PL58768B1 - - Google Patents

Description

Chlorowodorek topnieje w tempera¬ turze 223—225°C. Chlorowodorek estru kwasu ben¬ zoesowego topnieje w temperaturze 188—190°C.Przyklad II. Do 18 g 4-(5H-dwubenzo[b,f]-azepi- no-5-karbonylo)-l^piperazynoetanolu (porównaj przyklad I) w 50 ml chloroformu dodaje sie 13 g chlorku weratrylu rozpuszczonego w 50 ml chloro¬ formu. Gwaltownie przebiegajaca reakcja powodu¬ je wrzenie chloroformu. Roztwór reakcyjny gotuje sie nastepnie jeszcze w ciagu krótkiego czasu pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu wytracony chlo¬ rowodorek substancji wyjsciowej odsysa sie i roz¬ twór chloroformowy odparowuje calkowicie. Otrzy¬ many jako pozostalosc ester kwasu weratrowego i 4-(5H-dwubenzo[b,f]-azepino-5-karbonylo)-l-pipe- razynoetanolu r.ozpuszcza sie w acetonie i dodaje kwasu maleinowego. Otrzymany maleinian topnie¬ je w temperaturze 143—145°C.Przyklad III. 17,5 g 4-(10,ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo[b,f]-azepino-5-karbonylo)-1-piperazynoetanolu (porównaj przyklad I) rozpuszcza sie w 75 ml abso¬ lutnej pirydyny i mieszajac dodaje porcjami w temperaturze 10°C 15 g chlorku 3,4,5-trójmetoksy-v benzoilu rozpuszczonego w 30 ml chloroformu. Po zakonczeniu reakcji egzotermicznej, mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 14 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, potem odparowuje, pozostalosc roz¬ puszcza w chloroformie i przemywa 2n lugiem so¬ dowym ochlodzonym lodem. Roztwór chloroformo¬ wy suszy sie i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i przesacza przez osmiokrotna ilosc tlenku glinowego. Po odparowaniu przesaczu otrzy¬ muje sie ester kwasu 3,4,5-tró'jmetoksybenzoesowe¬ go i 4-(10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,f]-azepino- 5-karbonylo)-l-piperazynoetanolu w postaci oleju.Ester ten daje z chlorowodorem w suchym acetonie chlorowodorek o temperaturze topnienia 203—205°C.W podobny sposób otrzymuje sie estry kwasu 3,4, 5-trójmetoksybenzoesowego i nastepujacych pod¬ stawionych piperazynoetanoli: 4-(3-chloro-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,f]-aze- pino-5^karbonylo)-1-ipiperazyinoatanol, chlorowodo¬ rek o temperaturze -topnienia 197—199°C, imaleinian o temperaturze topnienia 117—119°C; 4-(3-chloro-5H-dwubenzo'[b, f]-azepino-5-karbonylo) -1-piperazynoetanol, chlorowodorek o temperaturze topnienia 148—151°C, fumaran o temperaturze top¬ nienia 154^156°C; 4-(3,7-dwuchloro-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b, 5 f]-azepino-5^karbonylo)-l-piperazynoetanol, chloro¬ wodorek o temperaturze topnienia 255—258°C, ma¬ leinian o temperaturze topnienia 18?—183°C; 4-(3,7-dwuchloro-5H-dwubenzo['b, f]-azepino-5-kar- bonylo)-l-piperazynoetanol, chlorowodorek o tem- 10 peraturze topnienia 261—263°C, maleinian o tempe¬ raturze topnienia 198—200°C; 4^(3-acetylo-10,1 1-dwuwodoro-5H^dwuJbenzo[b,f]- azepino-5-karbonylo)-1-piperazynoetanol, pólwo- dzian o temperaturze topnienia 139^141°C, chloro- 15 wodorek o temperaturze topnienia 205—207°C; 4-(2-metoksy-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,f]- azepino-5-karbonylo)-l-piperazynoetanol (olej), ma¬ leinian o temperaturze topnienia 105—108°C; 4^(3-metoksy-10,1l-dwuwodoro'-5H^dwubenzo [b,f]- 20 azepino-5-karbonylo)-l-piperazynoetanol, chlorowo¬ dorek o temperaturze topnienia 175—179°C; fuma¬ ran o temperaturze topnienia 141—142°C; 