PL60085B1 - - Google Patents

Description

03.VI.1965 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 10.VI.1970 60085 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d UKD 93/ Wspóltwórcy wynalazku: Heinz Kuch, Gunter Seidl, Irmgard Hoff¬ mann Wlasciciel patentu: Fatfbwerke Hoechst AG vorjnals Meister Lucius und Bruning, Frankfurt n/Menem (Niemiecka Re¬ publika Federalna) Sposób wytwarzania pochodnych 4H-3,l-benzotiazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-3,l-benzotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, cykloalkilowy, alkenyIowy, cykloalke- nylowy, arylowy, aralkilowy lub nizsza grupe dwu- akiloaminoalkilowa, przy czym w tej ostatniej gru¬ pie grupa dwualkiloaminowa moze tworzyc pier¬ scien, ewentualnie poprzez atom tlenu lub siarki albo przez igrupe iminowa podstawiona grupa me¬ tylowa lub benzylowa, a Rt i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, grupy metoksylowe, trójfluorometylowe lub nitro¬ we, oraz ich sole z nieszkodliwymi pod wzgledem fizjologicznym kwasami. Zwiazki o wzorze 1 ozna¬ czaja sie • wartosciowymi wlasciwosciami farmakolo¬ gicznymi, wykazuja zarówno dzialanie depresyjne jak i dzialanie pobudzajace na osrodkowy uklad nerwowy, ponadto dzialaja uspakajajaco, wzma¬ gaja dzialanie noradrenaliny, wykazuja dzialanie przeciwbólowe i przeciwskurczowe przy wyjatkowo malej toksycznosci.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu lub grupe hydroksylowa, merkapto, alkoksylowa, alkilo- tio, lub alkanoiloksylowa, a Rt i R2 maja podane powyzej znaczenie, z tiomocznikiem o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R ma podane powyzej znacze¬ nie, przy czym obie grupy R moga byc jednakowe • lub rózne, lub z izotiocyjanianem o wzorze ogól- 10 15 20 25 30 nym R—N = C = S, w którym R ma podane por wyzej znaczenie, wzglednie z zwiazkami tworzacy¬ mi izotiocyjaniany takimi jak tiouretany lub estry kwasu dwutiokarbaminowego ewentualnie z dodat¬ kiem kwasów i/lub substancji odszczepiajacych wode.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie równiez przez reakcje zwiazku o wzorze ogól¬ nym 4, w którym X, R, Rj i R2 maja podane powy¬ zej znaczenie, wzglednie odpowiednich pochodnych funkcyjnych tych moczników, to znaczy zwiazków, które zamiast ugrupowania mocznikowego zawiera¬ ja ugrupowanie, z których moze powstawac ugru¬ powanie mocznikowe jak np. grupa ikarbodwuimi- dowa lub ugrupowanie amidyny kwasu chloro- mrówkowego, z siarkowodorem wzglednie z siarcz¬ kami nieorganicznymi lub zwiazkami odszczepiaja- cymi wode, ewentualnie z dodatkiem kwasów.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie równiez na drodze reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym Rt i R2 maja podane powyzej znaczenie, a R8 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe aminowa, merkapto lub alkilotio, z amina o wzorze ogólnym R4—NH2, w którym R4 ma takie samo znaczenie jak R z wyjatkiem atomu wodoru, lub z solami tej aminy, albo przez reakcje zwiazku o wzorze ogól¬ nym 5, w którym Rj i R2 maja podane powyzej znaczenie, a R3 oznacza grupe aminowa, ze zdolna do reakcji pochodna alkoholu o wzorze ogólnym R4—OH, w którym R4 ma podane powyzej znacze- 60985nie. Otrzymane zwiazki o wzorze i przeprowadza sie nastepnie w sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi.Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, sto¬ suje sie korzystnie 2-aminobenzhydrole takie jak: 5 2-aminobenzhydrol, 2-amino-fluorobenzhydrole, 2- amino-chlorobenzhydrole, a zwlaszcza 2-amino-5- chlorobenzhydrol, 2-amino-bromobenzhydrole, 2- amino-rnetoksybenzhydrole, 2-amino-trójfluorome- tylobenzhydrole, 2-amino-nitrobenzhydrole, a io zwlaszcza 2-amino-5-nitrobenzhydrol, 2-amino-me- tpksychlorobenzhydrole, 2-amino-nitro-bromobenz- hydrole, 2-aminotrójfluorometylo-nitrobenzhydrole, 2-amino-trójfluorometylo-chlorobenzhydrole, przy czym podstawniki wymienione po „2-amino-" moga 15 sie znajdowac w polozeniach 3-, 4-, 5- lub 6- jedne¬ go z pierscieni i/lub 2'-, ^- lub 4'- drugiego pier¬ scienia benzenowego. Ponadto stosuje sie odpowia¬ dajace wymienionym powyzej benzhydrolom nizsze etery O-alkilowe, jak eter metylowy 2-aminobenz- 20 hydrolu i eter etylowy 2-aminobenzhydrolu, lub od¬ powiednie estry z nizszymi alifatycznymi kwasami karboksylowymi, na przyklad octany lub propionia- ny wymienionych benzhydroli. Stosuje sie równiez chlorowcopochodne jak 2-aminofenylo-fenylochloro- 25 metan wzglednie 2-aminofenylo-fenylo-bromome- tan, jak równiez zwiazki podstawione w grupach fenylowych, odpowiednie merkaptany i nizsze tio- etery alkilowe, jak merkaptan 2-aminofenylofeny- lo-metylowy oraz sole wymienionych zwiazków za- 3Q sadowych z mocnymi kwasami, jak kwasy chlo-" rowcowodorowe, kwas siarkowy oraz kwas benze- nasulfonowy i toluenosulfonowy.Wymienione benzhydrole wytwarza sie w znany sposób przez redukcje odpowiednich benzofenonów (J. Org. Chem. 27, 1929-1930/1962).Jako substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 stosuje sie tiomocznik i jego N-podstawione i N,N'- dwupodstawione pochodne, jak N-metylotiomocznik, N-etylotiomocznik, N-propylotiomocznik, N-izopro- 40 pylotiomocznik, N^butylotiomocznik, N-izobutylo- tiomocznik, N-heksylotiomocznik, N-cyikloheksylo- tiomocznik, N-allilotiomocznik, N-cykloheksenylo- tiomocznik, N-fenylotiomocznik, N-benzylotiomocz- nik, N-(dwuetyloaminoetylo)jtiomocznik, N-(dwu- metyloaminopropylo)tiomocznik, N,N'-dwumetylo- tiomocznik, N,N'-dwuetylotiomocznik.Jako substancje wyjsciowe o wzorze R—N = C = S stosuje sie izotiocyjaniany, jak izotiocyjanian me¬ tylu, izotiocyjanian etylu, izotiocyjanian propylu, 55 izotiocyjanian . izopropylu, izotiocyjanian butylu, izotiocyjanian izobutylu, izotiocyjanian heksylu, izo¬ tiocyjanian cykloheksylu, izotiocyjanian allilu, izo¬ tiocyjanian cyklopentenylu, izotiocyjanian fenylu, izotiocyjanian benzylu, izotiocyjanian dwuetyloami- noetylowy, izotiocyjanian piperydynoetylowy, izo¬ tiocyjanian morfolinoetylowy, izotiocyjanian N-me- tylopiperazynoetylowy, izotiocyjanian dwuetyloami- nopropylowy, izotiocyjanian pirolidynopropylowy, izotiocyjanian tiomorfolinopropylowy i izotiocyjanin N-benzylopiperazynopropylowy. 