PL60209B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 10.VH.1970 60209 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d, 91/00 UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Endre Jeney, dr Tibor Zsolnai, inz. Gyórgy Lugosi, inz. Gyorgy Csermely, Maria Bakonyi Wlasciciel patentu: Chinoin Gyógyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych rodaniny o dzialaniu glisto- i mieczakobójczym Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 'no¬ wych pochodnych rodaniny o wzorze- ogólnym 1, w którym X1 i X2 oznaczaja atom chlorowca, korzystnie chloru albo bromu, a R oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy o prostym lub roz¬ galezionym lancuchu korzystnie o 1—5 atomach wegla. Zwiazki te wykazuja dzialanie glisto- i mieczakobójcze.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie droga reakcji pochodnej aniliny o wzorze ogólnym 2, w którym X1 i X2 maja wy¬ zej podane znaczenie, z dwusiarczkiem wegla w obecnosci organicznej albo nieorganicznej zasady i tak otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym X1 i X2 maja wyzej podane znaczenie, natomiast A oznacza nieorganiczny kation albo zasadowy organiczny rodnik, poddaje sie bez wy¬ osobniania albo po wyosobnieniu, reakcji z sola metalu alkalicznego kwasu o ogólnym wzorze 7, w którym R ma wyzej podane znaczenie i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym X1 i X2 i R maja znaczenie wyzej podane poddaje sie bez wyosobnienia albo po wyosobnie¬ niu reakcji termicznego zamkniecia pierscienia.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie równiez przez alkilowanie zwiazku o ogólnym wzorze 3, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym X1 i X2 maja znaczenie wyzej podane, a B oznacza rodnik alkilowy o prostym lub rozga¬ lezionym lancuchu korzystnie o 1—5 atomach 10 15 20 30 wegla poddaje sie bez wyosobniania albo po wy¬ osobnieniu reakcji z kwasem o ogólnym wzorze 8, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo tez reakcji z kwasem o wzorze 8 poddaja sie zwiazek o wzorze 6, w którym X1 i X2 maja wyzej podane znaczenie, otrzymany droga reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 z tiofosgenem albo droga re¬ akcji zwiazku o ogólnym wzorze 3 lub zwiazku o ogólnym wzorze 4 z solami metali.Reakcje dwusiarczku wegla z pochodna aniliny o wzorze 2 prowadzi sie w obecnosci organicznej lub nieorganicznej zasady. Jako substancje wyjs¬ ciowe o wzorze 2 korzystnie stosuje sie 3, 4-dwu- chloroaniline, 3-chloro-4nbromoani)line albo 3, 4- -dwubromoaniline. Dwusiarczek weglav korzystnie stosuje sie w nadmiarze do kilku procent.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 25—40°C, korzystnie 30—35°C. W celu doprowadzenia re¬ akcji do konca korzystnie pozostawia sie mie¬ szanine reakcyjna na kilkanascie godzin. Reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak wo¬ dorotlenek amonowy, wodorotlenek sodowy, /?- dwumetyloaminoetanol, albo N-etylopilperydyna.