PL63320B1 - - Google Patents

Description

09.XII.1965 dla zastrz. 1 07.XI.1966 dla zastrz. 2—4 Belgia Opublikowano: 25.IX.1971 63320 KI. 12 o, 16 MKP C 07 c, 103/32 CZYTELNIA Urzedu Pateniowegc Hleliw1 Wspóltwórcy wynalazku: Nguyen Phuc Buu-Hoi, Georges Lambelin, Claude Gillet, Jacaues Thiriaux, Georges Mees Wlasciciel patentu: Madan A.G., Chur (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych kwasów hydroksamowych lub ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów hydroksamowych o wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, cykloalkilowy lub cykloalkenylowy, R', i R5 oznaczaja niezleznie od siebie atom wodoru lub rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub grupe hy¬ droksylowa, przy czym R4 i R5 nie moga oznaczac jednoczesnie grupy hydroksylowej, a R2 i R3 ozna¬ czaja chlorowiec, badz jeden z nich chlorowiec i drugi wodór, albo chlorowiec i rodnik alkilowy, albo dwa atomy wodoru, lecz tylko w tym przy¬ padku, gdy co najmniej jeden z rodników R^ i R-, nie oznacza wodoru, lub ich soli.Sposobem wedlug wynalazku te nowe kwasy 0- trzymuje sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R8 oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, a Rif R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, z hydroksyloamina, przy czym w celu wytworzenia soli tych kwasów o wzorze 1 reakcje prowadzi sie w obecnosci odpowiedniej zasady, albo tez otrzymany zwiazek o wzorze 1 przez zobojet¬ nienie zasada, ewentualnie przez nastepna reakcje z inna sola przeprowadza sie w pozadana sól zwiazku o wzorze 1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja szerokie zastosowanie w farmaceutyce z powodu ich dzialania przeciwzapalnego, usmierza¬ jacego bóle, przeciwgoraczkowego i przeciwskur- czowego przy ich bardzo slabej toksycznosci.Ponizej przytoczono szereg zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku.N-hydroksy-3-chloro-4-butoksyfenyloacetamid, N-hydroksy-3-chloro-4- propyloksyfenyloaceta- 5 mid, N-hydroksy-3-chloro -4- izobutoksyfenyloaceta- mid, N-hydroksy-3-chloro-4- izoamyloksyfenyloaceta- mid, 10 N-hydroksy-3-chloro-4- cykloheksyloksyfenylo. acetamid, N-hydroksy-2-chloro-4-butoksyfenyloacetamid, N-hydroksy-3-bromo-4-butoksyfenyloacetamid, N-hydroksy-3-bromo-4- izoamyloksyfenyloaceta- 15 mid, N-hydroksy-3-fluoro-4-butoksyfenyloacetamid, N-hydroksy-3,5 -dwubromo-4- butoksyfenyloace- tamid, N-hydroksy-3,5-dwubromo-4- izobutoksyfenylo. 20 acetamid, N-hydroksy-3,5-dwubromo-4- izoamyloksyfenylo- acetamid, N-hydroksy-3,5-dwuchloro-4- butoksyfenyloaceta_ mid, 25 N-hydroksy-3,5-dwuchloro-4- propyloksyfenylo- acetamid, N-hydroksy-2,5-dwuchloro-4- butoksyfenyloaceta_ mid, N-hydroksyamid kwasu 30 pionowego, 633203 N-hydroksyamid kwasu a-(4-butoksy-3-chlorofe- nylo)-propionowego, N-hydroksyamid kwasu a-(p-butoksyfenylo)-ma¬ slowego, N-hydroksyamid kwasu a-(4-butoksy-3-chlorofe- nylo)-maslowego, N-hydroksyamid kwasu a-(p-butoksyfenylo)-wa- lerianowego, N-hydroksyamid kwasu a-(p-butoksyfenylo)-ka- pronowego, N-hydroksyamid kwasu a-(p-butoksyfenylo)-a'- -metylopropionowego, N-hydroksyamid kwasu a-(p-butoksyfenylo)-a'- -etylomaslowego, N-hydroksyamid kwasu a-(p-butoksyfenylo)-a'- -dwuetyloaminoetylopropionowego.Ponizej przytoczono szereg zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku, o szczególnie korzystnych wlasciwosciach.N-hydroksy-3,5-dwuchloro-4- propargiloksyfeny- loacetamid o temperaturze topnienia 150—151°C (Przyklad IX), N-hydroksy-3-chloro-4- propargiloksyfenyloaceta_ mid o temperaturze topnienia 168—170°C (Przy¬ klad V), N-hydroksy-3-metylo-4- propargiloksyfenyloace- tamid o temperaturze topnienia 140,5—142,5°C (Przyklad IX), N-hydroksy-3-fluoro-4- propargiloksyfenyloaceta- mid o temperaturze topnienia 145—146°C (Przy¬ klad VI), N-hydroksy-3-bromo-4- propargiloksyfenyloace- tamid o temperaturze topnienia 157—158°C (Przy¬ klad IX), N-hydroksy-3-metoksy-4- propargiloksyfenylo- acetamid o temperaturze topnienia 166—167°C (Przyklad IX), N-hydroksy-3-bromo-4-propargiloksy-5- metylo_ fenyloacetamid o temperaturze topnienia 154— 156°C (Przyklad VII), N-hydroksy-3-chloro-4- propargiloksy-5-metylo- fenyloacetamid o temperaturze topnienia 154— 155°C (Przyklad VII), N-hydroksy-3,5-dwumetylo-4- propargiloksyfeny- loacetamid o temperaturze topnienia 150—153°C (Przyklad IX), N-hydroksy-3-bromo-5-chloro-4- propargiloksyfe- nyloacetamid o temperaturze topnienia 154,5— 155,5°C (Przyklad IX), N-hydroksyamid kwasu ksyfenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 141—143°C (Przyklad IX).Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R^ i R5 oznaczaja wodór a jeden z podstawników R2 lub R3 nie oznacza wodoru, a RA ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje estru alki¬ lowego kwasu arylooctowego o wzorze 2, posiada¬ jacego w piersceiniu jeden . lub dwa atomy chlo¬ rowca i rodnik RtO w pozycji 4 w stosunku do grupy karboksylowej, przy czym Rt ma wyzej po¬ dane znaczenie, z hydroksyloamina otrzymujac od¬ powiedni N-hydroksy-chlorowcoaryloacetamid.Wyjsciowy ester alkilowy kwasu arylooctowego o wzorze 2 otrzymuje sie przez dzialanie siarki i drugorzedowej zasady, takiej jak morfolina na ace- 4 tofenon zawierajacy 2 atomy chlorowca w pier¬ scieniu i grupe RiO w pozycji 4 w stosunku do grupy keto, i nastepnie przez hydrolize otrzymane¬ go zwiazku kompleksowego na przyklad w etano- 5 lu za pomoca weglanu lub wodorotlenku sodu do odpowiedniego kwasu chlorowcoarylooctowego, któ¬ ry z kolei estryfikuje sie w roztworze kwasu sol¬ nego lub siarkowego etanolem lub metanolem. Za¬ stosowany w sposobie tym podstawiony acetofe- 10 non otrzymuje sie z p-hydroksyacetofenonu, za¬ wierajacego w pierscieniu jeden lub dwa atomy chlorowca albo chlorowcofenolu przez kondensacje tych zwiazków z chlorowcoalkanem np. z brom¬ kiem alkilu, otrzymujac alkoksychlorowcobenzen, 15 który w obecnosci kwasu Lewisa traktuje sie bez¬ wodnikiem octowym, otrzymujac pozadany aceto- fenon.Podstawiony acetofenon mozna takze otrzymac z chlorowcofenolu, który kondensuje sie z halo- 20 genkiem alkilu, np. bromkiem alkilu, otrzymujac alkilooksybenzen. Ten zas w obecnosci kwasnego katalizatora Lewisa, np. w obecnosci chlorku me¬ talu alkalicznego, kwasu polifosforowego lub flu¬ orku borowego traktuje sie bezwodnikiem octowym 25 otrzymujac pozadany wyjsciowy acetofenon.