60 Reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3 lub R—N = C = S pro¬ wadzi sie w temperaturze 20—250QC, korzystnie 80^C 180° C, w obecnosci kwasów nieorganicznych lub organicznych, na^przyklad kwasów chlorowcowodo- 65 rowych, jak kwas solny, kwas bromowodorowy i kwas jodowodorowy, a takze _kwasu: siarkowego, kwasu fosforowego, nizszych alifatycznych kwasów karboksylowych, jak kwas mrówkowy i - octowy, chlorowcokwasów karboksylowych, jak kwas chlo- rooctowy i kwas trójfluorooctowy, jak równiez kwasu benzenosulfonowego i toluenosulfonowego lub ich mieszanin. Reakcje prowadzi sie takze w obecnosci substancji odszczepiajacych; wode, takich jak halogenki nieorganicznych kwasów i bezwodni¬ ków kwasowych, jak trójchlorek fosforu, trójbro- mek fosforu, pieciochlorek fosforu, chlorek tionylu lub pieciotlenek fosforu, a takze chlorek cynku lub fluorek boru.Reakcje prowadzi sie ewentualnie w srodowisku rozpuszczalników lub rozcienczalników takich jak woda, nizsze alkohole, jak metanol, etanol i izopro- panol, etery, jak eter etylowy, czterowodórofuran i dioksan, glikol etylenowy, eter jednometylowy glikolu etylenowego, eter etylowy glikolu etyleno¬ wego, glikol dwuetylenowy i glikol trójetylenowy, a takze weglowodory aromatyczne, jak benzen, to¬ luen i ksylen lub chlorowane weglowodory, jak chlorobenzen, chloroform, trójchloroetylen lub czte- rochloroetan.Reakcje te korzystnie prowadzi sie równiez w stopie.Reakcje prowadzi sie w czasie od 30 minut do 30 godzin, po czym produkty reakcji o wzorze ogólnym 1 wydziela sie w znany sposób.Jezeli reakcje wyzej wymienionych aminobenzhy- droli o wzorze ogólnym 2 wzglednie ich eterów i estrów lub odpowiednich merkaptanów i tioete- rów z izotiocyjanianami o wzorze ogólnym R—N = C = S prowadzi sie w nieobecnosci kwasów lub substancji odszczepiajacych wode, to uzyskane ja¬ ko produkty posrednie tiomoczniki, przeprowadza sie nastepnie w zwiazki o wzorze 1 przez ogrzewa¬ nie z kwasami lub substancjami odszczepiajacymi wode.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 uzyskuje sie na przyklad przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe alkoksylowa, alkanoliloksylowa lub alkilotio, z izocyjanianami o wzorze ogólnym R—N = C = O, w którym R ma podane powyzej znaczenie. Poza tym zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym X oz¬ nacza grupe wodorotlenowa, uzyskuje sie na przy^ klad przez obudowe odpowiednio podstawionych pochodnych o-karboksybenzofenonów wedlug Hoff¬ mana lub Curtiusa i reakcje utworzonych w ten sposób o-izocyjanianobenzofenonów z aminami o wzorze ogólnym R4—NH2 i nastepna redukcje. .Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 4 z siarko¬ wodorem lub siarczkami nieorganicznymi, jak siarczki metali alkalicznych, lub z pieciosiarczkiem fosforu lub z ich mieszaninami prowadzi sie w temperaturze 50°C-200°C, korzystnie 80°C-160°C, ewentualnie z dodatkiem kwasu lub z zastosowa¬ niem rozpuszczalnika organicznego, na przyklad weglowodoru aromatycznego, jak benzen, toluen lub ksylen lub alifatycznego albo aromatycznego weglowodoru chlorowanego, jak czterochlorek we¬ gla, czteroohloetan lub chlorobenizen. W zaleznosci. od temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczal¬ nika, jak równiez od pozadanej temperatury reak-5 eji, zwlaszcza przy zastosowaniu siarkowodoru, re¬ akcja nalezy prowadzic ewentualnie pod cisnieniem.Reakcje prowadzi sie równiez z zastosowaniem zwiazków odszczepiajacych wode, jak halogenki i bezwodniki kwasów nieorganicznych.