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 3 poddaje sie bez wyosobniania albo po wyosobnieniu reakcji, z sola metalu alkalicznego kwasu o ogólnym wzo¬ rze 7. Jako sole metali alkalicznych stosuje sie korzystnie sole potasowe albo sole sodowe. Jako kwasy ó wzorze 7 korzystnie stosuje sie kwas oc¬ towy, kwas propionowy, kwas maslowy albo kwas 60 200/ 3 60 209 4 walerianowy. Reakcje prowadzi sie albo w sro¬ dowisku wodnym albo w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego takiego jak etanol, metanol, dwumetyloformamid w ciagu 1 godziny. Po za¬ kwaszeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 4 na przyklad pochod¬ ne kwasu N_ (3,4-dwuchlorowcofenylo) -S-karfbo- ksymetylotiokarbaminowego. Produkt wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przez ekstrakcje ete¬ rem.Zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji termicz¬ nego zamkniecia pierscienia otrzymujac pochodne rodaniny o wzorze 1. Cyklizacje prowadzi sie k rzystnie w obecnosci rozcienczonego kwasu mine¬ ralnego albo organicznego, takiego jak kwas sol¬ ny, kwas fosforowy albo kwas octowy. Reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie korzystnie w temperaturze 80—120°C. Korzystnie ogrzewa sie zwiazek o wzorze 4 w niepolarnym organicznym rozpuszczalniku np. benzenie albo toluenie i usu¬ wa utworzona w czasie reakcji wode za pomoca destylacji azeotropowej.Pochodne rodaniny o wzorze 1 wytwarza sie takze bezposrednio ze zwiazków o wzorze 3 w ten sposób, ze mieszanine reakcyjna otrzymana przez reakcje zwiazku o wzorze 3 z sola metalu alkalicznego kwasu o wzorze 7, ogrzewa sde po uprzednim jej zakwaszeniu.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 moga byc za¬ nieczyszczone zwiazkami o wzorze 4 i jesli to , jest konieczne oczyszcza sie je przemywajac ete¬ rem.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie takze prze¬ prowadzajac zwiazki o wzorze 3 w sole i potem •alkilujac je. Alkilowanie prowadzi sie korzystnie za pomoca siarczanu metylu, siarczanu etylu, bromku metylu albo bromku etylu, korzystnie w srodowisku alkoholowym. Moga byc równiez sto¬ sowane inne znane srodki alkilujace.Alkilowane zwiazki o wzorze 5 poddaje sie po wyosobnieniu lub bez wyosobnienia reakcji zamk¬ niecia pierscienia za pomoca kwasu o wzorze 8.Kwas o wzorze 8 dodaje sie do mieszaniny reak¬ cyjnej korzystnie w ilosci równoczasteczkowej.Zamkniecie pierscienia prowadzi sie w stopie w temperaturze 150—250°C, korzystnie 20Ó°C. 4* Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie takze na dro¬ dze reakcji zwiazku o wzorze 2 z tiofosgenem, stosujac jako pochodne aniliny o wzorze 2 korzyst¬ nie 3, 4-dwuchloroaniline, 3, 4-dwubromoaniline albo 3-chloro-4^bromoaniline. 50 W reakcji tej otrzymuje sie podstawione po¬ chodne izotiocyjanianu fenylu o wzorze 6, które po wyosobnieniu albo bez wyosobnienia, przez poddanie reakcji z kwasami o wzorze 8 daja po¬ chodne rodaniny o wzorze 1. Zamkniecie piers- 55 cienia prowadzi sie tak jak poprzednio.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie równiez na drodze reakcji zwiazku o wzorze 3 z solami me¬ tali Reakcie prowadzi sie w srodowisku wodnym w tmperaiturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Ja- 60 ko sole metali stosuje sie sole olowiu albo sole cynku, korzystnie azotan olowiowy albo siarczan cynkowy. Otrzymuje sie zwiazki o wzorze 6, które przez zamkniecie pierscienia za pomoca kwasu 65 o wzorze 8 przeprowadza sie w pochodne roda¬ niny o wzorze 1, albo zwiazki o wzorze 6 wy¬ twarza sie ze zwiazków o wzorze 4 przez reakcje z solami metali, takimi jak sole olowiu lub cyn¬ ku, na przyklad azotan olowiowy albo siarczan cynkowy, a nastepnie przeprowadza sie je w