PL60598B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 23.111.1966 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 15.IX.1970 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d, 93/08 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Heinz Kuch, Gunther Seidl, Irmgard Hoffman Wlasciciel patentu: Farb^erke Hoechst AG vormals Meister Lucius ind Briining, Frankfurt n/Menem (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania pochodnych 4H-3,l-benzotiazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 4H-'3,l-benzotiazyny o wzorze o- gólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylowy, cykloal- kenylowy, arylowy, analkilowy lub nizsza grupe dwualkiloaminoalkilowa, przy czym w tej ostat¬ niej grupie grupa dwualkiloaminowa moze two¬ rzyc pierscien, ewentualnie poprzez atom tlenu, siarki lub przez grupe iminowa podstawiona gru¬ pa metylowa lub benzylowa, Rx oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, grupe metoksylowa, trójfluo- rometylowa lub nitrowa, ia R2 oznacza grupe alki¬ lowa lub grupe aralkilowa, ewentualnie * podsta¬ wiona w pierscieniu aromatycznym atomem chlo¬ rowca lub grupa metoksylowa, trójfluorometylowa hiib mlitrowa, oiraiz solli 'zwiazków o wzorze 1 z kwasami nieszkodliwymi pod wzgledem fizjolo¬ gicznym.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymu¬ je sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, w których X oznacza atom chloru lub bro¬ mu, grupe hydroksylowa, merkapto, alkoksylowa, alkilotio lub alkanoiloksylowa, a Ri i R2 maja po¬ dane powyzej znaczenie, z tiomocznikiem o wzo¬ rze ogólnym S=C(NHR)2, w którym R ma podane powyzej znaczenie, przy czym obie grupy R moga byc jednakowe lub rózne, lub z izotiocyjanianem o wzorze ogólnym R—N=C=S, w którym R ma po¬ dane powyzej znaczenie, Wzglednie ze zwiazkami tworzacymi izotiocyjaniany, takimi jak tiouretany lub estry kwasu dwutiokarbaminowego, ewentual¬ nie z dodatkiem kwasów i/lub substancji ódszcze- piajacych wode.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzy- 5 muje sie równiez przez reakcje zwiazku o wzo~ rze ogólnym 3, w którym X, R, Rx i R2 maja po¬ dane powyzej znaczenie, wzglednie funkcyjnych pochodnych tego zwiazku, takich jak karbodwui- mid lub amidyna kwasu chloromrówkowego, z 10 siarkowodorem wzglednie z siarczkami nieorgani¬ cznymi lub ze zwiazkami odszczepiajacymi wode, ewentualnie z dodatkiem kwasów.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie równiez na drodze reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 4, w 15 którym Rx ii R2 maja podane powyzej znaczenie, a R3 oznacza atom chloru lub bromu, grupe ami¬ nowa, merkapto albo alkilotio, z amina o wzorze ogólnym R—NH2, w którym R ma takie same zna¬ czenie jak wyzej podane z wyjatkiem atomu wo- 2p doru, lub przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym Rx i R2 maja podane powyzej zna¬ czenie, a R3 oznacza grupe aminowa, ze zdolna do reakcji pochodna alkoholu o wzorze ogólnym R^OH, w którym R ma podane powyzej znacze- 25 nie z wyjatkiem atomu wodoru.Ponadto zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym Rx i R2 maja podane powyzej znaczenie, a R4 o- znacza rodnik alkilowy, alkenylowy, arylowy, 30 chlorowcoalkilowy, aralkilowy lub nizsza grupe 60 5983 " ' diwiualkiloaiminowas która ewentualnie tworzy pier¬ scien jak to opisano przy omawianiu znaczenia R, za pomoca kompleksowych wodorków metali, przy -czym w przypadku gdy R4 oznacza grupe chloro- wcoalkilowa, zwiazek o wzorze 5 przed redukcja lub po redukcji poddaje sie reakcji z dwualkilo- amimami, które ewentualnie tworza pierscien, jak to opisano przy omawianiu znaczenia R.