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 5, wytwarza sie na przyklad przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnyni 2 z tiomoczni¬ kiem. Uzyskuje sie przy tym zwiazki o wzorze ogól¬ nym 4, w którym R3 oznacza grupe aminowa. Je- lfl zeli zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym X oz¬ nacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, mer- kapto lub alkanoiloksylowa poddaje sie reakcji z dwusiarczkiem wegla lub z ksantogenianami metali alkalicznych w obecnosci zasad, jak wodorotlenki _ metali alkalicznych (J. Pharm. Soc. Japan 57, 54 (1937), Chem. Zentralblatt 1937 II, 2840), to otrzymu¬ je sie zwiazki o wzorze ogólnym 5, w którym R3 oznacza grupe merkapto. Uzyskane merkaptany ewentualnie alkiluje sie otrzymujac zwiazki o wzo¬ rze 5, w którym R3 oznacza grupe alkilotio. Zwiazki o wzorze ogólnym 5, w którym R8 oznacza atom chloru lub bromu, uzyskuje sie na przyklad przez reakcje halogenków aminobenzhydryilowych o wzo¬ rze ogólnym 2 (X = Cl, Br) z tiofosgenem lub ze zwiazków o wzorze ogólnym 5, w którym R3 ozna¬ cza grupe aminowa, przez reakcje Sandmeyera (Helv. Chim. Acta 32, 63-68/1949).Reakcje zwiazku o wzorze 5 z amina o wzorze R4—NH2 prowadzi sie w temperaturze 20°C—250°C, 30 korzystnie 80°C^200°C, w czasie od 15 minut do 24 godzin, przy czym dobór warunków reakcji jest uzalezniony od reaktywnosci stosowanego zwiazku o wzorze ogólnym 5. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcien¬ czalnika. Jako rozpuszczalniki stosuje sie weglowo¬ dory aromatyczne, jak benzen, toluen i ksyleny, ali¬ fatyczne i aromatyczne weglowodory chlorowane, jak chloroform, czterochloroetan i chlorobenzen, na¬ stepnie etery, jak czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego i eter dwuetylo- 40 wy glikolu dwuetylenowego; poza tym mozna sto¬ sowac jako rozpuszczalnik nadmiar wprowadzanej aminy. W zaleznosci od temperatury wrzenia sto¬ sowanej aminy i od rozpuszczalnika, jak równiez od temperatury reakcji nalezy ewentualnie prowa- 45 dzic reakcje w zamknietej aparaturze.W reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym R3 oznacza grupe aminowa, ze zdolna do reak¬ cji pochodna alkoholu o wzorze ogólnym R4—CH stosuje sie jako pochodne alkoholi zwlaszcza ich 50 halogenki, jak chlorki, bromki i jodki, oraz siar¬ czany, weglany i alkilosulfoniany oraz arylosulfo- niany, na przyklad jodek metylowy, siarczan dwu¬ metylowy, jodek etylowy, bromek benzylowy, bro¬ mek allilowy, chlorek dwuetyloaminoetylowy, chlo- 55 rek piperydynoiprapylowy, weglan bis-(dwuetylo¬ aminoetylowy) i toluenosulfonian etylowy. Alkilo¬ wanie prowadzi sie w znany sposób w obecnosci zasadowych srodków kondensujacych, jak weglanjf i wodorotlenki metali alkalicznych, alkoholany me- g0 etali akalicznych oraz amidy i wodorki metali al¬ kalicznych i ziem alkalicznych.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie ewentualnie w sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jako kwasy nie- 65 6 organiczne stosuje sie na przyklad kwasy chlorow¬ cowodórowe, jak kwas solny i bromowodorowy, jak równiez kwas siarkowy, fosforowy i amidosulfo- nowy. Jako kwasy organiczne -stosuje sie na przy¬ klad kwas octowy, propionowy, mlekowy, glikolo- wy, glikonowy, fumarowy, maleinowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, benzoesowy, salicylowy, cy¬ trynowy, aceturowy, hydroksyetanosulfonowy, etyle- nodwuaminoczterooctowy, embonowy, nafltaleno- dwuisulfonowy lub toluenodwuisulfonowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pod wzgledem dzialania