PL63204B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 23.XI.1965 Wegierska Republika Ludowa Opublikowano: 25.IX.1971 63204 KI. 12 p, l/Ol MKP C 07 d, 31/22 UKE Wspóltwórcy wynalazku: Lajos Guczoghy, Maria Puklics Wlasciciel patentu: Chinoin Gyogyszer-es Vegyeszeti Termekek Gyara RT, Budapeszt (Wegierska Republika Ludowa) Sposób wytwarzania zwiazków l-(2-alkilo-4-amino-5-pirymidylometylo)-pirydyniowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków l-(2-alkUo-4-amino-5-pirymidylome- tylo)-pirydyniowych.Znane sa zwiazki l-(2-alkilo-4-amino-5-pirymi- dylometylo)-pirydyniowe jako substancje wartoscio¬ we pod wzgledem leczniczym, wykazujace cenne wlasciwosci farmakologiczne przy stosowaniu ich zarówno w medycynie jak i w weterynarii. Zwiazki te mozna równiez stosowac jako srodki dzialajace statycznie na drozdzowce.Znany z niemieckiego opisu patentowego nr 1 149 010 sposób wytwarzania zwiazków l-(2-alkilo- 4-amino-5-pirymidylometylo)-pirydyniowych polega na reakcji alkilopirydyn z estrami nieorganicznych mocnych kwasów 2-alkilo-4-amino-5-hydroksyme- tylopirymidyn. Jako mocne kwasy nieorganiczne stosuje sie zwlaszcza chlorowcowodory, a wiec pro¬ duktami wyjsciowymi sa wówczas 2-alkilo-4-amino- 5-chlorowcometylopirymidyny.Inny sposób wytwarzania czwartorzedowych soli alkilopirydyniowych pochodnych pirymidyny zna¬ ny jest z wegierskiego opisu patentowego nr 151 052.Sposób ten polega na reakcji estru organicznego 2-alkilo-4-amino-5-hydroksymetylopirymidyny, a mianowicie 2-alkilo-4-amino-5-alkoksymetylopi- rymidyny, z pirydyna w obecnosci gazowego chlo¬ rowodoru. Równiez wegierski opis patentowy nr 150 895 podaje sposób wytwarzania polegajacy na reakcji 4-amino-5-alkoksymetylo-2-propylopirymi- 10 15 dyny z pikolina w obecnosci suchego gazowego chlo¬ rowodoru rozpuszczonego w ksylenie.Charakterystyczne dla wszystkich dotychczas zna¬ nych i stosowanych sposobów wytwarzania czwarto¬ rzedowych soli alkilopirydyniowych jest to, ze estry nieorganiczne lub organiczne 2-alkilo-4-amino-5-hy- droksymetylopirymidyny, a wiec 2-alkilo-4-amino- 5-chlorowcometylopirymidyne, 2-alkilo-4-amino-5- alkoksymetylopirymidyne, lub 4-amino-5-alkoksy- metylo-2-propylopirymidyne poddaje sie reakcji badz z alkilopirydynami, badz z pirydyna, badz z pikolina w obecnosci zazwyczaj suchego, gazowe¬ go chlorowodoru lub innego chlorowcowodoru. Re¬ akcje prowadzi sie w srodowisku silnie kwasnym i bezwodnym.Chlorki alkilowe bowiem w obecnosci wody moga latwo hydrolizowac do alkoholi. Szczególnie w przy¬ padku chlorków alkilowych zwiazanych z pierscie¬ niem aromatycznym lub heterocyklicznym obser¬ wuje sie wyrazna wrazliwosc na wode.Prowadzenie wiec procesu wytwarzania czwarto¬ rzedowych zwiazków pirydyniowych wedlug dotych¬ czas znanych rozwiazan technicznych bylo klopotli¬ we ze wzgledu na koniecznosc prowadzenia reakcji z udzialem gazowego chlorowodoru powodujacym bardzo silna korozje aparatury, co jest zwiazane ze znacznymi nakladami finansowymi na kosztowna aparature przeciwkorozyjna, a takze stale utrzymy¬ wanie kontroli parametrów procesu produkcyjnego, aby wrazliwe na wode chlorki alkilowe zwiazane 63 20463 204 z pierscieniem heterocyklicznym zabezpieczyc przed sladami wilgoci.Stwierdzono, ze reakcje wytwarzania czwarto¬ rzedowych zwiazków pirydyniowych mozna prowa¬ dzic w lagodniejszych warunkach, na przyklad juz 5 przy wartosci pH srodowiska okolo 6,5 iw obecnos¬ ci wody, jezeli jako produkt wyjsciowy zastosuje sie wolna niezestryfikowana pochodna hydroksylowa, a mianowicie 2-alkilo-4-amino-5-hydroksymetylopi- rymidyne, a nie — jak wedlug znanych rozwiazan 10 — jej estry nieorganiczne lub organiczne., Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 2-alkilo-4-amino-5-hydroksymetylopirymidyne pod¬ daje sie czwartorzedowaniu za pomoca pirydyny lubalkilopirydyny. 15 W warunkach sposobu wedlug wynalazku nie nastepuje estryfikacja, poniewaz reakcja atryfikacji • przebiega tylko w silnie kwasnym srodowisku ze stezonym kwasem solnym lub w bezwodnym srodo¬ wisku z gazowym chlorowodorem. Tymczasem spo- 20 sób wedlug wynalazku mozna prowadzic przy war¬ tosci pH srodowiska wynoszacej 3—6,5.Spostrzezenia powyzsze zostaly potwierdzone dos¬ wiadczalnie. Jezeli znana substancje wyjsciowa o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza halogen, 25 ogrzewa sie w obecnosci wody, to powstaje zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1, który mozna wydzielic z mieszaniny reakcyjnej. Reakcja przebiega wiec w kierunku hydrolizy estru. Reakcja nie moze ulec odwróceniu w kierunku wytwarzania estru, gdyz 30 zwiazek o wzorze ogólnym 1 jest tak wrazliwy na wode, ze po pewnym czasie reaguje nawet z wilgo¬ cia powietrza. Z mieszaniny reakcyjnej, w której jako substancje wyjsciowa stosowano zwiazek o wzorze ogólnym 2, po ogrzewaniu w obecnosci wo- 35 dy i ksylenu nie mozna juz z powrotem odzyskac chlorowcowanego zwiazku wyjsciowego. Jezeli jed¬ nak ogrzewa sie zwiazek o wzorze ogólnym 1 w obecnosci wody oraz ksylenu i kwasu solnego, to mozna wydzielic z mieszaniny reakcyjnej niezmie- 40 niona substancje wyjsciowa nawet po dluzszym czasie.Powyzszy stan rzeczy udalo sie potwierdzic me¬ toda chromatografii bibulowej, przy czym zwiazku o wzorze ogólnym 2 nie mozna bylo w ogóle utrzy- 45 mac z powodu szybkiej hydrolizy w obecnosci wil¬ goci z powietrza.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie na przyk¬ lad tak, ze 2-metylo-4-amino-5-hydroksymetylopi- rymidyne rozpuszcza sie w ksylenie, po czym do- so daje a-pikoline oraz kwas solny w ilosci mniejszej niz to byloby potrzebne do stechiometrycznego zo¬ bojetnienia wprowadzonej do reakcji pikoliny. W srodowisku reakcyjnym istnieje zawsze nadmiar pikoliny, a wartosc pH mieszaniny reakcyjnej skla- 55 dajacej sie z wody i ksylenu wynosi okolo 6,5.Reakcja przebiega korzystnie w obecnosci rozpusz¬ czalników takich jak benzen, toluen, ksylein, któ¬ re nadaja sie do usuwania wody z mieszaniny reak¬ cyjnej przez destylacje ciagla. 60 Przy prowadzeniu reakcji sposobem ciaglym mie¬ szanine reakcyjna uzupelnia sie potrzebna iloscia rozpuszczalnika. