PL60118B1 - - Google Patents

Description

22.111.1966 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 1.YI.1970 60118 KI. 12 p, 3 MKP C 07 d UKD 8l| Wspóltwórcy wynalazku: Heinz Kuch, Gunther Seidl, Irmgard Hoffmann Wlasciciel patentu: Farbwerke Hoechst A. G. vormals Meister Lucius und Bruning, Frankfurt n/Menem (Niemiecka Re¬ publika Federalna) Sposób wytwarzania pochodnych benzoksazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 3,1-benzoksazyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylowy, cykloalkenylowy, arylowy, aryloalkilowy lub nis- koczasteczkowa grupe dwualkiloaminoalkilowa, przy czym w tej ostatniej grupie grupa dwualkilo- aminowa moze tworzyc pierscien, ewentualnie po¬ przez atom tlenu, siarki lub przez grupe imino- wa podstawiona grupa metylowa lub benzylo¬ wa, Rj oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metoksylowa, trójfluorometylowa lub ni¬ trowa, a R2 oznacza rodnik alkilowy, aralkilowy lub arylowy, przy czym pierscien aromatyczny jest ewentualnie podstawiony atomami chlorow¬ ca, grupami metoksylowymi, trójfluorometylowy- mi lub nitrowymi oraz ich soli z kwasami nie¬ szkodliwymi pod wzgledem fizjologicznym. Zwiaz¬ ki o wzorze 1 odznaczaja sie wartosciowymi wlas¬ ciwosciami farmakologicznymi, wykazuja zarów¬ no dzialanie depresyjne jak i pobudzajace na osrodkowy uklad nerwowy,, ponadto dzialaja uspo¬ kajajaco, wzmagaja dzialanie noradreanaliny i przedluzaja dzialanie narkozy, a poza tym takze dzialaja przeciwbólowo i przeciwskurczowo przy niewielkiej toksycznosci.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie droga reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R2 maja podane powyzej zna¬ czenie, a X oznacza atom chloru lub bromu, gru- 2 pe hydroksylowa, alkoksylowa lub alkanoiloksy- lowa, reakcji z izocyjanianem o wzorze ogólnym R-^N=C=0, w którym R ma podane powyzej znaczenie, lub ze zwiazkiem tworzacym izocyja- 5 nian, takim jak chlorek kwasu karbaminowego i uretan, ewentualnie w obecnosci kwasów lub substancji odszczepiajacych wode.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie równiez przez poddanie zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym io R, Ri, R2 i X maja podane powyzej znaczenie, reakcji ze zwiazkami odszczepiajacymi siarke, ewentualnie z jednoczesnym lub nastepnym dzia¬ laniem kwasem.Wedlug wynalazku postepuje sie równiez w ten 15 sposób, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z ichlorowcocyjanem o wzorze ogólnym Y—C=N, w którym Y oznacza atom chloru, bro¬ mu lub jodu i ewentualnie nastepnie dziala sie kwasem lub przez redukcje zwiazków o wzorze 20 ogólnym 4, w którym RA i R2 maja podane po¬ wyzej znaczenie, a R3 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, aralkilowy, chlorowcoalkilowy lub arylowy lub niskoczasteczkowa grupe dwualkilo¬ aminoalkilowa, przy czym w tej ostatniej grupie 25 grupa dwualkiloamlnowa moze takze tworzyc pierscien, ewentualnie poprzez atom tlenu lub siarki lub przez grupe iminowa podstawiona gru¬ pa metylowa lub benzylowa. Reakcje prowadzi sie za pomoca kompleksowych wodorków metali, przy 30 czym w przypadku, gdy R3 oznacza grupe chlo- 6011860118 rowcoalkilowa, zwiazek o wzorze ogólnym 4 ewen¬ tualnie poddaje sie przed redukcja lub po re¬ dukcji grupy acylowej, reakcji z dwualkiloami- nami, które moga byc takze zamkniete w piers¬ cien, jak to opisano przy omawianiu znaczenia R.Otrzymane -zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie nastepnie w sole addycyjne z kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi.Jako substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 stosuje sie korzystnie alkohole