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R* i R5 nie oznaczaja wodoru a RA, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje od¬ powiedniego estru alkilowego kwasu arylooctowe- 30 go o wzorze ogólnym 2, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie, z hydroksy¬ loamina.Ester alkilowy kwasu arylooctowego stanowiacy jeden z reagentów otrzymuje sie róznymi sposoba- 35 mi, na przyklad przez kondensacje halogenku p- -alkoksybenzylu z cyjankiem metalu alkalicznego, przy czym powstaje aryloacetonitryl, z którego w obecnosci silnej zasady i srodka alkilujacego otrzy¬ muje sie a- lub a, a-dwupodstawiony aryloaceto- 40 nitryl, a z kolei dzialaniem kwasu i alkoholu prze¬ prowadza sie w pozadany ester. Mozna tez dzialac srodkiem alkilujacym na odpowiedni kwas w obec¬ nosci silnej zasady, przy czym otrzymuje sie a- lub a, a-dwupodstawiony kwas arylooctowy, który 45 nastepnie estryfikuje sie sposobem klasycznym do pozadanego estru. Pozadany ester mozna równiez otrzymac przez dzialanie na odpowiedni amid srodkiem alkilujacym w obecnosci silnej zasady, przy czym otrzymuje sie a- lub a, a-dwupodsta- 50 wiony amid arylooctowy, który potem przeprowa¬ dza sie w srodowisku alkoholowym w ester. Ester alkilowy kwasu arylooctowego mozna równiez otrzymac z aldehydu podstawionego w pozycji pa¬ ra grupa RiO przez dzialanie cyjankiem metalu 55 alkalicznego w obecnosci mocnego kwasu, przy czym otrzymuje sie odpowiednia cyjanohydryne, która hydrolizuje sie w obecnosci alkoholu i moc¬ nego kwasu do estru.Otrzymane kwasy hydroksamowe mozna nastep- 60 nie przeprowadzic w sole, a zwlaszcza sole metali alkalicznych, ziem alkalicznych i w sól amonowa.Sole te, tak samo jak i kwasy hydroksamowe stosowane sa w farmacji jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnym, usmierzajacym bóle, przeciwgo- 65 raczkowym i przeciwskurczowym.63320 Sole te mozna wytwarzac zasadniczo trzema róz¬ nymi sposobami. Pierwszy z nich polega na bezpo¬ sredniej syntezie arylooctanów, hydroksyloaminy i odpowiednich silnie zasadowych zwiazków metali alkalicznych. Ester taki poddaje sie reakcji z hy¬ droksyloamina w obecnosci silnej zasady metalu alkalicznego, w celu otrzymania soli sodowej lub potasowej kwasu hydroksamowego. Jako zasade metalu alkalicznego stosuje sie wodorotlenek i al¬ koholan, jak np. wodorotlenek sodowy, wodorotle¬ nek potasowy, metanolan sodowy i metanolan po¬ tasowy.Drugim sposobem jest zobojetnianie kwasów hy- droksamowych silna zasada. Kwasy hydroksamowe zobojetnia sie wodorotlenkami lub alkoholanami metali alkalicznych w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku w celu otrzymania hydroksamianów metali al¬ kalicznych. W celu otrzymania soli amonowej kwa¬ sy hydroksamowe zobojetnia sie amoniakiem lub strumieniem gazowego amoniaku w odpowiednim rozpuszczalniku.Hydroksamiany metali ziem alkalicznych otrzy¬ muje sie przez reakcje wymiany. W tym celu hy¬ droksamiany metali alkalicznych lub amonowe rozpuszczalne w rozpuszczalniku zadaje sie sola metalu ziem alkalicznych, np. chlorkiem magnezo¬ wym lub wapniowym, równiez rozpuszczalna w roz¬ puszczalniku i wytraca sól metalu ziem alkalicz¬ nych.Przytoczone przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku jak równiez sposób otrzymywania es¬ trów alkilowych kwasów arylooctowych o wzorze 2, stanowiacych zwiazki wyjsciowe.Przyklad I. Otrzymywanie N-hydroksy-3,5- -dwuibromo-4-butoksyfenyloacetamidu o wzorze 3. 