depresyjnego na osrodko¬ wy uklad nerwowy sa przy niewielkiej toksycznosci lepsze od substancji porównawaczej — 4^tlenku 7- chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepiny. Wykazuja one poza tym silniejsze niz wy¬ mieniony zwiazek dzialanie synergetyczne z apo- morfina na osrodkowy uklad nerwowy. Poniewaz nie wykazuja one dzialania antagonistycznego w stosunku do drgawek spowodowanych 1,5-pieciome- tylenotetrazolem i nie wzmagaja dzialania srodków powodujacych narkoze, maja one dodatkowe dzia¬ lanie tymoleptyczne.Dzialanie depresyjne na osrodkowy uklad nerwo¬ wy sprawdzono przez zbadanie samorzutnej i sztucz¬ nie wywolanej ruchliwosci na myszach oraz za po¬ moca testu na sennosc (Nieschulz O.i in.: Arznei- mittelforsch. 6, 651/1956), a wplyw na drgawki i wzmaganie dzialania srodków powodujacych narko¬ ze w znany sposób. Synergetyczne dzialanie z apo- morfina na osrodkowy uklad nerwowy zbadano we¬ dlug: Ther L. i in.: Aren. Int. Pharmacodyn. 138, 302/1962).Wplyw wzmagajacy dzialanie noradrenaliny ba¬ dano przez pomiar cisnienia krwi kotów.Przyklad I. 2-amino-4-fenylo-4H-3,l-benzotia- zyna. 39,8 g 2-aminobenzhydrolu i 15,2 g tiomocznika ogrzewa sie do wrzenia w 100 ml 48%-owego kwa¬ su bromowodorowego w ciagu 1 1/2 godziny mie¬ szajac pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu alka- lizuje sie mieszanine reakcyjna rozcienczonym lu¬ giem sodowym i ekstrahuje wielokrotnie eterem.Przemyty woda i wysuszony nad siarczanem sodo¬ wym roztwór eterowy odparowuje sie, a stala pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu i eteru naftowego. Uzyskuje sie w ten sposób 40,8 g (85% wydajnosci teoretycznej) 2-amino-4-fenylo- 4H-3,l-benzotiazyny w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 148—149° C.Przyklad II. 2-imetyloamino-4-fenylo-4H-3,l- benzotiazyna. 30 g 2-aminobenzhydrolu rozpuszcza sie w 450 ml eteru i ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna z 11 g olejku metylogorczycznego (izotiocyjanian metylu). Nastepnie odparowuje sie eter, a pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut z 10 ml ste¬ zonego kwasu solnego. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie woda, alkalizuje rozcienczonym lugiem sodowym i ekstrahuje wielokrotnie benzenem.Z przemytego woda i wysuszonego nad siarczanem sodowym roztworu benzenowego uzyskuje sie po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod próznia 2-me- tyloamino-4-fenylo-4H-3,l-benzotiazyne w postaci zóltawego oleju, który sie szybko zestala z utworze- **60085 8 niem krysztalów. Po ,przekrystalizowaniu z miesza¬ niny benzenu i eteru naftowego uzyskuje sie 29,5 g (78% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 99—100° C.Przyklad III. 3-amino-4-fenylo-6-chloro-4H- 3,1 -benzotiazyna. 46,7 g 5-chloro-2-amimobenzhydrolu i 15,2 g tio¬ mocznika ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny w 100 ml 49%-owego kwasu bromo¬ wodorowego. Po poczatkowym rozpuszczeniu sie zaczyna sie wkrótce wydzielac bromowodorek 2- amino-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzotiazyny w po¬ staci krystalicznego osadu, który po ochlodzeniu od¬ dziela sie przez odsaczenie, przemywa acetonem i przekrystalizowuje z etanolu. Uzyskuje sie w ten sposób 60,2 g (84% wydajnosci teoretycznej) bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 