a-alkilo-2-amino- benzylowe, alkohole a-aryloalkilo-2-aminobenzylo- we i 2-aminobenzhydroIe. Sposród tej grupy zwiazków wymienia sie zwlaszcza: alkohol a-me- tylo-2-aminobenzylowy, alkohole a-melylo-2-ami- nofluorobenzylowe, alkohole a-metylo-2-amino- chlorobenzylowe, alkohole a-metylo-2-aminobro- mobenzylowe, alkohole a-metylo-2-aminometoksy- benzylowe, alkohole a-metylo-2-aminotrójfluoroL metylobenzylowe, alkohole a-metylo-2-aminonitro- benzylowe, alkohole a-metylo-2-amino-metoksy- chlorobenzylowe, alkohol a-etylo-2-aminobenzylo- wy, alkohole a-etylo-2-aminochlorobenzylowe, al¬ kohole a-etylo-2-aminometoksybenzylowe, alkoho¬ le a-etylo-2-aminotrójfluorometylobenzylowe, al¬ kohole a-etylo-2-aminonitrobenzylowe, alkohole a-etylo-2-amino-trójfluorometylo-chlorobenzylowe, alkohol a-propylo-2-aminobenzylowy, alkohole a-propylo-2-aminochlorobenzylowe, alkohole a-pro- pylo-2-aminonitrobenzylowe, alkohol a-izopropylo- -2-aminobenzylowy, alkohole a-izopropylo-2.-ami- ; nobromobenzylowe, alkohole a-izopropylo-2-ami- nometoksybenzylowe, alkohol a-butylo-2-amino- menzylowy, alkohole a-ibutylo-2-aminochloroben- zylowe, alkohol a-benzylo-2-aminobenzylowy, al¬ kohole a-benzylo-2-arninochlorobenzylowe, alkoho¬ le a-benzylo-2-aminometoksybenzylowe, przy czym podstawniki wymienione po „2-amino" moga sie znajdowac w pierscieniu benzenowym w polozeniu 3, 4, 5 lub 6. Poza tym stosuje sie: 2-aminobenz- hydrol, 2-aminofluorobenzhydrole; 2-aminochloro- benzhydrole, a zwlaszcza 2-amino-5-chlorobenz- hydrol, 2-aminobromobenzhydrole, 2-aminometo- ksybenzhydrole, 2-aminotrójfluorometylobenzhy- drole, 2-aminonitrobenzhydrole, a zwlaszcza 2-amino-'5-nitrabenzhydrol, 2-amino^metoksy-chlo- robenzhydrole, 2-aminonitro-bromobenzhydrole, 2-aminotrójfluorometylo-nitrobenzhydrole, 2-ami- no-trójfluorometylochlorobenzhydrole, przy czym podstawniki wymienione po „2-amino" moga sie znajdowac w polozeniu 3, 4, 5 lub 6 w jednym pierscieniu benzenowym lub w polozeniu 2', 3' lub 4' w drugim pierscieniu benzenowym. Poza tym stosuje sie odpowiadajace wyzej wymienio¬ nym alkoholom benzylowym i benzhydrolom niz¬ sze etery 0-aikilowe, na przyklad eiter metylowy 2-aminobenzhydrolu, eter etylowy 2-amino'benz- hydrolu lub odpowiednie estry z nizszymi alifa¬ tycznymi kwasami karboksylowymi, na przyklad octany lub propioniany wymienionych alkoholi benzylowych i benzhydroli. Jako substancje wyjs¬ ciowe stosuje sie takze odpowiednie chlorowco¬ pochodne jak metylo-2-amino-fenylo-chlorometan i metylo-2-aminofenylo-bromometan, fenylo-2- -aminofenylo-chlorometan i fehyio-2-aminofeny- lobromometan, a takze zwiazki odpowiednio pod¬ stawione w grupach fenylowych oraz sole tych zwiazków z mocnymi kwasami, jafc l rowcowodorowe, kwas siarkowi orstz kwas' ben- zenosulfonowy i kwas toluenosulf^^wpr^ : Jako substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 5 R— cyjaniany, jak izocyjanian metylu, izocyjanian etylu, izocyjanian propylu, izocyjanian izopropy¬ lu, izocyjanian butylu, izocyjanian 'izobutylu, izo¬ cyjanian heksylu, izocyjanian cykloheksylu, izo- io cyjanian allilu, izocyjanian cykloheksenylu, izo¬ cyjanian fenylu, izocyjanian benzylu i izocyjanian dwumetyloaminopropylu.Reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym R—N=4C*=P prowadzi 15 sie w temperaturze 0—200°C, korzystnie 20—13€°C.Jako rozpuszczalniki lub rozcienczalniki stosuje sie wode, nizsze alkohole, jak metanol, etanol, izopropanol, ©tery, ijak eiter etylowy, czterowodo- rofuran, dioksan, glikol etylowy, eter jednomety- 20 Iowy glikolu etylenowego, eter jednoetylowy gli¬ kolu etylenowego, glikol dwuetylenowy i glikol trójetylenowi, a takze weglowodory aromatycz¬ ne, jak