1) 147 g 3,5-dwubromo-4-hydroksyacetofenonu miesza sie z 35 g KOH w 35 ml wody, 75 g brom¬ ku butylu i 400 ml etanolu. Calosc ogrzewa sie w ciagu dwóch godzin pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna ochladza sie, rozciencza woda, po czym ekstrahuje eterem. Warstwe etero¬ wa przemywa sie KF/o roztworem wodorotlenku sodowego, nastepnie woda, suszy, odparowuje eter i otrzymany produkt destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 63 g 3,5-dwubromo-4- -butoksyacetofenonu o temperaturze wrzenia 176— 177°/2,2 mm Hg. 2) 63 g 3,5-dwubromo-4-butoksyacetofenonu mie¬ sza sie z 10 g siarki i 26 g morfoliny i ogrzewa w ciagu 14 godzin pod chlodnica zwrotna. Powstaly roztwór wlewa sie do wody i miesza az do wy¬ krystalizowania kompleksowego zwiazku siarkowe¬ go. Odsacza sie go, przemywa woda i suszy. 3) 46 g wodorotlenku potasowego rozpuszcza sie w 400 ml etanolu i dodaje uprzednio otrzymanego kompleksowego zwiazku siarkowego. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy.Nastepie oddestylowuje sie maksymalna ilosc al¬ koholu, po czym pozostalosc rozciencza woda. Pow¬ staly roztwór zakwasza sie kwasem solnym, po czym ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa prze¬ mywa sie woda, a nastepnie ekstrahuje 10'Vo roz¬ tworem weglanu sodowego. Roztwór weglanowy zakwasza sie 50°/o kwasem solnym. Powstaly osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 30 g kwasu 3,5- -dwubromo-4-butoksyfenylooctowego. 4) 15 g kwasu 3,5-dwubromo-4-butoksyfenylooc- towego, 32 g etanolu i 8 ml kwasu siarkowego o- 5 grzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Mieszanine rozciencza sie woda, po czym ekstrahu¬ je eterem. Warstwe eterowa przemywa sie kolejno woda, roztworem weglanu sodowego i woda, a na¬ stepnie suszy ja i odparowuje. Ester destyluje sie 10 pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie w ten sposób 10 g 3,5-dwubromo-4-butoksyfehylooctanu etylu o temperaturze wrzenia 202°/3,5 mm Hg. 5) 7 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpusz¬ cza sie w 100 ml metanolu. Nastepnie dodaje sie. 15 roztworu 5 g sodu w 150 ml metanolu i odsacza utworzona sól. Dodaje sie 37,8 g 3,5-dwubromo-4- -butoksyfenylooctanu etylu i ogrzewa pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu jednej godziny. Mieszanine ochladza sie i zakwasza 20°/o kwasem solnym. O- 20 trzymuje sie w ten sposób 24 g N-hydroksy-3,5- -dwubromo-4-butoksyfenyloacetamidu o tempera¬ turze topnienia 127—131°C.Stosujac te sama technike wytwarzania otrzymu¬ je sie N-hydroksy-3,5-dwubromo-4-izoamyloksyfe- 25 nyloacetamid o wzorze 4, który z FeCl3 daje za¬ barwienie koloru czerwonego wina. Temperatura topnienia 154—156°C.Przyklad II. Otrzymywanie N-hydroksy-3- -chloro-4-butoksyfenyloacetamidu o wzorze 5. 30 1) 560 g o-chlorofenolu w 1100 ml etanolu mie¬ sza sie z 305 g wodorotlenku potasowego w 220 ml wody i 655 g bromku butylu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch godzin, po czym oddestylowuje alkohol. Pozostalosc zadaje 35 sie woda, po czym ekstrahuje eterem, przemywa weglanem metalu alkalicznego i woda, a nastep¬ nie roztwór suszy. Produkt destyluje sie i otrzy¬ muje 722 g o-chlorobutoksybenzenu z wydajnoscia 89,5®/o. Jego temperatura wrzenia wynosi 92°C/2 40 mm Hg. 2) 200 g o-chlorobutoksybenzenu zadaje sie 152 g bezwodnika octowego i 6 g chlorku cynkowego.Mieszanine, mieszajac ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch godzin. Nastepnie rozcien- 45 cza sie ja woda, po czym ekstrahuje eterem. Roz¬ twór eterowy przemywa sie woda, weglanem me¬ talu alkalicznego i woda, a nastepnie suszy nad siarczanem magnezowym. Produkt destyluje sie pod próznia (temperatura wrzenia 156°/2 mm Hg) i wy- 50 osabnia 65 g 3-chloro-4-butoksyacetofenonu. 