PL59246B1 - - Google Patents

Description

28.VII.1965 Niemiecka Republika Demokratyczna Opublikowano: 5.III.1970 59246 KI. 12 p, 4/05 MKP C07d UKD ftllfc Wspóltwórcy wynalazku: Helmut Wunderlich, Andreas Stark, Kurt Stade Wlasciciel patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Niemiecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania 10-(jednoalkiloaminoalkilo)-9,9-dwuketofe- notiazyn Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 10-(jed- noalkiloaminoalkilo)-9,:9-dwuketofenotiazyn o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Y oznacza prosty lub rozgaleziony fancuch weglowodorowy o 2—5 ato¬ mach wegla w czasteczce, a Z oznacza rodnik me¬ tylowy.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku posiadaja cenne wlasciwosci farmakody- namiczne, a mianowicie wykazuja dzialanie prze- ciwhistaminowe i dzialanie bodzcowe na uklad centralny, w przeciwienstwie do zasad fenotiazy- iry, znanych dotychczas z dzialania depresyjnego na uklad centralny.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez rozszczepienie estru kwasu karbaminowego o wzorze ogólnym 2, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy. Rozszczepienie estru pro¬ wadzi sie za pomoca wodorotlenków metali alka¬ licznych, takich jak wodorotlenek sodowy lub po¬ tasowy, korzystnie w obecnosci alkoholi takich jak propanol, butanol, alkohol amylowy w temperatu¬ rze 80—20O°C. Alkohol powstajacy w wyniku hy¬ drolizy estru usuwa sie równoczesnie, korzystnie za pomoca destylacji azeotropowej.Stosowane jako substancje wyjsciowe estry kwa¬ su karbaminowego o wzorze ogólnym 2 sa nowymi zwiazkami. Otrzymuje sie je przez reakcje zasady fenotiazyny o wzorze ogólnym 3, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie, z chloromrówczanem 10 15 20 25 30 etylu i nastepne utlenienie otrzymanego estru kwa¬ su karbamiinowego o wzorze ogólnym 4, w którym R, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, na przy¬ klad za pomoca nadtlenku wodoru w kwasnym roztworze albo w zawiesinie.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa substancjami oleistymi badz kry¬ stalicznymi, nierozpuszczalnymi w wodzie, rozpusz¬ czalnymi w rozpuszczalnikach organicznych takich jak w aceton, eter, alkohol i benzen. Zasady te tworza sole z kwasami nieorganicznymi i orga¬ nicznymi, jak na przyklad z kwasem solnym, siar¬ kowym, fosforowym, winowym i cytrynowym.Do celów leczniczych nadaja sie dbok zasad nie¬ rozpuszczalnych w wodzie, szczególnie ich sole lat¬ wo rozpuszczalne w wodzie.Przyklad I. a) Ester etylowy kwasu metylo- -[1'- (fenotiazynyilo-lD)- 2-metylo]- etylo-karbami- nowego. 142 g (0,5 mola) krystalicznej 10-(2,-dwumetylo- amino-2'Hmetyloetylo-il,)^fenotiazyny o temperaturze topnienia 68—70°C rozpuszcza sie w 400 ml bez¬ wodnego benzenu i do roztworu chlodzonego ze¬ wnetrznie biezaca woda, mieszajac dodaje sie stop¬ niowo w ciagu 30 minut 108 g chloromrówczanu etylu w bezwodnym benzenie, po czym mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia stosujac chlodnice zwrotna i miesza w tej temperaturze w ciagu 3 godzin. Minimalne zmetnienie usuwa sie 592463 przez przefiltrowanie. Pozostalosc po przefiltrowa- niu w ilosci 2—6 g odrzuca sie. Przesacz oddesty¬ lowuje sie do okolo polowy objetosci., Pozostaly klarowny zlotozólty roztwór benzenowy wytrzasa sie z 1 litrem 0,5 n kwasu octowego, warstwe ben¬ zenowa oddziela sie, suszy i benzen oddestylowuje otrzmujac okolo 145 g jasno zabarwionego estru kwasu karbaminowego, który pod cisnieniem 12 mm Hg destyluje bez przedgonu w temperaturze 263— —267°C. Wydajnosc wynosi 79—80°/o wydajnosci teoretycznej. b) Ester etylowy kwasu metylo-l'-(9,9-dwuketo- fenotiazynylo-10)-2,-metylo-etylokarbaminowego. 