PL60150B1 - - Google Patents

Description

16.XIU965 Niemiecka Republika Federalna 60150 KI. 12 p, 10/01 MKP C 07 d, 53/OC Opublikowano: 10.VH.1970 CZY.llnIA Un«rflC)PalenTowego Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Herbert Arnold, Kurt Pahls, dr Rolf Rebling, prof. dr Norbert Brock, dr Hans-Die- ter Lenke Wlasciciel patentu: Asta — Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik, Brackwede/Westf. (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych, rozszerzajacych naczynia wiencowe zasadowych estrów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, rozszerzajacych naczynia wiencowe zasadowych estrów o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym podstawniki R, jednakowe lub rózne, ozna¬ czaja nizsze grupy alkoksylowe, korzystnie grupy imetoksylowe, n oznacza liczbe calkowita 1 — 3, korzystnie 3, m oznacza liczbe 2 lub 3, z oznacza liczbe calkowita 2 — 4, a y oznacza liczbe 2 lub 3, przy czym z i y lacznie oznaczaja liczbe calkowita 5 — 7 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Podstawniki R korzystnie znajduja sie w pier¬ scieniach fenylowych w polozeniu 3, 4 i 5 w sto¬ sunku ido grupy karboksylowej. Szczególnie do¬ bre wlasciwosci wykazuja pochodne homopipera- zyny, to jest zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym z = 2, a y = 3, a zwlaszcza dwaiester kwa¬ su 3, 4, 5-trójmetoksytenzoesowego i N,N' — bis- -(wHhydroksy-propylo)^homopi!perazyny.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze alkohol o ogólnym wzorze 2, w którym m, z oraz y maja znaczenie podane wyzej, poddaje sie ewentualnie w obecno¬ sci czynnika wiazacego kwas, reakcji z halogen¬ kiem kwasu benzoesowego o ogólnym wzorze 3, w którym R i n maja znaczenie podane wyzej, zas X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chlo¬ ru lub bromu, albo benzoesan srebra lub metalu alkalicznego o ogólnym wzorze 4, w którym R i n maja znaczenie podane wyzej, zas Me oznacza 15 20 25 30 kation srebrowy lub metalu alkalicznego, poddaje sie w podwyzszonej temperaturze reakcji ze zwiaz¬ kiem N, N^ds-chlorowcoalkilowym o ogólnym wzorze 5, w którym m, z, y oraz X maja znacze¬ nie wyzej podane, albo tez ester kwasu benzoeso¬ wego o ogólnym "wzorze 6, w którym R, n, m i X maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie w pod¬ wyzszonej temperaturze i ewentualnie w obecno¬ sci czynnika wiazacego kwas, reakcji! ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 7, w którym z i y maja znaczenie wyzej podane.Reagenty stosuje sie korzystnie w ilosciach rów¬ nowaznych oraz reakcje prowadzi ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie nastepnie ewentualnie w sole, albo tez z soli wyodrebnia sie wolne zasady.Reakcje chlorku kwasu benzoesowego o ogól¬ nym wzorze 3 z alkoholem o ogólnym wzo¬ rze 2 prowadzi sie korzystnie w srodowi¬ sku bezwodnych obojetnych rozpuszczalników or¬ ganicznych w obecnosci trzeciorzedowych amin jako czynnika wiazacego kwas, albo w srodowi¬ sku samej tylko aminy Itrzeciorzedowej bez stoso¬ wania rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosu¬ je sie aceton, dioksan, benzen lub toluen. W przy¬ padku gdy reakcje prowadzi sie w nieobecnosci aminy trzeciorzedowej, otrzymuje sie bezposrednio dwuchloTOWodorki zwiazków o ogólnym wzorze 1.Korzystnie stosuje sie wówczas rozpuszczafoidk ta- 60 150Mis* W, jak chloroform, benzen lub dioksan.Alkohole o ogólnymi Wzorze 2 stosowane jako material wyjsciowy -wytwarza sie