po¬ chodne rodaniny o wzorze 1 metoda wyzej opi¬ sana.Zwiazki o wzorze 1, 3, 4 1 5 znajduja zastoso¬ wanie w farmacji jakq srodki dzialajace glisto- i mieczakobójcze. Zwiazki o wzorze 3 sa nowe i nie opisane w literaturze. Zwiazki te wykazuja silne dzialanie glisto- i mieczakobójcze i moga byc stosowane do wytwarzania dalszych cennych pochodnych, jak na przyklad soli amonowych, so¬ li sodowych albo soli potasowych kwasu N-{3,4- -d!wuchlorofenylo)-dwutiokarbami!nowego, kwasu N- (3, 4-idwubromofenylo) - dwutiokarbaminowego i kwasu N-(3-chloro-4-bromofenylo) -dwutiokarba¬ minowego.Zwiazki o wzorze 4 posiadaja wlasciwosci glisto- i mieczakobójcze. Najlepszymi wlasciwosciami odznaczaja sie nastepujace pochodne: kwas N-(3, 4-dwuchlorofenylo) -S-karbofcsymetylodwutibkar- baminowy, kwas N-(3,4-dwubromofenylo) -S-kar- bóksymetylodwutiokaribaminowy, kwas N-(3-chlo- ro-4-ibromofenylo) -S-kanboksymetylodwutiokair- baminowy.Zwiazki o wzorze 5 .wykazuja silne dzialanie glisto- i mieczakobójcze. Najlepsze wyniki daja nastepujace pochodne: S-ester metylowy kwasu N-<3, 4-dwuchlorofenylo) -dwutiokarbaminowego, S-ester metylowy kwasu N-(3,4-diwubromofenylo)- -dwutiokarbaminowego i S-ester metylowy kwa¬ su N-{3-cMoro-4-bromofenyIo)-dwutiokarbamino- wego. Zwiazki te przeprowadza sie w preparaty farmaceutyczne w postaci tabletek, drazetek, ka¬ psulek, masci i mieszaniny proszków. W prepa¬ ratach tych mozna takze stosowac dodatkowo srodki wypelniajace, srodki zwiekszajace poslizg, srodki zwilzajace itd. i/albo mozna dodawac do nich inne skladniki! lecznicze. Tak otrzymane pre¬ paraty podaje sie zwlaszcza doustnie i do otrzew¬ nej.Znane z literatury produkty dzialajace mie- czakobójczo, które zostaly uzyte w celach po¬ równawczych, jak piecilochlorofenol, (4'-nitro-2- -chloro) -anilid kwkasu salicylowego i dwu-(2-hy- droksy-3, 5, 6-trójchlorofenylo) -metan daly naste¬ pujace wyniki 2,6 y/ml, 1,3 y/ml i 1,5 y/ml. Dzia¬ lanie mieczakobójcze zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosi okolo 1—3 y/ml jak podano w przykladach.Ponizsze przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 162 g 3, 4-dwuchloroaniliny dodaje sie do 200 ml absolutnego etanolu i mie¬ szajac ogrzewa sie do calkowitego rozpuszczenia sie pochodnej aniliny. Otrzymany roztwór ochla¬ dza sie do temperatury 30°C i dodaje 165 ml ste¬ zonego roztworu amoniaku i 100 ml dwusiarczku wegla. Reakcja przebiega egzotermicznie, przy czym korzystnie jest ochlodzic powoli mieszanine reak¬ cyjna do temperatury pokojowej i miesza sie w ciagu 2 godzin. Wytraca sie sól amonowa kwasuW 209 30 N-/3, 4-dwuchlorófenylodwutiokarbaminowego.Mieszanine rozciencza sie 100 ml wody, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i pozostawia na kilkanascie godzin w temperatu¬ rze 0 — —5°C.. Nastepnie produkt odsacza sie, 5 przemywa czterochlorkiem wegla i suszy. Otrzy¬ muje sie 180 g soli amonowej kwasu N-(3,4-dwu- chlorofenylo)-dwutiokarbaminowego. Temperatura topnienia 93—94°C. Analiza: N % = 10,5 (obliczo¬ no10,9). ^ 10 Przyklad II. 32,4 g 3, 4-dwuchloroaniliny i 22,7 g N-etylopiperydyny rozpuszcza sie w 70 ml eteru i mieszajac dodaje 20 ml dwusiarczku wegla* Sól N-etylopiperydyny kwasu N-<3,4-dwu- 15 chlorofenyilo)-dwutiokaribamilnowego zaczyna wy¬ dzielac sile po 2 godzinach. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie kilkanascie godzin a nastepnie wy¬ tracony produkt odsacza sie, przemywa eterem i siiszy. Otrzymuje sie 41,35 g soli N-etylopipery- 20 dyny kwasu !N«(3,4-dwucMorofenylo)-dwutiokar- baminowego. Temperatura topnienia —126°C. Ste¬ zenie graniczne przeciw robakom: 70y/ml.Przyklad III. Roztwór 20 g wodorotlenku sodowego w 80 ml wody dodaje sile fdo roztworu ** 47,5 g kwasu jednochlorooctowego w 100 ml wo¬ dy. Otrzymany wodny roztwór jednochlorooctanu sodowego dodaje sie do zawiesiny skladajacej sie; z 125,90 g soli amonowej kwasu N-(3,4-dwuchlo- rofenylo) -dwutiokarbaminowego i 200 ml wody.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin, po czym pozostawia na kilkanascie godzin i dodaje sile mieszajac ener¬ gicznie 250 ml stezonego kwasu solnego, przy czym wydzielony produkt odsacza sie i przemy¬ wa woda. Odsaczony produkt rozpuszcza sie w 800 ml eteru, po czym wode oddziela sie. Faze ete¬ rowa suszy sie nad siarczanem sodowym i eter oddestylowuje sie. Otrzymuje sie 125,60 g kwasu N-<3, 4-dwuchlorofenylo) -iS-kariboksymetylodwu- tiokarbamimowego wysuszonego ma powietrzu.Produkt topi sie w temperaturze 127—130°C i ogrzewany dalej zestala sie topiac sie powtórnie w temperaturze 153—15Ó°C. 43 Przyklad IV. &9,0 g kwasu N-(3,4-dwuchlo- rofenylo)-S-karboksymetylodwutiokarbaminowego ii 800 ml wodnego roztworu kwasu solnego 1:1 go¬ tuje sie do wrzenia mieszajac w ciagu 30 minut.Mieszanine ochladza sie, wydzielony produkt od- 50 sacza i przemywa 500 ml wody, po czym gotuje do wrzenia z 200 ml etanolu. Otrzymana zawie¬ sine ochladza sie, wydzielony produkt odsacza i przemywa alkoholem. Otrzymana substancje przeprowadza sie w zawiesine w 250 ml cieplego 55 eteru, po czym zawiesine ochladza, wydzielony produkt odsacza, przemywa za pomoca 100 ml ete¬ ru i suszy. Otrzymuje sie 58,0 g N-<3,4-dwuchlo- rofenylo)-rodanilny. Temperatura topnienia 180— —182°C. Analiza: % N = 4,97 (obliczono 4,85), % S = 60 — 23,20 (Obliczono 23,1). Stezenie graniczne prze¬ ciw robakom 28y/ml. Stezenie graniczne przeciw mieczakom 1,1 y/ml. Po zatezeniu alkoholowego i eterowego lugu macierzystego otrzymuje sie do¬ datkowo 4 gproduktu. & 40 Przyklad V. Roztwór 4 g ixodorotlenfcu so¬ dowego i 16 ml wody ochladzane dodaje sie do roztworu 9,5 g (04 mola) kwasu jednochloro¬ octowego w 20 ml wody. 25,51 g soli amonowej kwasii N-<3,4-dwuchlorofenylo)-dwutiokarbamino- wegó rozpuszcza sie w 25 ml dwumetyloforma- midu i otrzymany roztwór miesza sfe z roztwo¬ rem jednochlorooctanu sodowego. Mieszanina reakcyjna jest poczatkowo roztworem jednorod¬ nym, a po okolo pól godzinie zaczyna wydzielac sie produkt krystaliczny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin i pozostawia na kil¬ kanascie godzin, a nastepnie dodaje 50 ml stezo¬ nego kwasu solnego, po czym mieszanine gotuje do wrzenia w ciagu 20 minut, ochladza, a wy¬ dzielony produkt odsacza i przemywa woda. Od¬ saczona substancje ogrzewa sie do wrzenia z 20 ml etanolu, ochladza, wydziielony produkt odsacza i nastepnie przygotowuje zawiesine w 20 ml ete¬ ru. Wydzielony produkt odsacza sie i przemywa, Otrzymuje sie 14,30 g Nn(3,4-dwuchlorofenylo)- -rodaniny. Temperatura topnienia — 181-^183° C Przez zatezenie lugu macierzystego alkoholowego i eterowego, odsaczenie, przemycie eterem i wy¬ suszenie wydzielonego produktu otrzymuje sie do¬ datkowo 