40 g estru etylowego kwasu [)l'-(fenotiazynylo-10)- -2'-metylo]-etyloikarbaminowego rozpuszcza sie w 400 ml kwasu octowego lodowatego i dodaje 40 ml 30*Vo-owego roztworu nadtlenku wodoru w tempe¬ raturze pokojowej, po czym mieszajac ogrzewa sie do temperatury 45—50°C i pozostawia w tej tem¬ peraturze na okres 24 godzin. Nadlmiar nadtlenku wodoru rozklada sie przez dodatek wegla aktyw¬ nego. Z przesaczonego roztworu o zabarwieniu po¬ maranczowym wydziela sie przez dodanie 1 litra wody lepki olej, który rozpuszcza sie w toluenie, po czym warstwy oddziela sie, warstwe touleno- wa suszy siarczanem sodowym i otrzymuje czerwo¬ nawa pozostalosc o duzej lepkosci, w ilosci 40 g, co stanowi 91Vo wydajnosci teoretycznej w od¬ niesieniu do estru kwasu karbaminowego. Pozo¬ stalosc ta pozostawiona w ciagu dluzszego czasu w roztworze alkoholu izopropylowego krystalizuje jako produkt bezbarwny i wykazuje temperature topnienia 125—il27°C. Po przekrystalizowaniu z al¬ koholu izopropylowego temperatura topnienia wy¬ nosi 126—127°C. c) 9^dwuketo-10- [(2'-metylloamino-2'-metylo)- etylo-1']-fenotiazyna. 93 g estru etylowego kwasu metylo-[2'-metylo-l'- -(9,9 - dwuketofenotiazynylO' - 10)]- etylokarbamino- wego rozpuszcza sie w 5:00 ml butanolu i miesza¬ jac dodaje 140 g wodorotlenku potasowego. Mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8—10 godzin, stosujac chlodnice zwrotna. Po od¬ destylowaniu butanolu pod zmniejszonym cisnie¬ niem dodaje sie do mieszaniny 2 litry wody i ek¬ strahuje toluenem, po czym warstwy rozdziela sie 59246 4 i warstwe toluenowa wytrzasa z rozcienczonym kwasem octowym.Po zalkalizowaniu kwasnego roztworu wy¬ dziela sie olej, który zestala sie po dluzszym sta- 5 niu. Po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylo¬ wego otrzymuje sie produkt o temperaturze top¬ nienia 129^131°C. Wydajnosc 31 g. Chlorowodorek wytraca sie w acetonie i przekrystalizowany z al¬ koholu absolutnego posiada temperature topnie- 10 nia 244^246°C.Przyklad II. 9,9-dwuketo-lO- [(2'jednomety- loamino-il'-metylo)-etylo-l']-fenotiazyna. 117 g estru etylowego kwasu metyle-[l'-metylo- 15 wl'- (9,9-dwuketofenotiazynylo-il 0)]-etylokarbamino- wego rozpuszcza sie w 630 ml butanolu i miesza¬ jac dodaje 176 g wodorotlenku potasowego i utrzy¬ muje w stanie wrzenia w ciagu 11—15 godzin, sto¬ sujac chlodnice zwrotna. Dalej postepuje sie w 20 podobny sposób jak podano w przykladzie I.Po przekrystalizowaniu produktu z izopropanolu otrzymuje sie 55 g 9,9-dwuketo-10-(2'-metyloamino- -l'-metylo)-etylo-l']-fenotiazyny o temperaturze topnienia 155—15!7°C. Chlorowodorek tego zwiazku 25 przekrystalizowany z acetonu ma temperature top¬ nienia 202^206°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie p a"t e n t o w e 30 Sposób wytwarzania lO-(jednoalkiloaminoalkilo)- -9,9-dwuketofenotiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy o 2—5 atomach wegla w czastecz¬ ce, a Z oznacza rodnik metylowy, znamienny tym,. 35 ze ester kwasu karbaminowego o wzorze ogólnym 2, w którym Y i Z maja Wyzej podane znaczenie, a R oznacza nizszy rodnilk alkilowy, rozszczepia sie za pomoca wodorotlenków metali alkalicznych, ta¬ kich jak NaOH albo KOH w temperaturze 80— 40 —i200°C, korzystnie w obecnosci alkoholi takich jak propanol, butanol, alkohol amyiowy i ewentualnie oddestylowuje jednoczesnie alkohol powstajacy w wyniku hydrolizy, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól za 45 pomoca kwasu nieorganicznego lub organicznego, takiego jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fos¬ forowy, kwas winowy lub kwas cytrynowy.KI. 12 p, 4/05 59246 MKP C 07 d Wzór 3 N ^^ Wzór 2 N I Y I N Z* C00R Wzdr 4 PL