benzen, toluen, ksylen, oraz chlorowane weglowodory, jak chlorobenzen, chloroform, chlo- 25 rek metylenu, trójchloroetylen lub czterochloro- etan.Tworzace sie posrednio pochodne mocznika, które mozna wydzielic jako pólprodukty, prze- 3ft prowadza sie nastepnie ^korzystnie w zwiazki o wzorze I rrzez dzialanie na mieszanine reak¬ cyjna lub na wydzielone pochodne mocznika kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi lub srod¬ kami odszczepiajacymi wode, przy czym w zalez- 3g nosci od szybkosci reakcji, korzystnie stosuje sie podwyzszona temperature,, Przy reakcji halogenków o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, ze zwiazkami o wzorze ogólnym R—N=C=0 nie 40 stosuje sie kwasów lub srodków odszczepiajacych wode do cyklizacji utworzonych posrednio po¬ chodnych mocznika.Uzyskane produkty o wzorze ogólnym 1, wyod¬ rebnia sie w znany sposób. 45 Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 3 uzyskuje sie przez poddanie na przyklad zwiazku o wzorze ogólnym 2 reakcji z izotiocyjanianem o wzorze ogólnym R—N=C=0, w którym R ma podane powyzej znaczenie. Stosu- 50 je sie izotiocyjaniany takie jak izotiocyjanian me¬ tylu, izotiocyjanian etylu, izotiocyjanian propylu, izotiocyjanian izopropylu, izotiocyjanian butylu, izotiocyjanian izobutylu, izotiocyjanian heksylu, izotiocyjanian cykloheksylu, izotiocyjanian allilu, 55 izotiocyjanian cyklopentenylu, izotiocyjanian fe¬ nylu, izotiocyjanian benzylu, izotiocyjanian dwu- etyloaminoetylu, izotiocyjanian piperydyhoetylu, izotiocyjanian morfolinoetylu, izotiocyjanian N-me- tylopiperazynoetylu, izotiocyjanian dwuetyloamino- 60 propylu, izotiocyjanian pirydynopropylu, izotiocyja¬ nian morfolinopropylu i izotiocyjanian N-benzylo- piperazynopropylu. Poza tym zamiast izotiocyjania- nów mozna takze stosowac zwiazki tworzace izotio¬ cyjaniany (Houben-Weyl: Methoden der organi- 65 schen Chemie. iWydanie IV. Tom IX, str. 867—878),25 60118 5 takie jak odpowiednie tiouretany lub estry kwa¬ sów dwutiókarbaminowych.Usuniecie siarki z tiomoczników o wzorze ogól¬ nym 3 prowadzi sie stosujac srodki odszczepiajace siarke, jak tlenki metali ciezkich lub sole metali 5 ciezkich, na przyklad tlenek rteciowy, tlenek srebra, tlenek olowiu, trójtlenek arsenu, octan olowiu, azotan srebra i chlorek rteciowy, lub srod¬ ki utleniajace, jak podchloryn sodowy. Powsta¬ jacych przy tym posrednio karbodwuimidów nie i° wydziela sie na ogól, gdyz przechodza one latwo w warunkach reakcji w produkty o wzorze 1. Po¬ stepuje sie tak na przyklad w przypadku sto¬ sowania zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza grupe hydroksylowa, podczas gdy w 15 przypadku stosowania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 3, w którym X oznacza grupe alkoksylowa lub alkanoiloksylowa, konieczna jest równoczesna lub nastepna obróbka kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. 20 Reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—200°C, korzystnie 50—120°C, w czasie od 15 minut do 30 godzin.Jako srodowisko reakcji stosuje sie wode, niz¬ sze alkohole, jak metanol, etanol, izopropanol, ete¬ ry, jak eter etylowy, czterowodorofuran, dioksan, glikol etylenowy, eter jednometylowy glikolu etylenowego, eter jednoetylenowy glikolu etyle¬ nowego, weglowodory aromatyczne, jak benzen, toluen, ksylen, chlorowane weglowodory, jak . chlorek metylenu, chloroform, dwuchloroetan, trójchloroetylen, a takze aceton lub dwusiarczek wegla lub ich mieszaniny.