PL62886B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 08.111.1967 Wegry Opublikowano: 20.Y.1971 62886 KI. 12 p, 6 MKP C 07 d, 51/70 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Zoltan Budai, Laszló Pallos, Endre Komlós, Lujza Petócz Wlasciciel patentu: Egyesult Gyógyszer — es Tapszergyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o wzorze 1, w którym Rx oznacza atdm wodoru, grupe fenylowa lub jedno- chlorowcofenylowa, R2 oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, m oznacza liczbe calkowita 0-12, n oznacza liczbe calkowita 4-7, izas A oznacza nasycona lub nienasycona grupe alkilenowa o 2-5 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym.W literaturze znajduja sie wzmianki o pewnych pochodnych piperazyny, majacych przy atomie azotu w pozycji 1 podstawnik w postaci 1' — pod¬ stawionej grupy cykloalkiloksyalkilowej oraz przy atomie azotu w pozycji 4 podstawnik w postaci grupy alkilowej, alkoksylowej, hydroksyalkilowej acylowej lub acyloksyalkilowej.W wegierskim opisie patentowym nr 151865 omówiono inne zwiazki tego typu, majace pod¬ stawnik alkilowy, alkoksylowy, hydroksyalkilowy, acylowy lub acyloksyalkilowy w pozycji 4 pierscie¬ nia piperazynowego. Opis patentowy NRF nr 1209567 omawia wyt arzanie N-(Y-[l-(p-chloro- fenylo)-cykloheksyloksy]-propylo}-N'-((3-hydroksy- etylo)-piperazyny.O tych znanych zwiazkach wspoimina sie, ze sa one czesciowo skuteczne przy zwalczaniu choroby Parkinsona, a czesciowo maja dzialanie rozkurczo¬ we, uspokajajace, dzialaja rozszerzajaco na na¬ czynia obwodowe i przeciwdzialaja owrzodzeniom.Ostatni zas z wyzej wymienionych zwiazków ma dzialanie pobudzajace. Pochodne N-<1-podstawione cykloalkiloksyalkilo)-piperazyny majace grupe kar¬ boksylowa przy atomie N' nie sa dotychczas opi¬ sane w literaturze.Wedlug wynalazku, nowe zwiazki o wzorze 1 wy- 5 twarza sie przez reakcje trzeciorzedowego alkoho¬ lu o wzorze 2, w którym Rj, m oraz n maja wyzej po¬ dane znaczenie, albo tez alkalicznej soli tego alkoho¬ lu, z N-halogenoalkilo-N'-karboalkoksypiperazyna o wzorze 3, w którym A'oraz R2 maja wyzej poda¬ lo ne znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie chloru lub bromu. Reakcje te prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci zasadowego srodka kon- densujacego, korzystnie amidku sodowego oraz w obecnosci bezwodnego rozpuszczalnika niepolar- 15 nego, na przyklad bezwodnego benzenu lub tolu¬ enu. Reakcja ta przebiega szybciej, jezeli prowa¬ dzi sie ja pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Wedlug wynalazku, nowe zwiazki o wzorze 1 20 otrzymuje nych pochodnych piperazyny o wzorze 4, w którym Rl5 A, m oraz n maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, korzystnie gru¬ pe metylowa, z estrem kwasu chloromrówkowego 25 o wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w ten sposób, ze pochodna piperazyny o wzorze 4 rozpuszcza sie w bezwodnym rozpuszczalniku niepolarnym, na przyklad w bezwodnym benzenie i w temperaturze 30 wrzenia, pod chlodnica zwrotna, poddaje reakcji #288862886 z estrem kwasu chloromrówkowego o wzorze 5, ewentualnie równiez rozpuszczonym w niepolarnym, bezwodnym rozpuszczalniku. Zwiazki o wTzorze 1 przeksztalca sie w ich kwa¬ sne sole addycyjne, poddajac je dzialaniu do- 5 puszczalnych w lecznictwie kwasów- nieorganicz¬ nych lub organicznych i oddzielajac powstala sól w znany sposób. Czwartorzedowe pochodne amoniowe zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie równiez w spo¬ sób, który jako taki jest znany. 