2,2 g produktu.Przyklad VI. Miieszanikie 7,4 g kwasu N-(3, 4-dwuchlorofenylo) -S-karboksymetylodwutiokar- baminowego i 30 ml kwasu octowego ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 20 minut. Otrzymuje sile kla¬ rowny, roztwór, przy czym wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa za pomoca 5 ml kwasu oc¬ towego, szlamuje w 25 cml eteru i suszy. Otrzy¬ muje sie 4,30 g N-(3,4^dwuchlorofenylo)-rodani- ny. Temperatura topnienia — 180—181°C; Przez zatezenie lugu macierzystego otrzymuje sie dal¬ sze 0,5 g produktu.Przyklad VII. 7,4 kwasu N-<3,4-dwuchlo- rofenylo) -S-karboksymetylodwutiokarbaminówego i 50 ml toluenu ogrzewa'sie do wrzenia w ciagu 2 godzin, po czym wieksza czesc rozpuszczalnika odparowuje sie. Wytworzona wode w czasie reak¬ cji usuwa sie za pomoca toluenu. Pozostalosc ochladza sie, wydzielone krysztaly odsacza, szla¬ muje w malej ilosci eteru, jeszcze raz odsacza, przemywa eterem i suszy. Otrzymuje sie 5,2 g N^(3,4-dwuchlorofenylo)-rodaniny. Temperatura topnienia — 172—175°C. Po przekrystalizowaniu z etanolu temperatura topnienia produktu wyno¬ si 179—181°C. Z pozostawionego na kilkanascie godzin toluenoeterowego lugu macierzystego : o- trzymuje sie dalsze 1,5 g produktu.Przyklad VIII. 20,6 g 3-chloro-4-bromn- -aniliny rozpuszcza sie w 25 ml alkoholu i dodaje roztwór 11,7 g B-dwumetyloaminoetanolu utwo¬ rzony z 15 ml alkoholu. Nastepnie dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 7 ml dwusiarczku wegla.Reakcja przy powolnym ogrzewaniu przebiega w ciagu 3 godzin. Nastepnie dodaje sie roztwór 9,5 g kwasu jednochlorooctowego w 30 ml wody zobo¬ jetniony wodorotlenkiem sodowym w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine reakcyjna miesza siew temperaturze pokojowej w ciagu 8 godzin, przy czym obserwuje sie lekkie ogrzewanie mieszaniny po czym mieszajac dodaje sie 50 ml stezonego kwasu octowego lodowatego i mieszanine ogrze¬ wa sie w ciagu 20 minut pod chlodnica zwrotna.Obserwuje sie wydzielanie brunatnozóltego oleju.Energicznie mieszajac dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 200 ml wody i pozostawia na kilka godzin w lodówce. Potem produkt odsacza sile, przemywa destylowana woda, suszy i proszkuje..Otrzymuje sie 19,5 g N^3-chloro-4-bromoieny,lo)- -rodaniny. Temperatura topnienia czystego pro¬ duktu wygotowanego z alkoholem, odsaczonego, przemytego alkoholem i wysuszonego wynosi 172°C. AiiaUza: % N = 4,42 (Obliczono 4,34%), % S^*0,10 (Obliczono 19,88%), Stezenie ^ graniczne przeciw robakom wynosi 64,5y/ml. Stezenie gra¬ niczne przeciw mieczakom wynosi 3,2y/ml.Przyklad IX. Z 25,5 g soli amonowej kwa¬ su N-(3,4-dwuchkroienylo) dwutiokarbaminowego przygotowuje sie zawiesine w 60 ml metanolu i mieszajac energicznie wkrapla sie 5 ml siarczanu metylu w ciagu 15 minut, po czym lejek przemy¬ wa sie 15 ml metanolu. W czasie reakcji! obser¬ wuje sie powolne ogrzewanie. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 3 godzin, nastepnie ogrzewa do temperatury 40°C w ciagu dalszych 2 godzin, klaruje za po¬ moca wegla aktywnego i przesacza. Nastepnie silnie mieszajac dodaje sie 400 ml destylowanej wody* otrzymany osad odsacza, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 19,75 g surowego S-estru metylowego kwasu N-43,4-dwuchlorofenylo)-4wu- taokarbaminowego. Temperatura topniienia — 122— —125°C. Stezenie graniczne przeciw robakom wy¬ nosi 25 y/ml.Przyklad X. Mieszanine 25,2 g estru mety¬ lowego kwasu 3, 4-dwuchlorofenylodwutiokairba- minowego i 11,5 80% kwasu 2-merkaptooctowego Ogrzewa sie w ciagu 15 minut do temperatury 2fiQ*C i utrzymuje w tej temperaturze dalsze 5—10 minut. Mieszanina reakcyjna topnieje. Ochladzacie ia, dodaje 30 ml metanolu, ogrzewa do wrzenia, wydzielony produkt odsacza i krystalizuje z etanolu.Otrzymuje sie 3h(3', ^-dwuchlorofenylo^rodanine.Temperatura topnienia 177—179°C. Analiza: % Cl ^24,3 (Obliczono 25,5%) % S = 22,4 (Obliczono 23,1%).' « Przyklad XL 16,2 g 3, 4-dwuchloroaniliny i 11,2 g N-etylopiperydyny rozpuszcza sie w 40 ml etanolu, po czym dodaje 7,0 ml dwusiarczku we¬ gla. Reakcja przebiega w ciagu 3—4 godzin i mie¬ szanina zestala sie w postaci krystalicznej. 18 g kwasu 2-bromopropiónowego rozpuszcza, sie w 30 ml wody po czym roztwór zobojetnia 40% roztworem wodorotlenku sodowego. Otrzymany ctoojetny roztwór dodaje sie do gestwy krystalicz¬ nej soli N-etylopiperydyny kwasu 3, 4-dwuchlo- lote&ylódwutiolcarbaminowego i mieszanine re¬ akcyjna mieszajac ogrzewa na lazni wodnej do ehwffli, otrzymania jednorodnego roztworu. Mie- saarime reakcyjna poddaje sie'w ciagu pól godzi- 8 ny reakcji uzupelniajacej. Po dodaniu.50 ml ste¬ zonego kwasu solnego mieszanine gotuje sie w ciagu 20 minut, przy czym wydziela sie zólta oleista faza. Dodaje- sie 350 ml destylowanej wody, 9 po czym wieksza czesc fazy wodnej dekantuje sie* Po dodaniu 350 ml wody i po ochlodzeniu mie¬ szaniny olej zestala w postaci krystalicznej. Jezeli krystalizacja nie zaczyna sie latwo, faze wodna dekantuje sie, dodaje 100 ml metanolu i miesza¬ lo nine intensywnie wstrzasajac, ochladza lodem. W tych warunkach krystalizacja nastepuje w krót¬ kim czasie.Krystaliczna mieszanine reakcyjna pozostawia sie na kilkanascie godzin w lodówce, po czym u wydzielony produkt odsacza sile, przemywa trzy¬ krotnie metanolem po 10 ml i suszy w tempera¬ turze pokojowej. Otrzymuje sie 20,5 g 3-(3\4'-dwu- chlorofenylo^-metyloródaniny. Produkt oczyszcza sie przez gotowanie z metanolem. Temperatura M topnienia —161°C. Analiza? % N = 4,55 (Obliczono 4,79), Stezenie graniczne przeciw robakom wynosi 29,2 y/ml. Stezenie graniczne przeciw mieczakom 1,1 y/ml. . 25 Przyklad XII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie Xl z ta róznica, ze zamiast 18 g kwasu 2-bromopropionowego stosuje sie 20 g kwasu 2- -ibromo-n-maslowego. Otrzymuje sie 22,6 g 3-<3\ 4,-dwuchlórofenylo)-5-etylorodaniny. Produkt o^ 30 czyszcza sie przez gotowanie z metanolem. Tem¬ peratura topnienia wynosi) 130^C. Analiza: % N= =4,42 (Obliczono 4,67). Stezenie graniczne przeciw robakom: 30,6 y/ml. Stezenie graniczne przeciw mieczakom: 1,2 y/ml. 35 Przyklad XIII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie XI z ta róznica, ze zamiast 18 g kwasu 2-bromopropionowego stosuje sie 21,6 g kwasu 2-bromo-n-walerianowego. Otrzymuje sie 13,2 g 40 3-<3',4'- dukt oczyszcza sie za pomoca metanolu. Tempe¬ ratura topnienia wynosi 92°C. Analiza: % N = 4,18 (Obliczono 4,37). Stezenie graniczne przeciw ro¬ bakom 32,0 y/ml. Stezenie graniczne przeciw mie- 45 czakom: 1,3 y/ml.Przyklad XIV. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie XI z ta róznica, ze -zamiast 16,2 g 3, 4- -dwuchioroaniliny stosuje sie 20,7 g 3-chloro-4- 60 bromoaniliny. Otrzymuje sie 28,9 g 3-»(3,-.chloro-4'-' bromofenylo)-5-metylorodamny. Produkt wygoto¬ wany z metanolem posiada temperature topnienia 181°C. Analiza: % N = 4,27 (Obliczono 4,16). Ste¬ zenie graniczne przeciw robakom: 33,6 y/ml. Ste¬ zenie graniczne przeciw mieczakom: 3,3 y/ml. 55 Przyklad XV. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie XI z ta róznica, ze zamiast 16,2 g 3, 4- -dwuchloroanililny i 18 g kwasu 2-bromopropio- „ nowego stosuje sie 20,7 g 3-chloro-4- bromoani- liny albo tez 20 g kwasu 2-bromo-n-maslowego.Otrzymuje sie. 26,4 g S-^-crdoro-^-toromofeinylo)- -5-etylorodaniny. Produkt wygotowany z metano¬ lem posiada temperature topnienia 157°C. Anali- 06- za: % N = 4,11 (Obliczono 3,99). Stezenie granicz-60209 9 ne przeciw robakom: 70,0 y/ml. Stezenie graniczne przeciw mieczakom: 1,4 y/ml.Dzialanie glistobójcze zwiazków opisanych w przykladach wypróbowano nastepujaca metoda.. Glisty (Askaris auum) swiezo usuniete z jelit wieprzy przemywa sie natychmiast woda chowaniu w roztworze Tyrode w temperaturze 37°C w ciagu kilku godzin poddaje sie próbie.Przygotowuje sie 2% wodne, alkoholowe albo wodno-alkoholowe roztwory badanych zwiazków.Z roztworów tych pobiera sie 2,0, 1,0, 0,4 ml i dodaje do nich po 200 ml roztworu Tyrode w temperaturze 37°C. W takich roztworach, zawiesi¬ nach albo emulsjach umieszcza sie organilzmy poddawane próbie. Po luplywie 16 godzin przeby¬ wania organizmów w tych warunkach porównuje sie makroskopowo ruchy organizmów badanych z ruchami organizmów kontrolnych. Dzialanie zwiaz¬ ków przy danym stezeniu uwaza sie tylko w ta¬ kich przypadkach za skuteczne jesli poddane próbie organizmy przestaja reagowac zupelnie na silne podraznienia.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku zatruwaja glisty przy stezeniu 25—70 y/ml.Zwiazki te dzialaja równiez mieczakobójezo.W krajach podzwrotnikowych schistosomiaza nalezy do najniebezpieczniejszych chorób spo¬ lecznych. Praktyczne zastosowanie srodków dzia¬ lajacych mieczakobójezo umozliwia wyniszczenie róznego rodzaju slimaków wodnych takich jak planorbis, Austra lorbis itd. a wiec i wytepienie nosicieli zarodków.Podobnie postepuje sie ze slimakiem wodnym Galba truncatula, który jest nosicielem motylicy watrobowej (Fasciola hepatica).Dzialanie mieczakobójcze zwiazków wedlug wy¬ nalazku wypróbowano nastepujaca metoda: Planorbis corneus, slimaki o 4—6 mm srednicy umieszcza sie w seryjnie rozcienczonych alkoho¬ lowych albo acetonowo-alkoholowych roztworach badanych zwiazków. Po 18 godzinach przechowy¬ wania w temperaturze pokojowej slimaki plucze sie woda i po dalszych 18 godzinach przechowy¬ wania w wodzie porównuje sie je pod lupa z or¬ ganizmami kontrolnymi.Zwiazki bada sie przy nastepujacych stezeniach: mol/50 000 1, mol/100 000 1, mol/250 000 1, mol/500 000 1.Brano pod uwage jedynie 100%-owe dzialanie mieczakobójcze, to znaczy, ze molowe stezenie graniczne oznacza stezenie przy którym wszyst¬ kie slimaki zostaly zatrute.Stosujac preparat dla drobiu, miesza sie go z pokarmem w ilosci 1—2% substancji czynnej gli- stobójczej, korzystnie 1,5% wagowych, natomiast dla trzody chlewnej dodaje sie do pokarmu 1—4%, korzystnie 1,5—3% wagowych.Dawka czynna np. NH^ndwucMorofenyloJ-ro- daniny wynosi 5—20, korzystnie 10 mg/kg. PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. - 