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie takze przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 6, w którym Hv R2 i. R maja podane powyzej znaczenie, z siarkowodorem lub z siarczkami nieorganicznymi.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi Jako substancje 'wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 korzystnie -stosuje sSa alkohole a-alkilo-2-iamdno- benzylowe i a-«aryloailki(lo-l2-aminoibenzylowe. Spo¬ sród tych alkoholi stosuje sie alkoihol a-meitylo- -2-aimii'nofcenzylowy, alkohole aHmetylo-i2-amino- fluorobenzylowe, alkohole a-metylo-2-,aminochlo- robenzylowe, alkohole a-metylo-2-aminobromoben- zylowe, alkohole a-metylo^2-aminometoksybenzy- lowe, alkohole a-metyio-2-amiinotrójfluorometylo- benzylowe, alkohole a-metyló-2-aminonitrobenzy- lowe, alkohole a-metylo-2-amino-metoksy-chloro- benzylowe, alkohol a-etylo-2-amMobenzylowy, al¬ kohole a-etylo-2-aminochlorobenzylowe, alkohole #-etylo-2-aminometoksybenzylowe, alkohole a-ety- lo-2-aminotrójfluorometylobenzylawe, alkohole a- -etylo-2-taminonitrobenzylowe, alkohole a-etylo- -2-aminotrójfluorometylo-chlorobenzylowe, alko¬ hol a-propylo-2-aminobenzyiowy, alkohole a-pro- pylo-2-aminochlorobenzylowe, alkohole a-propylo- -2-aminonitrobenzylowe, alkohol a-lzopropylo-2- -aminobenzylowy, alkohole «-izopropylo-2-iamino- bromobenzylowe, alkohole a-izopropylo-2-iamino- metoksybenzylcwe, alkohol a-butylo-2-aminoben- zylowy, alkohole a-butylo-2-aminochlorobenzylo¬ we, alkohol a-benzyIo-2-aminobenzylowy, alkohole a-benzylo'-2-aminochlorobenzylowe, alkohole a-ben- zylo-2-aminometoksybenzylowe, przy czym pod¬ stawniki wymienione po slowie „2-amino" znaj¬ duja sie w pierscieniu benzenowym w polozeniu 3, 4, 5 lub 6.Poza tym stosuje sie odpowiadajace wspomnia¬ nym alkoholem benzylowym nizsze etery 0-alkilo- we lub odpowiednie estry z nizszymi alifatyczny¬ mi kwasami karboksylowymi, na przyklad octany lub propioniany wymienionych alkoholi benzylo¬ wych.Jako substancje wyjsciowe stosuje sie równiez halogenki, jak metylo-2-.aminoienylochlorometan lub metylo-2-aminofenylobromometan, jak rów¬ niez zwiazki podstawione w grupie fenyloweji, mer- kaptany i nizsze tioetery alkilowe, jak merkaptan a-metylo-2-aminobenzylowy, wzglednie nizsze tio¬ etery alkilowe lub sole z mocnymi kwasami!, jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy oraz kwas benzenosulfonowy i kwas toluenosulfonowy.Zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 3 uzys¬ kuje sie przez poddanie zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2 reakcji z izocyjanianem o wzorze ogólnym RNCO, w którym R ma wyzej podane znaczenie. 50 598 i 4 Jako rozpuszczalnik organiczny W tej reakcji sto¬ suje sie korzystnie pirydyne.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 4 wytwarza sie znanymi sposo- 5 bami.Jako substancje wyjsciowe o wzorze 6 stosuje sie odpowiednio podstawione pochodne benzoksa- zyny, na przyklad: 2-amino-4-metylo-4H-3,l-ben- zoksazyne, 2-etyloamino-4-metylo-4H-3,l-benzoksa- 10 zyne, 2-metyloaimitno-4-ime|tyllo-4iH-34-!benizoksa'zyne, 2-imetyloam!ino-4-eltylo-4H-3,il-ibeinzoksa!zy.ne, 2-ety- lbamino-4-propylo-4H-3,1^beinzolksazyne, 2-etylo- aimliino-4-metylo-6-chloro-4H-3,1-ibemzoksazyine i 2-cykloheksyloamino-4-metylo-6-metoksy _ 4H-3,1- 15 -benzoksazyne. Te substancje wyjsciowe wytwarza sie znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 odznaczaja sie war¬ tosciowymi wlasciwosciami farmakologicznymi..Wykazuja zarówno dzialanie depresyjne jak i dzia- 20 lanie pobudzajace na. osrodkowy uklad nerwowy, wzmagaja dzialanie noradrenaliny i przedluzaja dzialanie srodków powodujacych narkoze, poza tym wykazuja dzialanie przeciwbólowe i przeciwskur- czowe i sa tylko w niewielkim stopniu toksyczne. 