4-(10-metylo-5H-dwubenzo[ib,f]-azepino-5-karbonylo) -l^piperazynoetanol o temperaturze topnienia 139— 25 141°C, wodzian maleinianu o temperaturze topnie¬ nia 142—145°C.Przyklad IV. Do roztworu 18 g 4^(5H-dwubenzo [b,f]-azepino-5-karbonylo)-l-piperazynoetanolu w 100 ml suchej pirydyny dodaje sie w temperaturze 30 5—10°C 18 g chlorku kwasu 3,4,5-trójmetoksycyna- monowego rozpuszczonego w 30 ml absolutnego chloroformu. Temperatura podnosi sie do okolo 45?C. Mieszanine reakcyjna miesza sia w ciagu 10 godzin w temperaturze pokojowej i w koncu odpa- 35 rowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i przemywa ochlodzonym lodem 2n lu¬ giem sodowym. Roztwór chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozo¬ stalosc rozpuszcza w benzenie i chloromatografuje 40 na 400—500 g tlenku glinowego o aktywnosci I.Otrzymany zólty olej zestala sie w krótkim czasie i przez rozpuszczenie w benzenie oraz dodatek ete¬ ru naftowego otrzymuje sie ester kwasu 3,4,5-trój- metoksycynamonowego i 4-(5H-dwubenzo[b,f]-aze- 45 pino-5-karbonylo)-l-piperazynoetanolu jako bez¬ barwne krysztaly o temperaturze topnienia 153— 155°C, chlorowodorek o temperaturze topnienia 200—203°C.Przyklad V. Do 17,0 g 4-(5H^dwubenzo[b,fKaze- 50 pino-5-karbony(lo)-szesciowodoro -1,4-dwuazepino-l -etanolu w 100 ml suchej pirydyny wkrapla sie w temperaturze 10°C 23,0 g chlorku 3,4,5-trójimetoksy- benzoilu w 60 ml chloroformu. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie dalej w ciagu 15 godzin w tempera- 55 turze pokojowej, potem odparowuje calkowicie i pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu. Roz¬ twór chlorku metylenu przemywa sie lodowatym 2n lugiem sodowym do zaniku odczynu kwasnego, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 6o benzenie i przesacza przez szesciokrotna ilosc tlen¬ ku glinowego, przy czym otrzymuje sie po odparo¬ waniu benzenu produkt reakcji jako zólty olej. Olej ten daje z kwasem maleinowym w suchym aceto¬ nie maleinian estru kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzo- 65 esowego i 4-(5H-dwTibenzo[b,f]-azepino-5-karbony'-58768 8 lo)-szesciowodoro-lH-l,4-dwuazepino-l-etanolu o temperaturze topnienia 128—130°C.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: 13 g chlorku 5H-dwubenzo[b,f]-azepino-5-karbony- lu, 8 g szesciowodoro-lH-l,4-dwuazepino-l-etanolu (wytworzonego z szesciowodoro-lH-l,4-dwuazepiny i tlenku etylenu z metanolem) i 10 g weglanu pota¬ sowego w 100 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w temperaturze 50°C w ciagu 12 godzin. Po ochlo¬ dzeniu nieorganiczna pozostalosc odsacza sie, a dwumetyloformamid oddestylowuje pod próznia, przy czym produkt reakcji otrzymuje sie w posta¬ ci gestego oleju, który stosuje sie bezposrednio da¬ lej.Przyklad VI. 4,0 g kwasu benzoesowego gotuje sie z 1,8 g sproszkowanego wodorotlenku potasowego w 70 ml izopropanolu w ciagu 10 minut pod chlod¬ nica zwrotna. Do tej zawiesiny wkrapla sie nastep¬ nie 12 g l-(2-chloroetylo)-4-(5H-dwubenzo[b,f]-aze- pino-5-karbonylo)-piperazyny (wytworzonej z 4-(5H . -dwubenzo[b,f]-azepino-5-karbonylo)-l-piperazyno- etanolu i chlorku tionylu w benzenie w .temperatu¬ rze 50—60°C (w mieszaninie 110 ml izopropanolu i acetonu (5:2) i calosc gotuje sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia, pozostalosc roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu, roztwór chlorku metylenu przemywa 2m