3) 86 g 3-chloro-4-butoksyacetofenonu miesza sie z 18 g siarki i 50 g morfoliny. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Nastep¬ nie dodaje sie 97 g wodorotlenku potasowego i 55 760 ml etanolu, po czym ponownie ogrzewa sie mieszanine w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna.Kwas wyosabnia sie zwykla metoda. Otrzymuje sie 75 g kwasu 3-chloro-4-butoksyfenylooctowego. 4) 75 g kwasu 3-chloro-4-butoksyfenylooctowego ^ miesza sie z 110 g etanolu i 8 ml stezonego kwasu siarkowego. Ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch godzin, po czym za pomoca desty¬ lacji w prózni wyosabnia sie 49 g 3-chloro-4^buto- ksyfenylooctanu etylu'(temperatura wrzenia 160°C/2 65 mm Hg).63320 8 5) Roztwór 9 g sodu w 270 ml metanolu miesza sie- z 12,5 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 180 ml metanolu. Do przesaczonego roztworu doda¬ je sie po kropli mieszajac 49 g 3-chloro-4-butoksy- fenylooctanu etylu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu jednej godziny. Nastepnie mieszanine wyle¬ wa sie na lód, po czym zakwasza 2C,D/o kwasem sol¬ nym. Na koniec, przez potraktowanie eterem naf¬ towym wyosabnia sie 29 g N-hydroksy-3-chloro-4- -butoksyfenyloacetamidu (temperatura topnienia 128—131°C).Przyklad III. Otrzymywanie N-hydroksy-4- -alliloksy-3-chlorofenyloacetamidu. 1) 128,5 g (1 mol) o-chlorofenolu miesza sie z 138 g (1 mol) bezwodnego weglanu potasowego, 121 g (1 moi) bromku * allilu i 200 ml acetonu.Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu szesciu godzin energicznie mieszajac. Po ochlodzeniu dodaje sie 200 ml wody i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, we¬ glanem metalu alkalicznego i nastepnie woda, su¬ szy nad siarczanem magnezowym i odparowuje.Po przedestylowaniu pozostalosci otrzymuje sie 152,3 g 4-alliloksy-3-chlorobenzenu o temperaturze wrzenia 60—65°C/1 mm Hg; n^ = 1,538, wydaj¬ nosc 90,4'Vo. 2) 168,5 g (1 mol) 4-alliloksy-3-chlorobenzenu, 6,66 g telnku arsenu, 150 g 40'Vo roztworu formal¬ dehydu i 400 ml kwasu octowego nasyca sie su¬ chym gazowym kwasem chlorowodorowym. Mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatury 50°C w ciagu czterech godzin, utrzymujac slaby strumien HC1 w srodowisku reakcyjnym. Nastepnie ochladza sie i ekstrahuje benzenem. Warstwe organiczna przemywa sie kilkakrotnie lodowata woda nasyco¬ na sola az do odczynu obojetnego wód z przemy¬ cia. Faze benzenowa suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezowym i odparowuje pod próznia. Po przede¬ stylowaniu pozostalosci otrzymuje sie 143,2 g 2- -chloro-4-chlorometylo-alliloksybenzenu. Tempera¬ tura wrzenia 122—130°C/1 mm Hg; ng = 1,5607; wydajnosc 66Vo. 3) 217 g (1 mol) 2-chloro-4-chlorometylo-allilo- ksybenzenu, 53 g cyjanku sodowego i 250 ml sul- fotlenku metylu, ogrzewa sie mieszajac do tempe¬ ratury 35—40°C w ciagu 2 i 1/2 godziny. Miesza¬ nine ochladza sie, rozciencza woda i ekstrahuje kilkakrotnie eterem. Faze eterowa przemywa sie 6 n kwasem solnym, nastepnie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Po prze¬ destylowaniu pozostalosci otrzymuje sie 162,2 g cy¬ janku 4-alliloksy-3-chlorobenzylu. Temperatura wrzenia 142—150°C/1 mm Hg; n2* = 1,5493, wy¬ dajnosc 78,2!.