25 Przyklad I. 2-amino-4-metylo-4H-3,l-benzo- tilazyna. 27,4 g alkoholu 2-aimi'no-a-metyI'oibenzy- lowego (wytworzonego przez uwodornienie kata¬ lityczne alkoholu 2-nitro-a-metylobenzylowego w etanolu w teirrtperaturze pokojowej pod cisnieniem 30 20 atn H2 w obecnosci palladu, temperatura top¬ nienia 58—59°C po krystalizacji z mieszaniny ben¬ zenu i eteru naftowego) 'i 15,2 g tiomcbiczniiika o- grzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny pod chiloidnica zwrotna w 100 mil 48% kwasu 35 bromowodorowego. Po ochlodzeniu alkalizuje sie mieszanine reakcyjna za pomoca rozcienczonego lugu sodowego i ekstrahuje wielokrotnie chlor¬ kiem metylenu. Po oid|parowain,Ju przemytego woda i wysuszonego nad siarczanem sodowym roztwo- 40 ru w chlorku metylenu uzyskuje sie 2-amino-4- -metylo-4H-3,l-benzotiazyne w postaci brunatnego oleju,* który zestala sie po kilku godzinach w po¬ staci krystalicznej. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny benzenu i eteru naftowego uzyskuje sie 45 32,3 g (91% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalków o temperaturze topienia 128—129°C.Przyk.lad II. 2-metyloamino-4-metylo-4H- -3,1-benzotiazyna. 27 g alkoholu 2-amino-a-mst1ylo- benzylowego i 22 g izotiocyjanianu metylu ogrzewa 50 sie w ciagu 5—10 minut do temperatury 100°C, a nastepnie szybko sie chlodzi. Mieszanine poreak¬ cyjna ekstrahuje sie na cieplo benzenem, odsacza sie osad i na koniec gotuje sie go jeszcze raz z niewielka iloscia benzenu. Uzyskuje sie w ten spo- 55 sób 39 g (93% wydajnosci teoretycznej) N-metylo- -N'-[2-(ce-hydroksyetylo)]-fenylotiomocznika o tem¬ peraturze topnienia 121—122°C. Próbka przekry- stalizowana do celów analitycznych z mieszaniny 0'Ctanu etylu i eteru naftowego mie wykazuje wzro- 60 stu teinrJperatuTy itopnieniia. 21 g tiomocznika otrzymanego w powyzszej re¬ akcji ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na mieszaljac w 'cilajgu 1 goidiziny w 100 ml 48% kwasu !brcmowo do»rowego. Ochlodzona miesza- 85 nine reakcyjna alkalizuje sie za pomoca rozcien-60 598 6 *czonego lugu sodowego i ekstrahuje wielokrotnie Tbenzenem. Po odparowaniu przemytego woda i wy¬ suszonego nad siarczanem sodowym roztworu ben¬ zenowego pozostaje 2-metyloamino-4-metylo-4H- -3,1-benzotiazyna w postaci bezbarwnego oleju, który krystalizuje przy pocieraniu* Po przekrysta- lilzowamiiu 2 rozcienczonego rwoda eltapolu .uzyskuje -sie 14,5 g (76% wydajnosci teoretycznej) bezbarw- Tiych krysztalów o temperaturze topnienia 83— '*84°C. Z mieszaniny benzenu i eteru naftowego wy- krystalizowuje niekiedy produkt modyfikowany o wyzszej temperaturze topnienia, mianowicie 92— 93°C.Przyklad III. 2-etyioamino-4-metylo-4SH-3,l- -benzotiazyna. Analogicznie do przykladu II uzy¬ skuje sie przez reakcje 27 g alkoholu 2-amino-«- -metylobenzylowego z 35 g izotiocyjanianu etylu 41 g (92% wydajnosci teoretycznej) -N-etylo-N'- -[2-(a-hydroksyetyIo)]-fenylotiomocznika o tempera¬ turze topnienia 108—110°C (po krystalizacji z ben¬ zenu). 22,4 g tiomocznika otrzymanego w powyz¬ szej reakcji ogrzewa sie z kwasem bromowodoro¬ wym jak w przykladzie II, przy czym uzyskuje sie 16,3 g (79% wydajnosci teoretycznej) 2-etyloami- no-4-metylo-4H-3,l-benzotiazyny w postaci bezbar¬ wnych krysztalów o temperaturze topnienia 90— 92°C (po krystalizacji z rozcienczonego woda alko¬ holu).Przyklad IV. 2-cykloheksyloamino-4-metylo- -4H-3,l-benzotiazyna. 