10 Zwiazki o wzorze 1 oraz ich dopuszczalne Wv-lecznictwie kwasne sole addycyjne i czwarto¬ rzedowe pochodne amoniowe moga byc stosowane jako takie lub wraz z innymi farmakologicznie czynnymi zwiazkami. W celu wytwarzania sród- 15 kcw leczniczych mozna takze stosowac zwiazki o wzorze 1 razem ze znanymi nosnikami, rozcien,- czalnikami lub innymi dodatkami, stosowanymi do wyrobu preparatów leczniczych.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy- 2o nalazku maja cenne wlasciwosci lecznicze. Ich dzia¬ lanie toksyczne jest nieznaczne, a wlasciwosci rozkurczowe o wiele silniejsze niz papaweryny, a przy tym maja one wyrazne wlasciwosci znie¬ czulajace. Niektóre zwiazki o wzorze 1 dzialaja 25 równiez uspokajajaco lub pobudzajaco, zaleznie od podstawników znajdujacych sie w danym zwiazku.Poza tym zwiazki o wzorze 1 moga byc tez* sto¬ sowane jako produkty posrednie przy wytwarza¬ niu innych cennych srodków leczniczych. 30 Przyklad I. 30 g (0,0872 mola) 1-benzylo-l- [l"metylo-4"-piperazynylo/-propyloksy] - cyklohep- tanu rozpuszcza sie w 60 ml bezwodnego ben¬ zenu i roztwór ogrzewa do wrzenia, a nastepnie prze¬ rywa ogrzewanie i wkrapla roztwór 28,2 g (0,2616 35 mola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 40 ml bezwodnego benzenu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik i pozosta- 40 ly lepki olej poddaje destylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 30,1 g l-benzylo-l-[3'-(l" -karboetoksy-4" -piperazynylo) -propyloksy], - cykloheptanu o temperaturze wrze¬ nia 221°C pod cisnieniem 0,4 tora, n^° = 1,5222. 45 Produkt ten ma postac zóltego lepkiego oleju, który krystalizuje powoli. Wydajnosc procesu wy¬ nosi 85,5°/o wydajnosci teoretycznej. Fumaran tego zwiazku topi sie w temperaturze 126 ¦— 127°C.Przyklad II. 52 g (0,1485 mola) 1-p-chlorofe- nylo-l-[3'-(l" metylo-4"-piperazynylo)-propyloksy]' -cykloheksanu rozpuszcza sie w 100 ml bezwodne¬ go benzenu i roztwór ogrzewa do wrzenia.Nastepnie przerywa sie ogrzewanie i do roztworu 55 wkrapla roztwór 48 g (0,4455 mola) estru etylowe¬ go kwasu chloromrówkowego w 40 ml bezwodne¬ go benzenu, regulujac wkraplanie tak, aby mie¬ szanina utrzymywala sie w stanie wrzenia. Po za¬ konczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna utrzy- * 60 muje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* w oiagu kilku godzin. Zaprzestanie wydzielania sie chlorku metylu oznacza koniec reakcji. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, odsacza powstala w ilosci 1—3 g czwartorzedowa 65 sól amoniowa i z przesaczu odparowuje rozpusz¬ czalnik. Otrzymuje sie 58,5 g (96,3% wydajnosci teoretycznej) 1-p-chlorofenylo-l-[3'-(l"-karboetoksy -4"-piperazynylo)-propyloksy]-cykloheksanu w pos¬ taci jasnozóltego, lepkiego oleju, który powoli krystalizuje. Fumaran tego zwiazku topi sie w tem¬ peraturze 151—152°C.Przyklad III. 36 g (0,0984 mola) 1-p-chlorofe- nylo-1- [2'-metylo-3'- (l"-metylo-4"-piperazyny- lo)-propyloksy]-cykloheksanu rozpuszcza sie w 70 ml bezwodnego benzenu i roztwór ogrzewa do wrzenia. Nastepnie przerywa sie ogrzewanie i do roztworu wkrapla roztwór 32 g (0,2932 mola) roz¬ tworu estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 30 ml bezwodnego benzenu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin. Gdy ustanie wydzielanie sie chlorku metylu, mieszani¬ ne chlodzi sie do temperatury pokojowej i odsa¬ cza wytworzona czwartorzedowa sól