°/o. 4) Mieszanine 207,5 g (1 mol) cyjanku 4-alliloksy- -3-chlorobenzylu, 290 ml etanolu i 106 ml kwasu siarkowego, ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Po ochlodzeniu mieszanine rozciencza sie woda i ekstrahuje kilkakrotnie eterem. War¬ stwe eterowa suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próznia. Po przedestylowaniu po¬ zostalosci otrzymuje sie 156,5 g 4-alliloksy-3-chlo- rofenylooctanu etylu. Temperatura topnienia 140— 145°C/1,2 mm Hg; n& = 1,5269; wydajnosc 61,5»/o. 5) 70 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpusz¬ cza sie w 1000 ml metanolu. Nastepnie dodaje sie do roztworu 50 g sodu w 1500 ml metanolu i od¬ sacza wytworzona sól. Potem dodaje sie 254,5 g 5 4~alliloksy-3-chlorofenylooctanu etylu i mieszani¬ ne miesza sie w ciagu nocy w temperaturze oto¬ czenia. Nastepnie wlewa sie ja do wody z lodem i zakwasza 2C'Vo kwasem solnym. Otrzymuje sie w ten sposób 144,9 g N-hydroksy-4-alliloksy-3-chlo- 10 rofenyloacetamidu. Wydajnosc 60ID/o.Otrzymany zwiazek po przekrystalizowaniu z metanolu ma temperature topnienia 129—131°C, a z chlorkiem zelazowym daje zabarwienie koloru czerwonego wina. 15 Analiza: C H N °/o obliczono 54,67 5,00 5,80 °/o znaleziono 54,50 4,98 5,87 25 30 Przyklad IV. Otrzymywanie N-hydroksy-3- -fluoro-4-butoksyfenyloacetamidu. 1) Do 150 g o-fluorofenolu i 240 ml etanolu do¬ daje sie kolejno 94 g KOH rozpuszczonego w 80 ml H20 i 240 g bromku butylu. Mieszanine ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch go¬ dzin, po czym odparowuje alkohol i dodaje wody.Po ekstrakcji eterem, faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym MgSO/± i destylu¬ je, otrzymujac 207 g o-fluoro-4-butoksybenzenu o temperaturze wrzenia 208°C. Wydajnosc 929/o. 2) 207 g o-fluorobutoksybenzenu, 170 g bezwod¬ nika octowego i 6,7 g bezwodnego ZnCl2 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu pieciu godzin.Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej, ekstra¬ huje sie eterem i otrzymana faze organiczna prze¬ mywa sie woda, 10°/o roztworem weglanu sodowe¬ go i ponownie woda, po czym suszy nad bezwod¬ nym MgS04 i destyluje otrzymujac 76 g 3-fluoro-4- -butoksyacetofenonu o temperaturze wrzenia 122°C/ Mn /1,3 mm Hg. Wydajnosc 29%. 40 3) 37,4 g 3-fluoro-4-butoksyacetofenonu, 23,5 g morfoliny i 8,7 g siarki ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu osiemnastu godzin. Nastepnie do¬ daje sie 360 g NaOH i 360 ml etanolu, kontynuuje ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu nastep¬ nych osiemnastu godzin, odparowuje sie alkohol, dodaje wody i wytraca surowy kwas przez zakwa¬ szenie stezonym kwasem solnym. Po odsaczeniu i wysuszeniu, surowy kwas estryfikuje sie przez o- 50 grzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu pieciu godzin w 40 ml etanolu i 2,5 ml stezonego