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z chlo- 35 rowcocyjanami prowadzi sie korzystnie w obec¬ nosci slabych zasad, na przyklad soli metali alka¬ licznych i metali ziem alkalicznych z kwasami tluszczowymi, jak octan sodowy, z weglanami, kwasnymi weglanami i wodorotlenkami metali 4Q alkalicznych i metali ziem alkalicznych w tem¬ peraturach od —20 do 100°C, w czasie od 30 mi¬ nut do 30 godzin. Jako rozpuszczalniki i rozcien¬ czalniki stosuje sie zawierajace wode i bezwodne rozpuszczalniki organiczne, na przyklad nizsze al¬ kohole, jak metanol, etanol, izopropanol, etery, jak eter etylowy, czterowodorofuran, dioksan, we¬ glowodory aromatyczne, jak benzen, toluen, ksy¬ len, chlorowane weglowodory, jak chlorek mety¬ lenu, chloroform, dwuchloroetan, chlorobenzen, a takze aceton i pirydyne lub ich mieszaniny. Po¬ wstajace posrednio pochodne cyjanoamidu prze¬ chodza z zamknieciem pierscienia w produkty o wzorze 1 albo samorzutnie albo pod dzialaniem kwasów.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 4 uzyskuje sie na przyklad przez acylowanie w znany sposób zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, za pomoca halogenków lub bezwod- 60 ników kwasów karboksylowych lub przez pod¬ danie ich reakcji z odpowiednimi wolnymi kwa¬ sami karboksylowymi przy zastosowaniu srodków odszczepiajacych wode, na przyklad karbodwu- imidów, jak dwu^CcyklohelksyloJ^karbodwuimid, lub chloromrówczanu etylowego w mieszaninie 65 45 50. 55 6 z aminami trzeciorzedowymi, jak trójetylczunlna lub pirydyna.Uzyskane w ten sposób zwiazki o wiórze ogól¬ nym 4 redukuje sie w znany sposób za pomoca kompleksowych wodorków metalL Reakcje prze¬ prowadza sie w srodowisku obojetnych rozpusz¬ czalników, jak dioksan, eter, czterowodorofuran, ewentualnie w mieszaninie z weglowodorami aro¬ matycznymi, w temperaturze od 0°C do tempera¬ tury wrzenia, stosowanego rozpuszczalnika.Jezeli stosuje sie zwiazki chlorowcoacylowe, to mozna je albo najpierw poddawac reakcji z od¬ powiednimi aminami, jak dwumetyloamina, dwu- etyloamina, dwupropyloamina, lub z odpowiedni¬ mi aminami heterocyklicznymi, jak piperydyna, pirolidyna, morfolina, NHmetylopiperazyna lufo N- -benzylopiperazyna i nastepnie zredukowac albo najpierw zredukowac w opisany powyzej sposób, a nastepnie poddawac uzyskane zwiazki chlorow- coalkilowe w znany sposób reakcji z wymienio¬ nymi aminami. Korzystne jest przy tym stosowa¬ nie nadmiaru aminy do wiazania wydzialajacego sie chlorowcowodoru.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie nastepnie w sole za pomoca kwasów nieorganicznych i organicznych. Jako kwasy nie¬ organiczne stosuje sie na przyklad kwasy chlo¬ rowcowodorowe, jak kwas solny i kwas bromo- wodorowy, a takze kwas siarkowy, kwas fosfo¬ rowy i kwas amidosulfonowy. Jako kwasy or¬ ganiczne wymienia sie kwas octowy, kwas pro- pionowy, kwas mlekowy, kwas glikolowy, kwas glukonowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas jabl¬ kowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas ben¬ zoesowy, kwas salicylowy, kwas aceturowy, kwas hydroksyetanosulfonowy i kwas etylenodwuamino- czterooctowy, kwas embonowy, kwas naftaleno- dwusulfonowy i kwas toluenosulfonowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja przy nieznacznej toksycznosci juz przy dozowaniu w niewielkich ilosciach dzialanie hamujace na osrodkowy uklad nerwowy oraz dzialanie antykataleptyczne w tescie z zastosowa¬ niem tetrabenazyny.Dzialanie produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest pod kazdym wzgledem wyraznie lepsze od dzialania znanej 2-etyloamino- -4H-3,l-benzoksazyny. Tak wiec na przyklad wy¬ tworzona sposobem wedlug wynalazku 2-etylo- ,amino-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzoksazyna jest o wiele mniej toksyczna od substancji porównaw¬ czej, ale ma przy tym znacznie silniejsze dziala¬ nie uspokajajace. Poza tym 2-etyloamino-4-feny- lo-6-chloro-4H-3,l-benzoksazyna ma wlasnosci an¬ tykataleptyczne, jak równiez dzialanie powoduja¬ ce rozluznienie miesni i przedluzajace dzialanie narkozy; wlasnosci tych nie wykazuje substancja porównawcza. Wystepujace przy wspomnianym powyzej dzialaniu uspokajajacym dzialanie de¬ presyjne na osrodkowy uklad nerwowy sprawdzo¬ no przez zbadanie samorzutnej i sztucznie wywo¬ lanej ruchliwosci na myszach oraz za pomoca te¬ stu na sennosc (Nieschulz O. i in.: Arzneimittel- forsch. 