PL61090B1

PL61090B1 -

Info

Publication number: PL61090B1
Application number: PL118871A
Authority: PL
Inventors: Seeger Ernst
Original assignee: Dr Karl Thomae Gmbh
Filing date: 1967-02-06
Publication date: 1970-08-25

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.XII.1970 61090 KI. 12 p, 1/10 MKP C 07 d, 33/34 UKD Twórca wynalazku: Ernst Seeger Wlasciciel patentu: dr Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Niemiecka • Republika Federalna) Sposób wytwarzania trwalych soli addycyjnych dwu-(4-hydroksy- fenylo)-(chinolilo-2)-metanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania trwalych soli addycyjnych dwu-(4-hydroksyfenylo- -(chinolilo-2)-metanu.W opisie patentowym NRF nr 1 081 014 omówione jest otrzymywanie dwu-(4-hydroksyfenylo)-(chinoli- lo-2)-metanu o wzorze podanym na rysunku przez dzi&lanie fenolem na chinolilo-1-aldehyd.Otrzymany zwiazek wykazuje wyjatkowe dzialanie laksatywne przy jednoczesnej bardzo nieznacznej toksycznosci.Okazalo sie jednak, ze dwu(4-hydroksyfenylo)- -(chinolilo-2)-metan, który swiezo otrzymany jest zwiazkiem bezbarwnym zabarwia sie w trakcie prze¬ chowywania wskutek zachodzacych zmian w budo¬ wie czasteczki. Zwiazek ten stanowiacy wolna za¬ sade ulega rozkladowi pod wplywem dzialania po¬ wietrza, pary wodnej i ciepla. Ponadto polarne roz¬ puszczalniki równiez ulatwiaja rozklad tego zwiaz¬ ku. Te wlasciwosci dwu(4-hydroksyfenylo)-{chinoli- lo-2)-metanu uniemozliwiaja przerabianie go na pre¬ paraty farmaceutyczne o róznych postaciach stoso¬ wania. I tak np. dogodna forme stosowania leku w postaci tabletek uniemozliwia faikt rozkladania sub¬ stancji czynnej przez polarny rozpuszczalnik, taki jak etanol, uzywany powszechnie przy granulacji stanowiacej wstepny stopien tabletkowania. Ma to zatem znaczny wplyw przy przeróbce zwiazku na preparaty farmaceutyczne.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze mozna uniknac tych trudnosci, przez przeprowadzenie dwu-(4-hy- 10 15 20 25 droksyfenylo)-(chinolilo-2)-metanu w farmaceutycz¬ nie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem nieorga¬ nicznym lub dostatecznie silnym kwasem organicz¬ nym.Sole te aczkolwiek sa pochodnymi znanego zwiaz¬ ku nie byly dotychczas wytwarzane i nigdzie w li¬ teraturze fachowej nie sa opisane.Wynikalo to z faktu, ze analogowe zwiazki takie jak dwu-(4-hydroksyfenylo)-(pirydylo-2)-metan i dwu-(4-acetoksyfenylo)-(pirydylo-2)-metan nie sa zdolne do tworzenia trwalych soli. Sole tych zwiaz¬ ków wystepuja w postaci oleju lub syropu, a nawet gdy stanowia substancje stala jest ona bardzo hy- groskopijna i wkrótce rozplywa sie. W kazjdym ra¬ zie wskutek tego nie nadaja sile do przerobu np. na granulaty, tabletki lub drazetki. W tym stanie rzeczy nalezalo sie spodziewac, ze odpowiednie sole zwiaz¬ ków o podobnej budowie chemiczej beda zachowy¬ wac sie w taki sam sposób.Mozliwosc otrzymywania soli dwu-<4-hydroksy- fenylo)- lo)-(chinolilo-2)-metanu, odznaczajacych sie bardzo dobra zdolnoscia do krystalizacji, a ponadto nie hy- groskopijnych i posiadajacych godna uwagi trwa¬ losc, byla wiec zupelnie nie do przewidzenia.Te wlasciwosci soli otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku powoduja, ze nadaja sie one szcze¬ gólnie do