kwfisu siarkowego. Nastepnie dodaje sie wody i po eks¬ trakcji eterem faze organiczna przemywa sie H20 i 10'°/o roztworem Na2C03, po czym suszy nad bez- 55 wodnym MgS04 i destyluje otrzymujac 19 g 3-flu- oco-4-butoksyfenylooctanu etylu o temperaturze wrzenia 176°C/6 mm Hg. 4) 4,5 g chlorowodorku hydroksyloaminy miesza sie z roztworem 3,2 g sodu w 95 ml metanolu. Do 60 przesaczonego roztworu dodaje sie 16 g 3-fluoro- -4-butoksyfenylooctanu etylu i mieszanine ogrze¬ wa pod chlodnica zwrotna w ciagu trzydziestu mi¬ nut. Nastepnie dodaje sie wody, zakwasza 30°/o kwasem solnym, a wytracony osad N-hydroksy-3- 65 -fluoro-4-butoksyfenyloacetamidu odsacza sie i su- 459 szy. Wydajnosc 78%. Temperatura topnienia 150— 152°C.Stosujac ten sam sposób postepowania otrzymu¬ je sie nastepujace kwasy hydroksamowe: N-hydroksy-3-chloro-4- propyloksyfenyloaceta- mid o wzorze 6, który z FeCl3 daje zabarwienie koloru czerwonego wina. Temperatura topnienia 139—142°C.N-hydroksy-3-chloro-4- izobutoksyfenyloaceta- mid o wzorze 7, który z FeCl3 daje zabarwienie ko¬ loru czerwonego wina. Temperatura topnienia 138— 140°C.N-hydroksy-3-chloro-4- izoamyloksyfenyloaceta- mid o wzorze 8, który z FeCl3 daje zabarwienie koloru czerwonego wina. Temperatura topnienia 149—151°C.N-hydroksy-3-bromo-4-butoksyfenyloac8tamid o wzorze 9, który z FeCl3 daje zabarwienie koloru czerwonego wina. Temperatura topnienia 147— 149°C.Przyklad V. Otrzymywanie N-hydroksy-3- -chloro-4-krotyloksyfenyloacetamidu.Do roztworu 7 g chlorowodorku hydroksyloaminy w ICO ml metanolu dodaje sie roztwór 5 g sodu w 150 ml metanolu. Wytworzona sól odsacza sie, a do przesaczu dodaje sie 25,4 g (0,1 mola) 3-chlo- ro-4-krotyloksyfenylooctanu metylu. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Wytracony osad odsacza.sie i przekrystali¬ zowuje z wodnego roztworu acetonu. Otrzymuje sie N-hydroksy-3-chloro-4-krotyloksyfenyloaceta- mid o temperaturze topnienia 138—140°C (z roz¬ kladem). Wydajnosc 76%.Analiza: Obliczono: C —56,37°/o H —5,52% N —5,48% Znaleziono: C —56,24% H — 5,49% N —5,43% Stosujac ten sam sposób postepowania otrzymu¬ je sie nastepujace kwasy hydroksamowe: N-hydroksy-3-chloro-4- propargiloksyfenyloaceta- mid o temperaturze topnienia 168—170°C.Analiza: Obliczono: C — 55,12% H —4,20% N —5,84% Znaleziono: C — 55,31% H —4,21% N —5,91% N-hydroksy-3-chloro-4- metyloalliloksyfenyloace- tamid o temperaturze topnienia 1.37—140°C.Analiza: Obliczono: C — 56,37% . H — 5,52% N — 5,48% Znaleziono: C —56,12% H —5,56% N —5,40% Przyklad VI. Otrzymywanie N-hydroksy-3- -fluoro-4-propargiloksyfenyloacetamidu.Do roztworu 7 g chlorowodorku hydroksyloami¬ ny w 100 ml metanolu dodaje sie roztwór 5 g sodu w 150 ml metanolu. Do przesaczonego roztworu dodaje sie 22,4 g (0,1 mola) 3-fluoro-4-propargilo- ksyfenylooctanu metylu. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Wytra¬ cony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z wod¬ nego roztworu acetonu. Otrzymuje sie 16,5 g N- -hydroksy-3-fluoro-4- propargiloksyfenyloacetami- du o temperaturze topnienia 145—146°C. Wydaj¬ nosc 74%. 