wieloma sposo¬ bami. Na przyklad otrzymuje sie je w znany spo¬ sób, drtiga reakcji odpowiednich aHchlorowcoalka- noli z homopiperazyna lulb jej wyzszymi homolo- gami,, albo droga reakcji dwuaminodwuaikoiholi o ogólnym wzorze 8, w którym m i z majia wyzej podane znaczenie, z dwuhalogenkiem alkilenu o ogólnym wzorze 9, w którym X i y maja wyzej podane znaczenie. Ten ostatni sposób jest opisa¬ ny ha przyklad przez K. Schloege i &. Schloege w Monaiishefte der Chamie, 05 (1964) str. 035.Wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze 5 otrzy¬ muje sie w znany sposób, na przyklad droga re¬ akcji zwiazku o Ogólinym wzorze 10, w którym m, y i X maja znaczenie wyzej podane, z dwuhstlo- genkiem alkilenu o ogólnym wizorze 9, albo droga reakcji zwiazku o ogólnym wizorze 2, na przyklad z chlorkiem tionylu lub bromkiem tionylu. Sposób otrzymywania zwiazków o ogólnym wzorze 7 jest opisany na przyklad w Ber. L. deutsch. chem.Ges., 23 (1690) str. 326 oraz 32 (1899) str. 2038.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku posiadaja specyficzne dzialanie rozszerzaja¬ ce naczynia wiencowe, przy czym najbardziej czynny produkt wytwarzany tym sposoibem prze¬ wyzsza pod wzgledem aktywnosci i czasu dziala¬ nia znane dotychczas preparaty rozszerzajiace na¬ czynia wiencowe. lEposób wedlug wynalazku objasniaja ponizsze przyklady.Przyklad I. Monohydrat dwuchlorowodor- ku N, N^bis-CS-^', 4', 5MrójmetoksybeinzO':loksy)- jpropylo]-homopiperazyny. 21,6 g N^'-bis-<3-ihy- droksypropylo)-homopiperazyny i 63,8 g chlorku 3, 4, 5-itrójimetoksybenzoilu rozpuszcza sie w 600 czesciach objetosciowych suchego €^0^101111^ i podgrzewa do wrzenia w ciagu pieciu godzin, po ozym chloroform odpedza sie pod próznia. Pozo¬ stalosc roztwarza sie w wodzie i przemywa ete¬ rem. Faze wodna alkaliziuje sie. Wydzielona olei¬ sta zasade ekstrahuje sie eterem i wyciag ten osusza nad siarczanem sodowym. Po odpedzeniu eteru pod próznia, lepka pozostalosc rozpuszcza sie w 150 -ml alkoholu etylowego i zadaje wyli¬ czona iloscia roztworu chlorowodoru w eterze.Wkrótce wyikrystalizowuje dwuchlorowodorek, który odsacza sie pod obnizonym cisnieniem, su¬ szy i przekrystalizowuje ze. 120 czesci objetoscio¬ wych alkoholu etylowego. Po trzech dniach susze¬ nia nad P205 otrzymuje sie 45 — 50 g (66 — 70% wydajnosci teoretycznej) monohydratu dwuchloro- wodorku N^-bis-IS-^', 4', 5'itrójimetoksybenzoi- loksy)Hpropylo]-homopiperazyny o temperaturze topnienia 194 — 198°C.Stosowaina jako produkt wyjsciowy N^-fois-^- ^hydroksypropylo)-homop:perazyne wytwarza sie w nastepujacy sposób: 528,8 g biis-(3^hydroksypro- pylo)-etylenodwuaminy rozpuszcza sie w miesza¬ ninie zlozonej z 1500 ml alkoholu absolutnego i 1215 g trójetyloaminy, po czym w trakcie mie¬ szania i w temperaturze 505oG "(laznia olejowa) wkrapla sie w ciagu okolo trzech godzin 520 g chlorobromopropanu. Po zakonczeniu wferaplania temperature lazni olejowej podwyzszaj sie dó 60°C i w tej temperaturze miesza zawartosc koliby przez okres dwudziestu godzin, W miare uplywu czasu 5 wytraca sie halogenowodorek trójetyloaminy. Po zakonczeniu reakcji mieszanine poreakcyjna po¬ zostawia sie do ostygniecia, odsacza sól trójetylo¬ aminy i przeimywa za pomoca 100 ml alkoholu ab¬ solutnego. Alkohol i nadmiar trójetyloaminy od- 10 destylowuje sie z przesaczu pod obnizonym cisnie¬ niem za pomoca strumieniowej pompy wodnej.Jako pozostalosc otrzymuje sie zólto-brazowy lep¬ ki olej, który nastepnie