lugiem sodowym do zani¬ ku odczynu kwasnego, a nastepnie woda do odczy¬ nu obojetnego, suszy i odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza w benzenie, przesacza przez 50 g tlenku gli¬ nowego, przy czym po odparowaniu benzenu otrzy¬ muje sie produkt reakcji jako zóltobrunatny olej.Olej ten daje z etanolowym roztworem kwasu sol¬ nego chlorowodorek estru kwasu benzoesowego i 4- (5H-dwubenzo[b,f]-azepino-5-karbonylo)-l-pipera- zynoetanolu, którego pólwodzian topnieje w tem¬ peraturze 128—130°C (porównaj przyklad I).Zamiast chlorowodorku tego zwiazku mozna otrzymac przy uzyciu kwasu maleinowego w eta¬ nolu odpowiadajacy maleinian, którego wodzian topnieje w temperaturze 106—108°C.Przyklad VII. Do roztworu 36,5 g 4-(5H-dwuben- zo[b,f]-azepin,o-5-tiokarbonylo)-l-piperazynoetanolu w 100 ml pirydyny wkrapla sie w temperaturze 10°C 35 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu rozpu¬ szczonego w 75 ml chloroformu. Nastepnie roztwór reakcyjny miesza sie jeszcze w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej, odparowuje potem calko¬ wicie i pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu.Roztwór chlorku metylenu przemywa sie 2n lu¬ giem sodowym do zaniku odczynu kwasnego, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza w benzenie i przesacza przez pieciokrotna ilosc tlenku glinowe¬ go, przy czym po odparowaniu benzenu otrzymuje sie ester kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego i 4- (5H-dwubenzo[b,f]-azepino-5-tiokarbonylo)-l-pipe- razynoetanolu w postaci oleju. Olej ten daje z kwa¬ sem fumarowym w acetonie fumaran o temperatu¬ rze topnienia 120—122°C.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco:.Do zawiesiny 19,3 g 5H-dwubenzo[b,f]-azepiny w 200 ml toluenu wkrapla sie 15 g tiofosgenu rozpu¬ szczonego w 50 ml toluenu. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 6Q°C, 20 45 55 60 !» potem pozostawia do ochlodzenia, dodaje 20 g 1-pi- perazynoetanolu rozpuszczonego w 100 ml toluenu i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin.Po ochlodzeniu dodaje sie wody i dobrze miesza.Faze organiczna oddziela i toluen odparowuje cal¬ kowicie. Pozostala gestwe krystaliczna rozpuszcza w benzenie i przesacza przez dziesieciokrotna ilosc tlenku glinowego. Po odparowaniu benzenu otrzy¬ muje sie 4-(5H-dwubenzo[b,f]-azepino-5-tiokarbo- nylo)-l-piperazynoetanol w postaci zóltego oleju.Mozna go dalej stosowac bez oczyszczania.Przyklad VIII. 15 g chlorowodorku l-(5H-dwu- benzo[b,f]-azepino-5-karbonylo)-piperazyny o tem¬ peraturze topnienia 250°C, wytworzonej z 13 g chlorku 5H-dwubenzo[b,f]-azepino-5-karbonylu i 22 g piperazyny w 200 ml wrzacego ketonu metylowo- etylowego z dodatkiem 7,5 g jodku sodowego oraz 12 g estru 2-chloroetylowego kwasu benzoesowego i 7,5 g jodku sodowego otrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w 150 ml ketonu metyloetylowego w ciagu 8 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mie¬ szanine reakcyjna przesacza sie, przesacz odparo¬ wuje calkowicie, pozostalosc rozpuszcza w benzenie i roztwór przepuszcza przez 200 g tlenku glinowego.Po odparowaniu benzenu otrzymuje sie ester kwa¬ su benzoesowego i 4-(5H^dwubenzo[b,f]-azepino-5- karbonylo)-l-piperazynoetanolu w postaci zóltawe¬ go oleju, który daje z etanolowym roztworem kwa¬ su solnego pólwodzian chlorowodorku o temperatu¬ rze topnienia 127—129°C i ze zwiazkiem otrzyma¬ nym