sporzadzania z nich granulatów, tabletek itp., a zwazywszy, ze ich dzialanie laksatywne jest takie same jak wolnych zasad, umozliwiaja stoso- 6109061090 3 wanie ich w formie latwej do uzytku i do dawko¬ wania. Stanowi to znaczny postep w tej dziedzinie leków.Nastepujace przykladowe zestawienie zachowania sie dwu-(4-hydroksyfenylo)-(chiinolilo-2)-metanu i 5 jego chlorowodorku, podczas ogrzewania w polar¬ nym rozpuszczalniku, wykazuje w sposób oczywis¬ ty nieoczekiwana stabilnosc tego ostatniego. a) 2 g dwu-(4-hydroksyfenylo)-(chinolilo-2)-meta- nu ogrzewa sie lekko pod chlodnica zwrotna w 60 ml 10 70°/o wodnego roztworu etanolu 30 minut, 1 godzine i 5 godzin.Po krótkim czasie roztwór zabarwia sile na zólto.Podczas oziebiania zólte zabarwienie przybiera od¬ cien czerwony. Przy calkowitym oziebianiu wytra- 15 caja sie krysztaly o brudnyni zielono-zóltym kolo¬ rze. b) 2 g chlorowodorku dwu-(4-hydroksyfenylo) -(chinolilo-2)-metanu ogrzewa sie lekko pod chlod¬ nica zwrotna w 60 ml 70l0/o wodnego roztworu eta- 20 nolu 30 minut, 1 godzine i 5 godzin. Cytrynowo-zól- ty roztwór nie zmienia zabarwienia nawet po 5 go¬ dzinnym ogrzewaniu.Podczas oziebiania nie wystepuje ani zmiana za¬ barwienia, ani wytracenie krysztalów. 25 c) 1 cm3 roztworu dwu-(4-hydroksyfenylo)-(chino- lilo-2)-metanu wytworzonego i ogrzewanego sposo¬ bem opisanym pod a) zadaje sie 9 ml etanolu, saczy i umieszcza w szklanym naczynku o srednicy 5 cm.Badanie w swietle nadfioletowym (lampa analitycz- 30 na wysylajaca swiatlo o 336 nm) wykazuje wyste¬ powanie zielonozóltej fluorescencji przy ogrzewa¬ niu uprzednio roztworu przez 30 minut. Fluorescen- cja zwieksza sie w przypadku roztworu otrzymane¬ go w wyniku ogrzewania w ciagu 1 godziny i 5 go- 35 dzin.W przeciwienstwie do tego swiezo wytworzony roztwór nie wykazuje zadnej fluorescencji. d) 1 cm3 roztworu chlorowodorku dwu-(4-hydro- ksyfenylo)-(chinolilo-2)-metanu wytworzonego spo- 40 sobem opisanym pod b) i ogrzewanego 30 minut, 1 go¬ dzine lub 5 godzin rozciencza sie jak pod c) etano¬ lem. Badanie w swietle nadfioletowym nie wykazu¬ je w zadnym przypadku fluorescencji.Jezeli ogrzewanie roztworów omówionych pod a) 45 i b) prowadzi sie jeszcze dluzej stwierdzono, co na¬ stepuje: Po 7—8 godzinnym ogrzewaniu roztworu zawiera¬ jacego dwu-(4-hydroksyfenylo)-(chinolilo-2)-metan wystepowanie produktu rozkladu tego zwiazku po¬ twierdza analiza za pomoca cienkowarstwowej chromatografii, podczas gdy w przypadku ogrzewa¬ nia w ciagu takiego samego czasu roztworu etano- lowego chlorowodorku dwu(-4-hydroksyfenylo)- -(chinolilo-2)-metanu chromatografia cienkowar¬ stwowa nie wykazuje absolutnie obecnosci jego pro- ° duktu rozkladu.Do przeprowadzenia badania stosowano plytke z zelu krzemionkowego G wedlug Stahl'a (Merck), ja¬ ko eluent uzyto benzen (aceton (50 : 50) + 0,5 ml 25% 60 roztworu wodnego* amoniaku, a do zabarwienia — reagent Dragendorffa (wedlug Meunier'a i Mache- boefa). Poddawana analizie ilosc dwu(4-hydroksyfe- nylo)-(chinolilo-2)-metanu odpowiadala 100 y- Pro¬ dukt rozkladu wystepowal w postaci plamy powyzej ^ 4 plamy , z dwu(-4-hydroksyfenylo)-(chinolilo-2)-me¬ tanu.Dlugotrwale ogrzewanie roztworu opisanego pod a) prowadzi do powstawania coraz wiekszych ilosci 5 produktu