277-278° C (z rozkladem).Do otrzymywania wolnej zasady nie trzeba wy¬ dzielac wymienionego powyzej bromowodonku. Roz¬ ciencza sie w tym przypadku mieszanine reakcyjna wystarczajaca do rozpuszczenia soli iloscia wody i alkalizuje rozcienczonym lugiem sodowym. Po od¬ saczeniu osadu i przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i eteru naftowego lub z etanolu uzyskuje sie 48,5 g (88% wydajnosci teoretycznej) 2-amino-4- fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzotiazyny o temperaturze topnienia 170-171° C.Przyklad IV. 2-amino-4-fenylo-6-bromo-4H- 3,1-benzotiazyna.Przez reakcje 27,8 g 5-bromo-2-iaminobenzhydro- lu z 7,6 g tiomocznika w 50 ml 48%-owego kwasu bromowodorowego analogicznie do przykladu III uzyskuje sie 26 g (81% wydajnosci teoretycznej) 2- amino-4-fenylo-6-bromo-4H-3,l-benzatiazyny o tem¬ peraturze topnienia 198—199° C.Przyklad V. 2-metyloamino-4-fenylo-6-chloro- 4H-3,l-benzetiazyna. a) Do roztworu 46,7 g 5-chloro-2-aminobenzhy- drolu w 500 ml eteru dodaje sie 18,3 g izotiocyja¬ nianu metylu i pozostawia na 24 godziny w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie oddestylowuje sie pod próznia okolo 2/3 rozpuszczalnika i wydziela kry¬ staliczny osad ,przez odsaczenie. Uzyskuje sie w ten sposób 50,5 g (83% wydajnosci teoretycznej) czyste¬ go N-metylo-N'- [4-chloro-2- (a-hydroksybenzylo)]-fe¬ nylotiomocznika o temperaturze topnienia 164— 165° C. b) 30,6 g tiomocznika uzyskanego wedlug a) ogrze¬ wa sie do wrzenia mieszajac pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny w 100 ml 48%-owego kwasu bromowodorowego. Ochlodzona mieszanine reakcyj¬ na alkalizuje sie rozcienczonym lugiem sodowym i ekstrahuje wielokrotnie octanem etylu. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika pod próznia pozostaje zól¬ tawy olej, który po pewnym czasie zestala sie z utworzeniem krysztalów. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i eteru naftowego Uzyskuje sie 25,6 g (89% wydajnosci teoretycznej) 2-metylo- amino-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzot:azyny w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 109,5-110,5° C. c) 23,4 g 5-chloro-2-aminobenzhydrolu i 7,3 g izo¬ tiocyjanianu metylu ogrzewa sie do wrzenia mie¬ szajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin w 50 ml 48%-owego kwasu bromowodorowego. Na- 20 stepnie przerabia sie dalej mieszanine reakcyjna, jak opisano w punkcie b) i chromatografuje sie uzyskany produkt reakcji w celu oczyszczenia na zasadowym tlenku glinu o aktywnosci III z zastoso- 5 waniem benzenu jako srodka eluujacego. Uzyskana w ten sposób 2-metyloamino-4-fenylo-6-chloro-4H- 3,1-benzotiazyna topi sie w temperaturze 109*5— 110,5° C i jest identyczna ze zwiazkiem opisanym w punkcie b). Wydajnosc wynosi 20,7 g (72% teo- 10 retycznej).Przyklad VI. 2-etyloamino-4-fenylo-6-chloro- 4H-3,1-benzotiazyna. a) 35 g 5-chloro-2-aminobenzhydrolu ogrzewa sie w ciagu 5 minut na lazni parowej razem z 26 g 15 izotiocyjanianu etylu, a nastepnie pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej. Uzyskana gesta krystaliczna zawiesine wygotowuje sie z 75 ml ben¬ zenu celem usuniecia nadmiaru izotiocyjanianu.Uzyskuje sie w ten sposób 43 g (89% wydajnosci teoretycznej), N-etylo-N'-[4-chloro-2-(a-hydroksy- benzylo)]-fenylotiomocznika