10 Analiza: Obliczono: C — 59,19% H — 4,52% N — 6,20% Znaleziono: C — 59,31% H — 4,50% N — 6,12% Stosujac ten sam sposób postepowania otrzymuje 5 sie nastepujace kwasy hydroksamowe: N-hydroksy-3-fluoro-4-alliloksyfenyloacetamid o temperaturze topnienia 141—143°C.Analiza: Obliczono: C —58,66% H —5,37% N —6,22% 10 Znaleziono: C —58,69% H —5,25% N —6,30% N-hydroksy-3-fluoro-4- krotyloksyfenyloacetamid o temperaturze topnienia 132—133°C.Analiza: Obliczono: C — 60,24% H —5,90% N —5,85% 15 Znaleziono: C — 60,25 PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów hydro- ksamowych' o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, cyikloalkilowy lub cykloalkenylowy, R4 i R5 ozna¬ czaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy, cykloalkilowy lub grupe hydroksylo¬ wa, przy czym R4 i R5 nie moga oznaczac jedno¬ czesnie grupy hydroksylowej, a R2 i R3 oznaczaja dwa atomy chlorowca, badz atom chlorowca i atom63320 17 wodoru lub atom chlorowca i rodnik alkilowy albo dwa atomy wodoru, lecz tylko w tym przypadku gdy co najmniej jednen z rodników R4 i R5 nie oznacza wodoru lub ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R4, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydroksy¬ loamina, przy czym w przypadku wytwarzania soli zwiazków o wzorze 1 reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci odpowiedniej zasady, albo tez otrzymany zwiazek o wzorze 1 przez zobojetnienie zasada i ewentualnie przez nastepna reakcje z inna sola, przeprowadza sie w pozadana sól zwiazku o wzo¬ rze 1.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, w przypadku wytwa¬ rzania soli kwasu hydroksamowego o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, znamienny tym, ze ester alkilowy kwasu arylooctowego o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym wszystkie podstawniki maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z hydroksylo- 18 15 20 amina w obecnosci silnej zasady takiej jak wodo¬ rotlenek, metalu alkalicznego lub alkoholan meta¬ lu alkalicznego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, w przypadku wytwa¬ rzania soli metalu alkalicznego lub amonowej kwa¬ su hydroksamowego o wzorze 1, w którym wszyst¬ kie podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, ze roztwór kwasu hydroksamo¬ wego w rozpuszczalniku zobojetnia sie silna zasa¬ da, np. wodorotlenkiem lub alkoholanem metalu alkalicznego lub cieklym albo gazowym amonia¬ kiem.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, w przypadku wytwa¬ rzania soli metalu ziem alkalicznych kwasu hy¬ droksamowego o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, ze roztwór soli metalu alkaliczne¬ go lub soli amonowej kwasu hydroksamowego w rozpuszczalniku traktuje sie sola metalu ziem al¬ kalicznych, przy czym wytraca sie sól metalu ziem alkalicznych kwasu hydroksamowego. R4 Wzór t Ra R, R? -C—C S .0 0Rfl Wzor 2 Br CH3-CH2-CH—CH2-0^° Br CHj—C Njhoh mór 3KI. 12 o, 16 63320 MKP C 07 c, 103/32 .^ O ^CH—CH2-CH2-0^2^CH2-C CH3 B/ ^NHOH Wzór 4 a But—O^^JKCHj-CONHOH Wzór 5 Cl :H3—CH2-CH2-0^ ° V-CH2—CONHOH Wzór 6 CH Cl K, CH5 CH-CH2— 0-( o KCH2-CONHOH Wzor 7 CH3 Cl CH-CH2-CH2-0 -^^)-CH2-CONHOH CH3 Wzor 8 Br CH^— CH2—CHj—CHj—O—^ o ^-^ii^ CH,-CONHOH Wzór 9KI. 12 o, 16 63320 MKP C 07 c, 103/32 Cl But-O CH—C CH3 <^ O NHOH But—O Wzór tO CH—C (OL) "^NHOH 2'2 CH, Wzór 11 But—O c—cr CH, NHOH But—O CH, CH- CH2 CH3 O \nhoh Wzór 13 But—O CH (CH2) 2' 3 O NHOH CH, M4Ór 12 Wzór U PL PL