wedlug przykladu I nie daje obnizenia tempe¬ ratury topnienia.Przyklad IX. 12,4 g chlorku 10,ll^dwuwodoro-5H- dwubenzo[b,f]-azepino-5-karbonylu i 15 g estru kwasu benzoesowego i 1-piperazynoetanolu, wyt¬ worzonego z 1-piperazynoetanolu i chlorku benzoilu w benzenie, ogrzewa sie z dodatkiem 10 g weglanu potasowego w 100 ml dwumetyloformamidu w cia¬ gu 15 godzin w temperaturze 60°C. Nastepnie roz¬ twór reakcyjny przesacza sie, przesacz odparowuje calkowicie, pozostalosc rozpuszcza w benzenie i roz¬ twór przepuszcza przez 200 g tlenku glinowego. Po odparowaniu benzenu otrzymuje sie ester kwasu benzoesowego i 4-(10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo [b,f]-azepino-5-karbonylo)-piperazynoetanolu w po¬ staci zóltego oleju, który daje z kwasem maleino- wym w etanolu maleinian, którego wodzian topnie¬ je w temperaturze 106—108°C.Przyklad X. 23,4 g estru kwasu benzoesowego i 1- piperazynoetanolu rozpuszcza sie w 100 ml suche¬ go toluenu i mieszajac w temperaturze 0—10°C do¬ daje 50 ml 20% roztworu fosgenu w toluenie. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna zawierajaca ester kwasu benzoesowego i 4-chlorokarbonylo-l^pipera- zynoetanolu pozostawia sie w temperaturze poko¬ jowej do osiagniecia tej temperatury i dodaje po¬ tem zawiesine 19,3 g 5H-dwubenzo[b,f]-azepiny w 250 ml suchego toluenu i dalsze 30 ml 20% roztworu fosgenu w toluenie. Mieszanine reakcyjna miesza sie potem w ciagu 2 godzin w temperaturze poko¬ jowej i w ciagu dalszych 2 godzin w temperaturze 70—80°C. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna od¬ parowuje sie zupelnie, pozostalosc, rozpuszcza w benzenie i przesacza przez osmiokrotna ilosc tlenku glinowego (aktywnosc I), Po odparowaniu benzenu9 58768 10 otrzymuje sie zólty olej, który w eterowym roztwo¬ rze kwasu solnego w acetonie daje chlorowodorek estru kwasu benzoesowego i 4-(5H-dwubenzo[b,f]- azepino-5-karbonylo)-l-piperazynoetanolu o tempe¬ raturze topnienia pólwodzianu 128—130°C (patrz przyklad I).Przyklad XI. 15 g l-(10,ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo[b,f]-azepino-5-karbonylo)-piperazyny o tem¬ peraturze topnienia 136—138°C (chlorowodorek o temperaturze topnienia 157—159°C), wytworzonej z 15 g chlorku 10,1 I-dwuwodoro-5Hndwubenzo[b,f]- azepino-5-karbonylu i 22 g piperazyny w 200 ml wrzacego ketonu metylowoetylowego z dodatkiem 7,5 g jodku sodowego oraz 16 g estru 3-chloropropy- lowego kwasu 3,4,5-trójmetoksyibenzoesowego i 6 g jodku sodowego, utrzymuje sie w stanie wrzenia w 100 ml ketonu metyloetylowego w ciagu 14 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna odparowuje sie calkowicie, pozostalosc rozpuszcza w wodzie i chlorku metylenu i faze wodna ekstrahuje dobrze chlorkiem metylenu. Roz¬ twór chlorku metylenu przemywa sie lodowatym 2n lugiem sodowym i potem woda, suszy i odparo¬ wuje. Pozostalosc rozpuszcza w benzenie i przesa¬ cza przez pieciokrotna ilosc tlenku glinowego (ak¬ tywnosc I). Po odparowaniu przesaczu otrzymuje sie ester kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego i 4- (lOjll-dwuwodoro-SH^dwiubenzotbjfl-azepkio-S-kar- bonylo)-l-piperazynopropanolu w postaci lekko zól¬ tawego oleju. Olej ten daje z gazowym chlorowo¬ dorem w mieszaninie suchego metanolu i acetonu chlorowodorek o temperaturze topnienia 195—197°C.Stosowany w wyzej opisanej reakcji ester 3-chlo- ropropylowy kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego wytwarza sie nastepujaco: Mieszanine 14 g 3-chloro-l-propanolu, 23 g chlor¬ ku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu i 14 g weglanu pota¬ sowego gotuje sie w 200 ml suchego benzenu pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po ochlodze¬ niu (mieszanine reakcyjna przesacza sie, przesacz odparowuje calkowicie i pozostaly olej destyluje sie pod silnie obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie ge¬ sty, szybko krystalizujacy olej o temperaturze wrze¬ nia 160—162°C/0,01. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarznia nowych pochodnych aze- piny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza rod¬ nik etylenowy, propylenowy, winylenowy albo me- tylowinylenowy, Yx oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, nizszy rodnik alkilowy, alkanoilowy lub al- koksylowy albo grupe trójfluorometylowa, Y2 ozna¬ cza atom wodoru albo zgodny z Yi atom chlorowca, Z oznacza atom tlenu lub siarki, Ax oznacza rodnik 5 etylenowy, propylenowy albo trójmetylenowy, A2 oznacza rodnik alkilenowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 2—4 czlonach lancucha i o 2—5 atomach wegla, A3 oznacza rodnik winylenowy al¬ bo pojedyncze wiazanie, Ri, R2 i R3 oznaczaja nie- 10 zaleznie od siebie atom wodoru albo nizsza grupe alkoksylowa oraz R2 oznacza takze grupe metyle- nodwuoksy w przypadku kiedy R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Xj Ylt Y2, Z, Aj i A2 maja 15 znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zdol¬ na do reakcji pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym A3, Ri, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, albo zdolny do reakcji ester zwiazku o ogólnym wzorze 2, poddaje sie re- 20 akcji z sola kwasu karboksylowego o ogólnym wzo¬ rze 3, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyj¬ na z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna 25 tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym X, Yx, Y2, Z i Aj maja znaczenie wyzej podane, podda¬ je sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem zwiazku o ogólnym wzorze 5, w którym A2, A3, Rlf R2 i R3 maja znaczenie wyzej * podane, w obecnosci srod- 30 ka wiazacego kwas, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub or¬ ganicznym.
3. 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna 35 tym, ze halogenek o ogólnym wzorze 6, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a X, Ylf Y2 i Z maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym Alf A2, A3, R!, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, po 40 czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa¬ sem nieorganicznym lub organicznym.
4. 4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym X, 45 Yi i Y2 maja znaczenie wyzej podane, poddaje reak¬ cji z halogenkiem o ogólnym wzorze 9, w którym Hal, Z, Aj, A2, A3, Ri, R2 i R3 maja znaczenie wy¬ zej podane, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól ad- 50 dycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym.KI. 12 p, 5 58768 MKP C 07 d ¦CH0-CH Z = C - N. 2 *-"2\ N-Ao-0-C0-A,V^ WZÓR \ C - hT -CH2-CH^ N - A2 - OH Wzór 2 HO- OC- kx-(/ ^) R3 wzór 3 yr X U II N ,J y4 _ I /CH -CH_ Z=C-N 2 2^N-H WZ ÓR 4KI. 12 ,p, 5 58768 MKP C 07 d HO-A2-0-CO- A,/ R. WZÓR 5 I z = C - HaU WZÓR 6 \ NN^^ N-Aj-O-CO-Aj-^ Q Ra wzór 7 HJUN H Wzór 8 Hal -c-\C CH2_CH2v ,N- A2- O- CO-A, *2 WZÓR 9 PL