6, 651 (1956), a przedluzenie dzialania nar¬ kozy — w znany sposób. Przerwanie lub zlikwido-60118 8 wanie katalepsji wywolanej u myszy za pomoca 2-keto-3-izobutylo-9,10-dwumetoksy-l,2l3,4,6,7-szes- ciowodoro-11 bH-benzo a-chinólizyny (tetrahenazy- ny) sprawdzono przy zastosowania zmodyfikowa¬ nego programu badan opisanego przez Sulsera i in.(—Fed. Proc. 19, 268 (1960) i Ann. N.Y. Acad.Sci. 96, 279 (1962).Przyklad I. 2-etyloamino-4-metylo-4H-3,l- -lpenzoksazyna. a) 13,7 g alkoholu a-metylo-2-aminobenzylowego ogrzewa sie w ciagu 10 minut w temperaturze 90—100°C z 13,0 g izotiocyjanianu etylu. Krysta¬ lizujaca powoli przy ochladzaniu mieszanine re¬ akcyjna rozciera sie z eterem naftowym i wy* dziela sie krystaliczny osad przez odsaczenie pod próznia. Przez przekrystalizowanie z benzenu uzyskuje sie 20,6 g (92% wydajnosci teoretycznej) N-etylo^N,-l[2-(a-hydroksyetylo)]-fenylotiomocznika w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 108—110°C. b) 22,4 g tiomocznika uzyskanego wedlug punktu a) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszajac w ciagu 30 minut z 40 g tlenku rtecio¬ wego w 200 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna filtruje sie na goraco i odparowuje sie rozpusz¬ czalnik pod próznia. Pozostaje przy tym 2-etylo- amino-4-metylo-4H-3,l-benzoksazyna w postaci bezbarwnego oleju, który szybko zestala sie w po¬ staci krystalicznej. Po przekrystalizowaniu z ete¬ ru naftowego uzyskuje sie 16,5 g (87% wydajnos¬ ci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 66—68°C.Przyklad II. 2-cykloheksyloamino-4-metylo- -4H-3,1-benzoksazyna.Na 27,8 g N-cykloneksylo-N,-[2-(a-hydroksyety- lo)]-fenylotiomocznika (temperatura 143—145°C po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego), uzyskanego analogicznie do przykladu la przez reakcje alkoholu a-metylo-2-amino-ben- zylowego z izotiocyjanianem cykloheksylu z wy¬ dajnoscia 78%, dziala sie tlenkiem rteciowym. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z eteru naftowego uzyskuje sie 18,5 g (76% wydajnosci teoretycznej) 2-cykloheksyloamino-4-metylo-4H- -3,1-benzoksazyny w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 107—109°C.Przyklad III. 2-etyloamino-4-fenylo-4H-3,l- -benzoksazyna. a) Roztwór 40 g 2-aminobenzhydrolu w 500 ml eteru zadaje sie 35 g izotiocyjanianu etylu i po¬ zostawia w ciagu 48 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Nastepnie oddestylowuje sie pod próz¬ nia okolo 2/3 rozpuszczalnika i wydziela sie kry¬ staliczny osad przez odsaczenie pod próznia.Uzyskuje sie w ten sposób 51 g czystego N-etylo- -N,-[2-(a-hydroksybenzylo)]-fenylotiomocznika o temperaturze topnienia 119—121°C. fo) 28,6 g tiomocznika uzyskanego wedlug punk¬ tu a) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna miesza¬ jac w ciagu 1 godziny z 40 g tlenku rteciowego.Po dalszej przeróbce mieszaniny reakcyjnej, jak opisano w przykladzie Ib, uzyskuje sie 2-etylo- amino-4-fenylo-4H-3,l-benzoksazyne w postaci jasnozóltego oleju, który po pewnym czasie zesta¬ la sie w postaci krystalicznej. Dalsze oczyszcza¬ nie przeprowadza sie metoda chromatograficzna na obojetnym tlenku glinu o aktywnosci