poddaje sie ekstracji ko¬ lejno czterema porcjami po 500 ml suchego ben- 15 zenu w temperaturze 40 — 60?C. i stosujac jedno¬ czesnie mieszanie. Z kolei benzen pdpedza sie na lazni wodnej, w temperaturze 60°C. Pozostalosc sta¬ nowi olej, który po kilku godzinach krzepnie two¬ rzac twarda mase. Produkt ten rozdrabnia sie i 20 suszy w eksykatorze nad P2Os- Temperatura top¬ nienia 46 — 47°€. Temperatura .wrzenia przy 0,0 w mmHg 141 — 142°C. Wydajnosc: 128,5 g.Przyklad II. Dwfuchlorowodorek N-[2-(p- 25 -bultoksybenizoiloksy)-etylo] -tN'- [3-(p-butoksyben- zoilo)-propylo]^homopi|perazyny. Do goracego roz¬ tworu 10;1 g N-(2-hydroksyetylo)^N,-(3-Ihydroksy- propylo)^homop;perazyny (o temperaturze wrzenia 115 — 120°C przy 0,04 nrmHg) oraz 12,1 g trójety- 30 loaminy w 150 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie w trakcie mieszania 25,5 g chlorku p-butoksy- benzoilu rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego benzenu i nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu póltorej gpdiziny. Po ostygnieciu mie- 35 szaniny poreakcyjnej odsacza sie chlorowodorek .trójetyloaminy, osad przemywa niewielka iloscia benzenu, zas przesacz zadaje sie 2 n kwasem chlo¬ rowodorowym. Wskutek tego wytraca sie produkt reakcji w postaci soli. Otrzymany chlorowodorek 40 mozna bezposrednio po odsaczeniu przekrystalizo- wac z etanolu (temperatura topnienia 178°C). W celu otrzymania zasady sól traktuje sie 2 n roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i wydzielony olej ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór ten prze- 45 mywa sie woda i osusza nad siarczanem sodo¬ wym. Otrzymuje sie 19,5 g oleistej surowej zasa¬ dy (wydajnosc okolo 70%).Przyklad III. Monohydrat dwuchlorowodor- 50 ku N^-bis-P-^', 4', 5'-tró;nietoksybenzoiloksy)- -propylo]-homopiperazyny. W 20 ml izopropanolu rozpuszcza sie 0,26 g sodu i dodaje 1,30 g kwasu 3, 4, 5-trójimetoksybanzoesowego oraz 1,50 g dwu- . bromowodorku NjSN^bis-iP-ibromopropylo)-(homo- 55 piperazyny (ó temperaturze topnienia 203°C). Mie¬ szanine reakcyjna podgrzewa sie do wrzenia pod chlodnica szwrotna w ciagu dwunastu godzin i po ostudzeniu uwalnia sie od^ wytraconego bromku sodowego. Przesacz oó^parowufje sie pod próznia 60 do sucha, pozostalosc roztwarza w wodzie i otrzy¬ many roztwór, po zalkalizowaniu, poddaje ek¬ strakcji eterem. Oteuszofty wyciag eterowy zateza sie, pozostalosc roztwarza w 3 ml etanolu i wy¬ traca eterowym roztworem chlorowodoru. Po 65 przekrystalizowaniu z 2 ml alkoholu otrzymuje sie0#19ft 5 6 0,6 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 196 — 199°C.Przyklad IV. Monohydrat dlwuchlorowodor- kiu N,N,-fois-[3-(3,l 4', S^trójmetoksybenzoiloksy)- Hpropylol-homopiperazyny. 40,4 g estru 3-chloro- propylowego kwasu 3, 4, 5-larójmetoksybenzoeso- wego, 7,0 g homopiperazyny, 9,7 g weglanu pota.- sowego i 70 ml bezwodnego dioksanu ogrzewa sie w ciagu dwudziestu pieciu godzin, pod dWlodnica zwrotna. Otrzymana mieszanine poreakcyjna wle¬ wa sie do wody l dwukrotnie poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Z kolei polaczone wyciagi eterowe przemywa sie trzykrotnie woda i nastep¬ nie wytrzasa z 2 n kwasem chlorowodorowym.N^N,-[3-(3,l 4', 5-tróJmetoksybenzoiloksy)-propylo]- -Jiom©piperazyna wydziela sie w postaci oleju ja¬ ko dwuchlorowodorek. Produkt ten natychmiast oddziela sie. Po uplywie krótkiego czasu produkt zestala sie, po czym odciaga sie go przy mocnym wyciskaniu i przekrystalizowuje