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ro- daniny o dzialaniu glisto- i mieczakobójczym o 10 ogólnym wzorze 1, w którym X1 i X2 oznaczaja atomy chlorowca, a R oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, znamienny tymi, ze pochodna ani¬ liny o ogólnym wzorze 2, w którym X1 i X2 maja 5 wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z dwusiarczkiem wegla w obecnosci organicznej albo nieorganicznej zasady, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X1 i X2 maja wy¬ zej podane znaczenie, natomiast A oznacza nie- io organiczny kation albo zasadowa grupe organicz¬ na, poddaje sie bez wyosobnienia albo po wyosob¬ nieniu reakcji z sola metalu alkalicznego kwasu o ogólnym wzorze 7, w którym R ma znaczenie wy¬ zej podane i Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, 15 w którym X1, X2 i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie bez wyosobnienia albo po wyosob¬ nieniu reakcji termicznego zamkniecia pierscie¬ nia, albo alkiluje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3 i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 5, w któ- 20 rym X1 i X2 maja wyzej podane znaczenie, a B oznacza rodnik alkilowy, poddaje sie bez wyosob¬ nienia albo po wyosobnieniu reakcji z kwasem o ogólnym wzorze 8, w którym R ma znaczenie wy¬ zej podane, albo tez reakcji z kwasem o Wzorze 8 25 poddaje sie zwiazek o wzorze 6, w którym X1 i X2 maja wyzej podane znaczenie, otrzymany dro¬ ga reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2 z tiofosge- nem, albo droga reakcji) zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 3 lub zwiazku o ogólnym wzorze 4 z solami 30 metali.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pochodnej aniliny o wzorze 2, w którym X1 i X2 maja wyzeij podlane znaczenie, z dwu¬ siarczkiem wegla prowacUzi sile w obecnosci wo¬ dorotlenku amonowego, /?-4wumetyloaminoetanolu, albo N-etylo-piperydyny.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zamkniecia pierscienia zwiazku o wzorze 40 4, w którym X1, X2 i R maja wyzej podane zna¬ czenie, prowadzi sie w srodowisku kwasnym, ko¬ rzystnie w temperaturze 80—120°C i otrzymane zwiazki o wzorze 1 oczyszcza sie za pomoca eteru. 45

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 3, w iktórym X1, X2 i A maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie za pomoca siarczanu metylu albo siarczanu etylu w srodo¬ wisku alkoholowym. 50

5. Sposób wedlilg zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 3 albo 4, w których X1, X2 i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z solami olowiu albo z solami cynku, korzystnie z azotanem olowiowym albo- z siarczanem cyn- 55 kowym. • . . .

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym X1 i X2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem ^ o wzorze 8, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, w stopie.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako pochodna aniliny p wzorze 2 stosuje sie 3, 4-dwuchloroaniline, 3, 4-dwubromoaniline albo 3- 65 -chloro-4-bromoaniline.KI. 12 p, 4/01 60 209 MKP C 07 d, 91/00 -CO c/SK™-* ^ ^_NH - C -SB u s WZÓR A WZ ÓR 5 NH. ^ ^- N = C = S A /^ WZÓR 2 wzór 6 **. _NH-C-SA II s Cl-CH-COOH I R WZÓR 3 W Z O R 7 r -NH-C-S-CH- COOH S R (HS-CH-COOH i R W Z ÓR 8 WZÓR 4 Bltk 1085/70 r. 230 egz. A4 PL PL