II przy zastosowaniu ^mieszaniny benzenu z eterem naf¬ towym w stosunku 1 :1 oraz benzenu jako srod- 5 ka eluujacego; uzyskuje sie 17,5 g (60% wydaj¬ nosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 76—78°C (po krystalizacji z heksanu).Przyklad IV. 2-etyloamino-4-fenylo-6-bro- 10 mo-4H-3,l-benzoksazyna. a) Przez reakcje 28 g 5-bromo-2-aminobenzhy- drolu z 17 g izotiocyjanianu etylu w 200 ml ete¬ ru analogicznie do przykladu III a uzyskuje sie 29 g (79% wydajnosci teoretycznej) N-etylo-N'- 15 -[4-bromo-2-(a-hydroksybenzylo)]-fenylotiomoczni- ka o temperaturze topnienia 148—150°C. b) 18 g tiomocznika uzyskanego wedlug punk¬ tu a) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna miesza¬ jac w ciagu 30 minut z 22 g tlenku rteciowego 20 w 250 ml etanolu. Po dalszej przeróbce, jak opi¬ sano w przykladzie Ib, uzyskuje sie 13,5 g (82% wydajnosci teoretycznej) 2-etyloamino-4-fenylo-6- -bromo-4H-3,l-benzoksazyny o temperaturze top¬ nienia 128—129°C (po krystalizacji z mieszaniny 25 benzenu i eteru naftowego).Przyklad V. 2-metyloamino-4-fenylo-6-chlo- ro-4H-3,l-benzoksazyna.Analogicznie do przykladu IV b) uzyskuje sie z 31 g . N-metylo-N,-,[4-chloro-2-(a-hydroksyben- 30 zylo)]-fenylotiomocznika, 21 g (77% wydajnosci teoretycznej) 2-metyloamino-4-fenylo-6-chloro-4H- 3,1-benzoksazyny o temperaturze topnienia 149— 150°C (po krystalizacji z mieszaniny benzenu 4 eteru naftowego). 35 Przyklad VI. 2-etyloamino-4-fenylo-6-chlo- ro-4H-3,1 -benzoksazyna. a) 32 g N-etylo-N,-[4-chloro-2-(a-hydroksyben- zylo)]-fenylotiomocznika, poddaje sie reakcji z tlenkiem rteciowym, jak opisano w przykladzie IVb); uzyskuje sie 27 g (94% wydajnosci teore¬ tycznej) 2-etyloamino-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l - -benzoksazyny w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 124—125°C. b) 18 g tiomocznika wymienionego w punkcie a) 45 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszajac w ciagu 45 minut z 23 g tlenku rtecio¬ wego w 250 ml etanolu. Przesacza sie na goraco i odparowuje sie rozpuszczalnik pod próznia.Przez wielokrotna ekstrakcje oleistej pozostalos- 50 ci goracym eterem naftowym mozna uzyskac 11 g (77% wydajnosci teoretycznej) 2-etyloamino-4-fe- nylo-6-chloro-4H-3,l-benzoksazyny o temperaturze topnienia 124—125°C.Przyklad VII. 2-amino-4-fenylo-6-chloro-4H- 55 -3,1-benzoksazyna. a) Do roztworu 70,2 g 5-chloro-2-aminobenzhy- drolu w 300 ml lodowatego kwasu octowego wpro¬ wadza sie porcjami mieszajac i chlodzac w cia¬ gu okolo 15 minut 30 g cyjanianu potasowego. Po 60 dalszych 10 minutach ogrzewa sie mieszanne re¬ akcyjna w ciagu 15 minut na lazni parowej i rozciencza woda po uprzednim ochodzeniu. Wy¬ tracony N-[4-chloro-2-(a-hydroksybenzylo)]-feny- lomocznik odsacza sie pod próznia po 2-3 go^ 65 dzinach, przemywa woda, suszy i przekrystalizo- 409 60U8 10 wuje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowe¬ go. Uzyskuje sie 61,5 g (74% wydajnosci teore¬ tycznej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 157-159°C. b) 14 g mocznika wytworzonego wedlug punktu a) ogrzewa sie na" la^ni parowej, mieszajac w ciagu 5^10 minut z 50 ml 48%-owegp kwasu bromowodorowego i nastepnie szybko chlodzi.Rozciencza sie woda, dekantuje, rozpuszcza w chlorku metylenu i wytraca z rozcienczonym lu¬ giem sodowym. Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje. Pozostaja surowa 2-amino-4- -fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzoiksazyne przeprowa¬ dza sie nastepnie w szczawian, który krystalizuje z mieszaniny etanolu^i eteru w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 167— —168°C. Wydajnosc wynosi 12 g (69% wydaj¬ nosci teoretycznej). Przez wytrzasanie szczawianu z chlorkiem metylenu i rozcienczonym lugiem so¬ dowym oraz zageszczenie fazy organicznej, moz¬ na uzyskac wolna zasade, która po przekrystali- zowaniu z mieszaniny benzenu i eteru naftowego topi sie w temperaturze 133—134°C.Przyklad VIII. 2-etyloamino-4-fenylo-4H- -3,1 -benzoksazyna. a) Do roztworu 20 g 2-aminobenzhydrolu w' 200 ml chloroformu wkrapla sie mieszajac i chlo¬ dzac lodem w ciagu 30 minut 7,1 g swiezo desty¬ lowanego izocyjanianu etylu w 30 ml chlorofor¬ mu. Miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej i usuwa sie nastepnie roz¬ puszczalnik pod próznia. Pozostaly brunatny olej rozpuszcza sie w goracym benzenie i do roztworu benzenowego dodaje sie powoli eter baftowy.Przy ochladzaniu wykrystalizowuje 19 g (70% wy¬ dajnosci teoretycznej) N-etylo-N'-[2-(a-hydroksy- benzylo)]-fenylomocznika o temperaturze topnie¬ nia 132—134°C. b) Do zawiesiny 13,5 g pochodnej mbcznika wy¬ tworzonej wedlug punktu a) w 100 ml etanolu do¬ daje sie mieszajac 17,5 g kwasu p-toluenosulfo- nowego, a nastepnie ogrzewa sie w ciagu 45 mi¬ nut pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu alka- lizuje sie lugiem sodowym, rozciencza woda i ekstrahuje eterem. Z przemytego woda i wysu- . szonego nad siarczanem sodowym roztworu ete¬ rowego uzyskuje sie po odparowaniu rozpuszczal¬ nika 2-etyloamino-4-fenylo-4H-3,l-benzoksazyne w postaci zóltawego oleju. Przez rozpuszczenie w heksanie i wytracenie uzyskuje sie 7,2 g (57% wy¬ dajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 76—78°C, które nie wy¬ kazuja obnizenia temperatury topnienia w mie¬ szaninie ze zwiazkiem wytworzonym wedlug, przy¬ kladu Illb).Przyklad IX. 2-etyloamino-4-fenylo-6-chlo- ro-4H-3,l -benzoksazyna. a) 13 g 2-amino-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzo- ksazyny wprowadza sie mieszajac w temperatu¬ rze pokojowej do 100 ml bezwodnika octowego.Po poczatkowym rozpuszczeniu zwiazek acetylowy wytraca sie szybko w postaci krystalicznego osa¬ du. Chlodzi sie jeszcze w ciagu 1—2 godzin w 30 lodzie, odsacza sie pod próznia i przemywa sie niewielka iloscia eteru. Mozna, w ten sposób uzyskac 11 g (73% wydajnosci teoretycznej) czy¬ stej 2-acetylo-amino-4-fenylo-6-chlorq-4H-3,l-ben- 5 zoksazyny o temperaturze topnienia 147—148°C. ¦b) Do roztworu 26 g 2-aminb-4-fenylo-6-chlo- ro-4H-3,l-benzoksazyny w 200 ml pirydyny wkrapla sie powoli, mieszajac i chlodzac lodem; a ml chlorku acetylu. Nastepnie miesza sie jesz- io cze w ciagu* 30 minut w temperaturze 0°C i w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wylewa sie mieszanine reakcyjna do okolo 2 litrów wody. Po zestaleniu sie osadu, który po¬ czatkowo ma konsystencje nieco zblizona do smo- 15 ly, oddziela sie go przez odsaczenie pod próz¬ nia, przemywa woda i suszy. Po przekrystalizo- waniu z etanolu uzyskuje sie 25,5 g (85% wydaj¬ nosci teoretycznej) 2-acetyloamino-4-fenylo-6- . -chloro-4H-3,l-benzoksazyny o temperaturze top- 20 nienia 147—148°C. c) 15 g zwiazku uzyskanego wedlug punktu a) lub b) redukuje sie za pomoca 2 g wodorku li- towo-glinowego w 300 ml bezwodnego eteru. Na- 2g stepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do wrzenia mieszajac pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 1V2 godziny, po czym rozklada sie ja ostroznie •'woda, i odsacza sie wytracony wodorotlenek gli¬ nu. Przesacz przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje. Po przekrystali- zowaniur pozostalosci z mieszaniny benzenu i eteru naftowego uzyskuje sie 11 g (76% wydajnosci te¬ oretycznej ) 2-etyloamino-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l- -benzoksazyny w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 122—124°C, nie wykazu¬ jacych obnizenia temperatury topnienia w miesza¬ ninie ze zwiazkiem wytworzonym wedlug przy¬ kladu VI.Przyklad X. 2-amino-4-fenylo-6-chloro-4H- 40 -3,1-benzoksazyna.Do roztworu 5,2 g bromocyjanu w 180 ml meta¬ nolu wkrapla sie powoli, mieszajac i chlodzac lo¬ dem, 11,7 g 2-amino-5-chlorobenzhydrolu i 4 g bezwodnego octanu sodowego w 180 ml metanolu. 