z okolo 100 ml benzenu. Produkt reakcji krystalizuje z wieksza iloscia wody krystalizacyjnej, zas po dluzszym su¬ szeniu nad pieciotlenkiem fosforu otrzymuje sie monohydrat o temperaturze topnienia 196 — 191°\C.Wydajnosc 21 g czyli 43,2% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad V. N,N'HbiB-[3-{3', 4', 5'-trójmeto- ksybenzoiloksy)-propylo]-ll,5-diazacyklooktan. W kolbie trójszyjnej wyposazonej w chlodnice zwrot¬ na rozpuszcza sie 37 g chlorku 3, 4, 5-trójmetoksy- benzoilu w 200 ml bezwodnego benzenu i nastep¬ nie w temperaturze 50 — 60°C wkrapla mieszani¬ ne zlozona z 15,2 g N,N^bis-(3-hydroksypropylo)- -1,5-diazacyklooktanu (o temperaturze wrzenia 135 — 140°C przy 0,05 mimHg), 14 g trójetyloami- ny oraz 200 ml bezwodnego benzenu. (Mieszanine reakcyjna podgrzewa sie ixd chlodnica zwrotna w ciagu póltorej godziny i po ostygnieciu odsacza pod obnizonym cisnieniem wydzielony chlorowo¬ dorek trójmetyloaminy. Przesacz poddaje sie ek¬ strakcji za pomoca 2 n kwasu chlorowodorowego.Po oddzieleniu warstwy wodnej alkalizuje sie ja stezonym roztworem wodorotlenku sodowego, przy czym jednoczesnie stosuje sie oziebianie i nastep¬ nie poddaje ja ekstrakcji benzenem. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym i odpedzeniu rozpusz¬ czalnika pod próznia uzyskuje sie 34,5 g zasady w postaci oleju. W celu przeprowadzenia w dwu¬ chlorowodorek zasade estrowa rozpuszcza sie w 'tOO ml alkoholu i wytraca eterowym roztworem chlorowodoru PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe S!posób wytwarzania nowych, roffizerzajiacych na¬ czynia wiencowe zasadowych estrów o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R, jednakowe lub rózne, oznaczaja nizsze grupy alkoksylowe, korzy¬ stnie grupy metoksylowe, n oznacza liczbe calko¬ wita 1 — 3, korzystnie 3, m oznacza liczbe 2 lub 3, z oznacza liczbe calkowita 2 — 4, a y oznacza liczbe 2 lufb 3, przy czym z i y lacznie oznaczaja liczbe calkowita 5 — 7, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym m, z oraz y maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie ewen¬ tualnie w obecnosci czynnika wiazacego kwas, re¬ akcji z halogenkiem kwasu benzoesowego o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R i n maja znaczenie wyzej podane, zas X oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie chloru lub bromu, albo benzoesan sre¬ bra lub metalu alkalicznego o ogólnym wzorze 4, w którym R i n maja znaczenie wyzej podane, zas Me oznacza kation srebrowy lub metalu alka¬ licznego, poddaje sie w podwyzszonej temperatu¬ rze reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym m, z, y oraz X maja znaczenie wyzej po¬ dane, albo tez ester kwasu benzoesowego o ogól¬ nym wzorze 6, w którym R, n, m i X maja zna¬ czenie wyzej podane, poddaje sie w podwyzszonej temperaturze i ewentualnie w obecnosci czynnika wiazacego kwas, reakcji ze zwiazkiem o ogólnym Wzorze 7, w którym z i y maja znaczenie wyzej podane, po czym oitrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 10 15 20 25 30 35 * .KI. 12 p, 10/01 60150 MKP C 07 d, 53/00 /(CH2)2\ ^A ^)-CO-0-(CH2)m-N N-(CH2)m-0-0C-(J (RIT-' X(CH2)/ ^^(R)n Wzór 1 /(CHJZ\ H0-(CH2)-N N-(CH2)m-0H X(CH2)y / Wzór 2 Wzór 3 jf^)-C00Me (R)n Wzór 4 /(ch2)a X-(CHjm-N N-(CH2)m-X X(CH2)y / Wzór 5KI. 12 p, 10/01 60 150 MKP C 07 d, 53/00 Wzór 6 /(CHj2\ HN NH X(QH2)/ Wzór 7 HO- (CH2)- NH-(CH2)r NH- (CH2)m- OH Wzór 8 X-(CH2)y-X Wzór 9 X-(CH2)-NH-(CH2)-NH-(CH2)m-X 'y Wzór 10 PL PL