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze okolo 160—170°C, zas wytworzona wode i ksylen oddestylowuje sie sposobem ciaglym. 65 Zawartosc ksylenu w mieszaninie reakcyjnej uzu¬ pelnia sie w sposób ciagly. Nastepnie ksylen usuwa sie przez dekantacje, a pozostalosc przemywa alko¬ holem izopropylowym. Jako pozostalosc otrzymuje sie czysty chlorowodorek chlorku l-(2-metylo-4- amino-5-pirymidylometylo)- 2 - metylopirydyniowe- go.Ponizsze przyklady sluza do objasnienia sposobu wedlug wynalazku, nie ograniczaja jednak jego zakresu.Przyklad I. 1 g (7,1 milimola) 2-metylo-4-amino- 5-hydroksymetylopirymidyny rozpuszcza sie w 11,2 ml ksylenu, po czym dodaje sie 7,07 g (76 milimola) a-pikoliny i 5,6 ml (67,1 milimola) 12 n kwasu solnego, tak ze wartosc pH roztworu wynosi 6,5.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze 160—170°C, przy czym wytworzona wode i ksylen oddestylowuje sie sposobem ciaglym. Zawartosc ksylenu w mieszani¬ nie reakcyjnej uzupelnia sie w sposób ciagly. Po uplywie 10 godzin ksylen usuwa sie przez dekan¬ tacje i do pozostalosci dodaje 7 ml alkoholu izo¬ propylowego. Po pewnym czasie wydziela sie pro¬ dukt, który filtruje sie na nuczy i przemywa al¬ koholem izopropylowym. Produktem jest chloro¬ wodorek chlorku l-(2-metylo-4-amino-5-pirymidy- lometylo)-2-metylopirydyniowego o temperaturze topnienia 250—256°C. Produkt zawiera 99°/o czystej substancji, co obliczono przez miareczkowanie kwa¬ sem nadchlorowym. Po dluzszym staniu albo za- tezenu wydziela sie z lugu macierzystego pozostala ilosc produktu.Przyklad II. 1 g (7,1 milimola) 2-metylo-4-amino- 5-hydroksymetylopirymidyny rozpuszcza sie w 11,2 ml ksylenu, po czym dodaje sie 8,7 g (67,2 milimola) chlorowodorku a-pikoliny, 5 ml wody i 0,82 g (8,8 milimola) a-pikoliny, tak ^e pH roztworu wynosi 6,5. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine na lazni olejowej do temperatury 160—170°C, przy czym z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie w sposób ciagly wode i ksylen. Zawartosc ksylenu w mie¬ szaninie reakcyjnej stale sie uzupelnia. Po uplywie okolo 10 godzin zlewa sie ksylen, a pozostalosc zadaje sie 7 ml alkoholu izopropylowego. Po pewnym czasie odsacza sie wydzielony produkt i przemywa sie go alkoholem izopropylowym. Otrzymany pro¬ dukt jest to chlorowodorek chlorku l-(2-metylo-4- amino-5-pirydylometylo)-2-metylopirydyniowego o temperaturze topnienia 250—256°C. Produkt zawiera 99°/o czystej substancji, co obliczono przez miarecz¬ kowanie kwasem nadchlorowym.Po dluzszym staniu lub po czesciowym odparo¬ waniu wydziela sie z lugu macierzystego pozostala czesc produktu. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków l-(2-alkilo-4-ami- no-5-pirymidylometylo)-pirydyniowych z zastosowa¬ niem jako produktu wyjsciowego pirydyny lub al¬ kilopirydyny znamienny tym, ze czwartorzedowaniu za pomoca pirydyny lub alkilopirydyny poddaje sie

2. -alkilo-4-amino-5-hydroksymetylopirymidyne.KI. 12 p, 1/01 63 204 MKP C 07 d, 31/22 NH2Hy N OH p/^Nj/1 WZÓR 1 MH22HX r ^ WZÓR 2 PL PL