w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia ,147—148°C, nie ulegajacej zmianie po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego. b) 32 g tiomocznika uzyskanego wedlug punktu sf) 25 ogrzewa sie z kwasem brornowodorowym, jak opi¬ sano w przykladzie V b), przy czym uzyskuje sie 25,6 g (85% wydajnosci teoretycznej) 2-etyloamino- 4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzotiazyny o temperatu¬ rze topnienia 118-120° C. 30 c) Analogicznie do przykladu V c) uzyskuje sie 20,5 g (68,4% wydajnosci teoretycznej) 2-etyloami- no-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l^benzotiazyny o tempe¬ raturze topnienia 118—120° C przez reakcje 23,4 g 5-chloro-2-aminobenzhydrolu z 9,0 g izotiocyjanianu 35 etylu.Przyklad VII. 2-benzyloamino-4-fenylo-6- chloro-4H-3,l-benzotiazyna. 13,7 g 2-amino-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzotia- zyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot- 40 na w ciagu 2 1/2 godziny w 25 ml benzyloaminy.Po ochlodzeniu rozciencza sie mieszanine reakcyj¬ na eterem naftowym, przy czym wydziela sie 2- benzyloamino-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzotiazy- na, poczatkowo w postaci oleju. Po oczyszczeniu 45 chromatograficznym na zasadowym tlenku glinu o aktywnosci III z zastosowaniem mieszaniny ben¬ zenu i eteru naftowego jako srodka eluujacego uzyskuje sie 12,7 g (70% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 107-109° C.Przyklad VIII. 2-fenyloamino-4-fenylo-6-chlo- ro-4H-3,l-benzotiazyna. a) Przez reakcje 23,4 g 5-chloro-2-aminobenzhy- drolu z 13,5 g izotiocyjanianu fenylu przeprowadzo¬ na analogicznie do przekladu V c) uzyskuje sie 26,5 g (76% wydajnosci teoretycznej) 2-fenyloami- no-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzotiazyny o tempe¬ raturze topnienia 148—150° C fpo krystalizacji z mie¬ szaniny benzenu i eteru naftowego. 60 b) 5,5 g 2-amino-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzo- tiazyny wytworzonej wedlug przykladu III ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin w 15 ml aniliny. Nastepnie oddestylowuje sie pod próznia wieksza czesc nadmiaru aniliny, 65 a oleista pozostalosc oczyszcza sie na drodze chro- 509 matograficznej na tlenku glinu, jak opisano w przykladzie VII. Uzyskuje sie w ten sposób 5,0 g (72% wydajnosci teoretycznej) 2-fenyloamino-4-fe- nylo-6-chloro-4H-3,l-benzotiazyny o temperaturze topnienia 148—150° C, identycznej ze zwiazkiem opi¬ sanym w wariancie a).Przyklad IX. 2- (2,-dwuetyloaminoetylo-)-ami- no-4-ienylo-6-chloro-4H-3,l-benzotiazyna. 35 g 5-chloro-3-aminobenzhydrolu i 25 g izotio- cyjanianu dwuetyloaminoetylowego ogrzewa *sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszajac w ciagu 2 goctein w 100 ml 48%-owego kwasu bromowodo-- rowego. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna alka- lizuje sie chlodzac przez dodanie rozcienczonego lugu sodowego i ekstrahuje benzenem. Produkt po¬ zostaly w postaci oleju po odparowaniu rozpuszczal¬ nika oczyszcza sie na drodze chromatograficznej na zasadowym tlenku glinu o aktywnosci JII przy za¬ stosowaniu benzenu jako srodka eluujacego i uzys¬ kuje sie w ten sposób 44 g (79% wydajnosci teore¬ tycznej) 2- (2'-dwuetyloaminoetylo-)-amino-4-fenylo- 6-chloro-4H-3,l-benzotiazyny w postaci jasnozóltego oleju. Temperatura