wyciagi ete- 40 rowe przemywa sie dwukrotnie 20 ml nasyconego roz¬ tworu soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodowym.Po usunieciu eteru otrzymuje sie przez destylacje w temperaturze 82—84°/l 2 tor 18,2 g oleistej aminy. Po¬ niewaz destylat zawiera jeszcze eter jednometylowy gli¬ kolu dwuetylenowego, dalsze oczyszczanie przeprowadza sie nastepujaco: 221 g surowej aminy rozpuszcza sie w 1,5 1 bezwodnego eteru i do roztworu o temperaturze 0° doprowadza sie chlorowodór do chwili zaprzestania wy¬ tracania sie soli. Oddzielony chlorowodorek osmiowodo¬ ro-l,2,4-metenopentalenylo-(5)-aminy przemywa sie ete¬ rem i suszy pod próznia. Przeprowadzenie chlorowodor¬ ku w wolna zasade odbywa sie w sposób opisany w przykladzie I. 55 Przyklad III. 18,1 g (0,1 mola) chlorku kwasu osmiowodoro-1,2,4-metenopentalenylo-(5)- karboksylowe- go miesza sie z 6,9 g (0,1 mola) chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy i 8 g pirydyny w 50 ml benzenu w ciagu 80 minut przy temperaturze 25°. Nastepnie mieszanine 60 wlewa sie do 200 ml lodowatej wody i wode dekantuje sie znad wydzielonego oleju. Olej ten rozpuszcza sie w eterze i roztwór suszy nad siarczanem sodowym. Po usunieciu eteru, do oleistej pozostalosci dodaje sie 150 ml bezwodnika kwasu octowego i ogrzewa do wrze- 65 nia w ciagu 15 minut. Z kolei mieszanine reakcyjna65436 wlewa sie do wody i pozostawia 2 godziny w spokoju.Wydzielony olej ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy suszy nad siarczanem sodowym a eter usuwa pod próz¬ nia.Pozostalosc ogrzewa sie do temperatury 200° do chwi¬ li ustania wydzielania sie gazów, po czym destyluje sie.Otrzymuje sie (5)-izocyjanian osmiowodoro-l,2,4-meteno- pentalenylu o temperaturze wrzenia 70°/3 tor. Izocyja¬ nian przeprowadza sie w osmiowodo[ro-l,2,4-metenopen- talenylo-(5)-amine jak to opisano w przykladzie II. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej osmiowodoro-l,2,4-me- tenopentalenylo-(5)-aminy o wzorze przedstawionym na 10 15 8 rysunku, znamienny tym, ze zdolna do reakcji funkcyj¬ na pochodna kwasu osmiowodoro-l,2,4^metenopentaleny- lo-(5)-karboksylowego albo sam ten kwas poddaje sie reakcji rozkladu metoda Hofmann'a, Curtius'a albo Los- sen'a i o ile to jest pozadane, otrzymana amine prze-- prowadza sie w sól za pomoca kwasu nieorganicznego albo organicznego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zdolna do reakcji funkcyjna pochodna kwasu osmiowo- doro-l,2,4nmetenopentalenylo-(5)- karboksylowego stosu¬ je sie jego amid, który poddaje sie reakcji rozkladu we¬ dlug metody Hofmann'a, albo jego azydek, który pod¬ daje sie reakcji rozkladu wedlug metody Curtius'a albo jego kwas hydroksamowy, który poddaje sie reakcji roz¬ kladu wedlug metody Lossen'a. WDA-l. Zam. 3047, naklad 190 egz. Cena zl 10,— PL