27,8 g N-cykloheksylo-N'-[2-(a-hydroksyetylo)]- -fenyloltilomioczinika (teirnlperaituira rtopnienlia 143— 145°C po krystalizacji -z mieszaniny octanu i eteru naftowego), uzyskanego z wydajnoscia 83°/o analo¬ gicznie do przykladu II przez reakcje alkoholu 2- -am;ino-a-metylobenzylowego z izotiocyjaninem cy- kloheksylu, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszajajc w ciagu 45 miih ze -100 ml 48 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 4H-3,l-benzo- 20 tiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy, al- kenylowy, cykloalkenylowy, arylowy, aralkilowy lub nizsza grupe dwualkiloaminoalkilowa, przy czym w tej ostatniej grupie grupa dwualkiloami- 25 nowa moze tworzyc pierscien, ewentualnie poprzez atom tlenu lub siarki albo przez grupe iminowa podstawiona grupa metylowa lub benzylowa, Rj oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe metoksy- lowa, trójfluorometylowa lub nitrowa, a R2 oznacza 30 grupe alkilowa lub aralkilowa ewentualnie 'pod stawiona w pierscieniu aromatycznym atomem chlorowca lub grupa metoksylowa, trójfluoromety¬ lowa lub nitrowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlo- 35 ru lub bromu, grupe hydroksylowa, merkapto, al- koksylowa, alkilotio lub alkanoiloksylowa, a Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z tiomocznikiem o wzorze ogólnym S=C(NHR)2, w którym R ma wyzej podane zna- 40 czenie, przy czym obie grupy R moga byc jedna¬ kowe lub rózne, lub z izoticcyjanianem o wzorze ogólnym R—N = C=S, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, wzglednie ze zwiazkami tworzacy¬ mi izotiocyjaniany takimi jak tiouretany lub estry 45 kwasu dwutiokarbaminowego ewentualnie z do¬ datkiem kwasów i/lub substancji odszczepiajacych wode, albo zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X, R, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, wzglednie pochodne funkcyjne tego zwiazku takie 50 jak karbodwuimid lub amidyna kwasu chloro- mrówkowego, poddaje sie reakcji z siarkowodorem wzglednie z siarczkami nieorganicznymi lub ze zwiazkami odszczepiajacymi wode, albo zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R2 i R2 maja wyzej 55 podane znaczenie, a R3 oznacza atom chloru lub bromu, grupe aminowa, merkapto lub alkilotio, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym R—NH2, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie z wyjatkiem atomu wodoru, albo zwiazek o 60 wzorze ogólnym 4, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe aminowa, poddaje sie reakcji ze zdolna do reakcji pochodna alkoholu o wzorze ogólnym R—OH, w którym R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu 65 wodoru" albo zwiazek o wzorze ogólnym 5, w któ-rym R: i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, arylowy, a- ralkilowy, chlorowcoalkilowy lub nizsza grupe dwualkiloaminowa, która ewentualnie tworzy pier¬ scien jak to opisano przy omawianiu znaczenia R redukuje sie za pomoca kompleksowych wodor¬ ków metali, przy czym w przypadku gdy R4 ozna¬ cza grupe chlorowcoalkilowa, zwiazek o wzorze 5 poddaje sie przed redukcja lub po redukcji reakcji 60 598 8 z dwualkiloaminami, które ewentualnie tworza pierscien, jak to opisano przy omawianiu znacze¬ nia podstawnika R albo zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym Rp R2 i R maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z siarkowodorem lub z siarczkami nieorganicznymi, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasamii nieorganicznymi lub, organicznymi. WZÓR 1 WZOD 2 WZÓR 5 O H l| N —C—NHD WZOD 3 WZOB 5 Bltk 2060/70 r. 230 egz. A4 PL PL