amoniowa w ilosci 0,8. g, a z przesaczu odparowuje sie roz¬ puszczalnik. Otrzymuje sie 41 g (99°/o wydajnosci teoretycznej) l-p-chlorofenylo-l-[2-metylo-3'-(l"- karboetoksy -4"-piperazynylo)-propyloksy] -cyklohe¬ ksanu w postaci jasnozóltego produktu oleistego, który krystalizuje powoli. Fumaran tego zwiazku topi sie w temperaturze 161—162°C.Przyklad IV. 12 g (0,0298 mola) 1-dodecylo-l -[2'-(l"-metylo-4"-piperazynylo)-etoksy]- cyklohek¬ sanu rozpuszcza sie w 25 ml bezwodnego benzenu i roztwór ogrzewa do wrzenia. Nastepnie przerywa sie ogrzewanie i wkrapla roztwór 6,25 g (0,0579 mola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 10 ml bezwodnego benzenu, regulujac wkrapla¬ nie tak, aby utrzymac roztwór we wrzeniu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna az do ustania wydzielania sie chlorku metylu, nastepnie miesza¬ nine chlodzi sie do temperatury pokojowej, prze¬ sacza i z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 13,5 g 1-dodecylo-l-[2'-(l"-karboetoksy-4" -piperazynylo)- etoksy]-cykloheksanu w postaci tlustego w dotyku produktu o niskiej temperaturze topnienia. Fuma¬ ran tego zwiazku topi sie w temperaturze 116—117°C.Przyklad V. 40,9 g (0,1 mola) 1-dodecylo-l- [3'-(l"-metylo-4"-piperazynylo)-propyloksy] -cyklo¬ heksanu rozpuszcza sie w 80 ml bezwodnego ben¬ zenu i ogrzewa do wrzenia. Nastepnie przerywa sie ogrzewanie i do roztworu wkrapla roztwór. 32 g (0,3 mola) estru etylowego kwasu chloro¬ mrówkowego w 30 ml bezwodnego benzenu. Wkra¬ planie reguluje sie tak, aby utrzymac mieszanine stale we wrzeniu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna az do ustania wydzielania sie chlorku metylu, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 42 g l-dodecylo-[3'-(r'-karboetoksy-4"-piperazyny- lo)-ipropyloksy]i-cykloheksanu. Fumaran {ego zwia¬ zku topi sie w temperaturze 116—118°C.Przyklad VI. 38,2 g (0,187 mola) 1-benzylo- cykloheptanolu-1 rozpuszcza sie w 70 ml bezwodne¬ go toluenu i roztwór wkrapla mieszajac do zawie¬ siny 7,3 g (0,187 mola) amidku sodowego w 50 ml5 bezwodnego toluenu. Mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi do temperatury ponizej 50°C i wkrapla do niej roztwór 48,4 g (0,206 mola) l-(y -chloropropylo)-4-karboetoksypiperazyny w 50 ml bezwodnego toluenu. Mieszanine te utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 6—8 godzin, chlodzi do temperatury pokojowej, prze¬ sacza, przesacz plucze woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc pod¬ daje sie frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 38,4 g (51°/o wydajnosci teoretycznej) l-benzylo-l-[3'-(l"-karboetoksy-4"-pi- perazynylo)-propyloksy]-cykloheptanu o tempera¬ turze wrzenia 221°C oraz n20 = 1,5222. Produkt ma postac jasnozqltawego, lepkiego oleju, który po¬ woli krystalizuje. Fumaran tego zwiazku topi sie w temperaturze 126—127°C.Przyklad VII. 26,85 g (0,1 mola) 1-dodecylo- cykloheksanolu-1 rozpuszcza sie w 50v ml bezwod¬ nego benzenu i roztwór zakrapia mieszajac do za¬ wiesiny 3,9 g (0,1 mola) amidku sodowego w 30 ml bezwodnego benzenu. Po skonczeniu wkraplania mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie chlo¬ dzi do temperatury ponizej 50°C i dodaje do niej mieszajac roztwór 24,3 g (0,11 mola) l-((3-chloroety- lo)-4-karboetoksypiperazyny w 50 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 6—8 godzin, a nastepnie chlodzi, plucze woda, suszy i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 36 g