45 Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym usuwa sie rozpuszczalnik pod próznia, a pozostalosc ekstra¬ huje . sie eterem. Przemyty woda i wysuszony nad .siarczanem sodowym roztwór eterowy daje 50 po odparowaniu brunatny olej, z którego mozna uzyskac za pomoca kwasu szczawiowego w ace¬ tonie 5,1 g 2-amino-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-ben¬ zoksazyny w postaci szczawianu. Substancja ta topi sie po przekrystalizowaniu z mieszaniny al- 55 koholu i eteru w temperaturze 167—168°C z roz¬ kladem i jest identyczna ze zwiazkiem opisanym W przykladzie VII. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 60 Sposób wytwarzania pochodnych benzoksazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkeny- lowy, cykloalkenylowy, arylowy, aralkilowy lub ,: niskolczasteczkowa grupe dwualkiloaminoalkilowa, 65 przy czym w tej ostatniej grupie grupa dwualki-60118 11 loaminowa moze takze tworzyc pierscien, ewentu¬ alnie poprzez atom tlenu lub siarki albo przez grupe iminowa podstawiona grupa metylowa lub benzylowa, Rt oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe metoksylowa, trójfluorometylowa lub nitrowa, a R2 oznacza rodnik alkilowy, aral- kilowy lub arylowy, przy czym pierscien aroma¬ tyczny jest ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, grupami metoksylowymi, trójfluorome- tylowymi lub nitrowymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R2 maja podane powyzej znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub grupe hydroksylowa, alkoksy- lowa lub alkanoiloksylowa poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze ogólnym R—N=C=0, w którym R ma podane powyzej znaczenie, lub z odpowiednim zwiazkiem tworzacym izocyjanian, takim jak chlorek kwasu karbaminowego i uretan, ewentualnie z dodatkiem kwasów lub srodków odszczepiajacych wode, albo zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R, Ri, R2, i X maja podane powwiejj znaczenie, poddaje sie reakcji ze srod¬ kami odszczepiajacymi siarke, ewentualnie przy jednoczesnym lub nastepnym dzialaniu kwasem, 12 10 15 albo zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie re¬ akcji z chlorowcocyjanem o wzorze ogólnym Y—C—N, w którym Y oznacza atom chloru, bro¬ mu lub jodu, ewentualnie z nastepnym dziala¬ niem kwasem, albo zwiazek, o wzorze ogólnym 4, w którym RA i R2 maja p'ódane powyzej znacze¬ nie, a R8 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, aralkilowy, chlorowcoalkilowy, arylowy lub nis- koczasteczkowa grup^ dwualkiloaminowa, przy czym w tej ostatniej grupie grupa dwualkiloami¬ nowa moze takze tworzyc pierscien, ewentualnie poprzez atom tlenu lub siarki lub przez grupe iminowa podstawiona grupa metylowa lub ben¬ zylowa, redukuje sie za pomoca kompleksowych wodorków metali, przy czym w przypadku, gdy R3 oznacza grupe chlorowcoalkilowa, zwiazek o wzorze ogólnym 4 ewentualnie poddaje sie, przed redukcja lub po redukcji grupy acylowej — reakcji z dwualkiloaminami, które moga byc takze zamkniete w pierscien, jak to opisano przy po¬ daniu znaczenia R, po czym uzyskane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi. OCr NH-B Dckonsno jednej poprawki WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR A ZG „Ruch" W-wa, zam. 64-70, nakl. 230 egz. PL PL