rozkladu. Produkt ten wyosobniono i zi^ dentyfikowano jako 10-hydroksy-7-(4-hydroksyfe- nylo)-indolo [1, 2-a]-chinoline, o temperaturze top¬ nienia 225—226°.Ogrzewanie roztworu omówionego pod b) w cia¬ gu takiego samego okresu czasu i poddanie go ana¬ logicznym badaniom wykazalo, ze produkt rozkla¬ du wystepuje jedynie w ilosciach sladowych.Z wyzej przytoczonych danych wynika w sposób oczywisty, ze dwu(4-hydroksyfenylo)-(chinolilo-2)- -metan juz po krótkim czasie ulega zmianom che¬ micznym, podczas gdy u jego soli, w postaci chloro¬ wodorku zmiany te nie Wystepuja.Wedlug wynalazku nowe sole wytwarza sie przez dzialanie na dwu-(4-hydroksyfenylo)-(chinolilo)-2- metan farmaceutycznie dopuszczalnym, kwasem nie¬ organicznym lub organicznym. Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalniki stosuje sie ketony jak ace¬ ton lub alkohole, jak metanol i etanol.Jako farmaceutycznie dopuszczalne kwasy nieor¬ ganiczne stosuje sie kwas chlorowodorowy, bromo- wodorowy, siarkowy, fosforowy, jako kwasy orga¬ niczne — kwas metanosulfonowy, p-toluenosulfono- wy i benzenosulfonowy.Organizm ludzki bardzo dobrze znosi sole dwu-(4- hydroksyfenylo)-(chinolilo-2)-metanu. J£k juz wspo¬ mniano wyzej sole te wykazuja wybitne dzialanie laksatywne. Np. chlorowodorek dwu(4-hydroksyfe- nylo)-(chinolilo-2)-metanu wywoluje objawy laksa- cji juz w dawce 30 mg. Z soli tych mozna wytwa¬ rzac trwale preparaty farmaceutyczne jak tabletki, czopki i zawiesiny. Poniewaz zoladek bardzo dob¬ rze znosi sole dwu-(4-hydroksyfenylo)-(chinolilo-2)- metanu, odpada koniecznosc powlekania tabletek warstwa ochronna. Dawkowanie u doroslych 30— 250 mg.Nastepujace przyklady blizej okreslaja wynalazek.Przyklad. 40 g dwu-(4-hydroksyfenylo)-(chinolilo-2)- metanu zawiesza sie w 200 ml acetonu. Przez mie¬ szanine przepuszcza sile mieszajac i chlodzac, chlo¬ rowodór az do nasycenia. Jasno zólta mase krysta¬ liczna odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 39 g chlo¬ rowodorku dwu(-4-hydroksyfenylo)-(chinolilo-2)- -metanu o temperaturze topnienia 205°Ci W wyniku dzialania odpowiedniego kwasu w roz¬ tworze acetonu lub etanolu na dwu-(4^hydroksyfe- nylo)-(chinolilo-2)-metan otrzymano nizej wymienio¬ ne sole: kwasny siarczan o temperaturze topnienia 238°C metanosulfonian „ „ 224°C toluenosulfonian „ „ 136°G benzenosulfonian „ „ 138°C bromowodorek „ „ 218°C kwasny fosforan „ „ 226°C PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe , 1. Sposób wytwarzania trwalych soli addycyjnych dwu-(4-hydroksyfenylo)-(chinolilo-2)-meitanu z kwa¬ sami, znamienny tym, ze dwu-(4-hydroksyfenylo)- -(chinolilo-2)-metan ^przeprowadza sie dzialaniem 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 61090 6 kwasu nieorganicznego lub silnego kwasu organicz¬ nego w farmaceutycznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dwu-(4-hydroksyfenylo)-(chinolilo-2)-metan prze¬ prowadza sie w odpowiednie sole addycyjne za po¬ moca kwasu solnego, bromowodorowego, fosforowe¬ go, siarkowego, metanoslufonowego, toluenosulfono- wego, benzosulfonowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze syn- 5 teze soli addycyjnych prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika. * Wzdr 1 P-^cnsno jednej popiwki *%}'* 2* PL PL