topnienia szczawianu wynosi 150-152° C.Przyklad X. 2- (3'-dwuetyloaminopropylo-)- amino-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzotiazyna. a) 11,7 g 5-chloro-2-aminobenzhydrolu i 9,5 g 3- dwuetyloamino-propylotiomocznika ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 1/2 godziny w 30 ml 48%-owego kwasu bromowodorowego. Po zwyklej przeróbce uzyskuje sie 13,0 g (67% wydajnosci teo¬ retycznej ) 2- (3'ndwuetyloaminopropylo-)-amino-4- fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzotiazyny w postaciu ole¬ ju; szczawian topi sie w temperaturze 160—162° C. b) Ten sam zwiazek uzyskuje sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie IX z 23,4 g 5-chloro-2-aminobenzhydrolu i 17,0 g izotiocyjania¬ nu 3-dwuetyloaminopropylowego; wydajnosc wy¬ nosi 73% teoretycznej. Szczewian topi sie w tempe¬ raturze 160-162° C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 4H-3,l-benzo- tiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza 10 , atdm wodoru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy, al- kenylowy, cykloalkenylowy, arylowy, aryloalkilowy lub nizsza grupe dwiuiailikiloammalkilowa przy czym w tej ostatniej grupie grupa dwualkiloaminowa 5 moze tworzyc pierscien, ewentualnie poprzez atom tlenu lub siarki albo przez grupe imiinowa podsta¬ wiona grupa metylowa lub benzylowa, a Rj i H} sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodo¬ ru, atomy chlorowca, grupy metoksylowe, trójfluo- 10 rometylowe lub nitrowe, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu lub grupe hydroksylowa, merlcap- to, alkoksylowa, alkilotio lub alkanoiloksylowa, a Rj i R2 maja podanej powyzej znaczenie, poddaje 15 sie reakcji z tiomocznikiem o wzorze ogólnym 3, w którym R ma podane powyzej znaczenie, przy czym Obie grupy R moga byc jednakowe lub rózne, lub z izotiocyjanianem o wzorze ogólnym R—N = C = S, w którym R ma podane powyzej znacze- 20 nie, wzglednie z zwiazkami tworzacymi izotiocyja- niany, takimi jak tiouretany lub estry kwasu dwu- tiokarbominowego, ewentualnie z dodatkiem kwa¬ sów i/lub substancji odszczepiajacych wode, albo zwiazek o wzorze 4, w którym X, R, Rx i R2 maja podane powyzej znaczenie, wzglednie odpowiednie pochodne funkcyjne tych moczników takie jak kar- bodwuimidy lub amidyny kwasu chloromrówkowe- go, poddaje sie reakcji z siarkowodorem wzglednie z siarczkami nieorganicznymi wzglednie z substan- 30 cjami odszczepiajacymi wode, ewentualnie z dodat¬ kiem kwasów, albo zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym Rx i R2 maja; podane powyzej znaczenie, a R8 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe aminowa, merkapto lub alkilotib, poddaje sie reak- 35 cji z amina o wzorze ogólnym R4—NH2, w którym R4 ma takie samo znaczenie jak R z wyjatkiem atomu wodoru, lub z solami tej aminy, albo zwia¬ zek o wzorze 5, w którym R4 i R2 maja podane po¬ wyzej znaczenie, a R8 oznacza grupe aminowa, pod- 40 daje sie reakcji ze zdolna do reakcji pochodna al¬ koholu o wzorze ogólnym R4—CH, w którym R4 ma podane powyzej znaczenie, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w sole addy- 45 cyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.KI. 12 p, 4/01 60085 MKP C 07 d NH-R WZÓR 1 WZOB 2 ^NHD s=c; NHB WZOB 3 WZOD A c^\ WZOD 5 ZG „Ruch", W-wa, zam. 65-70, nakl. 230 egz. PL