l-dodecylo-l-[2'-(l"-karbp- etoksy-4"-piperazynylo)-etoksy]i-cykloheksanu. Fu¬ maran tego zwiazku topi sie w temperaturze 116—117°C.Przyklad VIII. 42 g (0,2 mola) 1-p-chloro- fenylocykloheksanolu-1 rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego benzenu i roztwór wkrapla mieszajac do zawiesiny 7,8 g (0,2 mola) amidku sodowego w 50 ml bezwodnego benzenu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, naste¬ pnie chlodzi do temperatury ponizej 50°C i doda¬ je roztwór 50,2 g (0,22 mola) l-(3'-chloro-2'-mety- lopropylo)-4-karboetoksypiperazyny w 100 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku go¬ dzin, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojo¬ wej, plucze woda, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 64 g 1-p-chlorofe- nylo-1- [2'-metylo-3'- (l"-karboetoksy-4"-piperazy- 6 nylo)-etoksy]-cykloheksanu. Fumaran tego zwiazku topi sie w temperaturze 158°C.Przyklad IX. 42 g (0,2 mola) 1-p-chlorofeny- locykloheksanolu-1 rozpuszcza sie w 100 ml bez- 5 wodnego benzenu i roztwór wkrapla mieszajac do zawiesiny 7,8 g (0,2 mola) amidku sodowego w 50 ml bezwodnego benzenu. Po zakonczeniu wkra¬ plania mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, chlodzi do io temperatury ponizej 50°C i dodaje roztwór 51,63 g (0,22 mola) l-(7-chloropropylo)-4-karboetoksypipera- zyny w 100 ml bezwodnego benzenu, a nastepnie utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po ochlodzeniu mieszaniny 15- do temperatury pokojowej przesacza sie ja, prze¬ sacz plucze woda, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana surowa zasade przeprowa¬ dza sie nastepnie znanym sposobem w fumaran. 20 Otrzymuje sie 59,4 g (56,5°/o wydajnosci teoretycznej) fumaranu l-p-chlorofenylo-l-[3'-(l"-karboetoksy- 4"-piperazynylo)-propyloksy]-cykloheksanu. Pro¬ dukt ten po przekrystalizowaniu z etanolu topi sie w temperaturze 151—152°C. 25 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, grupe fenylowa lub jednochlorowcofeny- 30. Iowa, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, m ozna¬ cza liczbe calkowita 0-12, n oznacza liczbe calkowi¬ ta 4-7, zas A oznacza nasycona lub nienasycona grupe alkilenowa o 2-5 atomach wegla i o lancuchu prostym lub rozgalezionym, znamienny tym, ze 35 trzeciorzedowy alkohol o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Rl5 m oraz n maja znaczenie podane wyzej, albo alkaliczna sól tego alkoholu, poddaje sie re¬ akcji z N-chlorowcoalkilo-N'-karboalikoksypipera- zyna o ogólnym wzorze 3, w którym R2 oraz A 40 maja znaczenie podane wyzej, a Hal oznacza atom chlorowca, albo tez podstawiona pochodna pipera¬ zyny o ogólnym wzorze 4, w którym R1? A, m oraz n maja wyzej podane znaczenie, zas R3 ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie reakcji 45 z estrem kwasu chloromrówkowego o ogólnym wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie, po czym otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w addycyjna sól z dopuszczalnym w lecznictwie kwasem lub w czwartorzedowa po- 50 chodna amoniowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje podstawionej pochodnej piperazyny o wzorze 4 z estrem kwasu chloromrówkowego prowadzi sie w obecnosci bezwodnego rozpuszczalnika, ko- 55 rzystnie benzenu lub toluenu i zasadowego srodka kondensujacego, korzystnie amidku sodowego.*-]. 12 p,6 62886 MKP C 07 d, 51/7 0-A-NJjl-C00R2 Wzór 1 Mtr* Hol-A-N^N—C00R2 '/Jzór3 0-A-NJI-R3 hlzór 4 Cl-C00R2 Wzór 5 PZG w Pab., zam. 385-71, nakl. 240 egz. PL PL