PL58296B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 30.X.1969 58296 KI. 12 o, 25 MKP C 07 c/{0 £ QO UKEK CZYIlLMA Urzedu Palenr-^oo fal il tan** Wspóltwórcy wynalazku: dr Wojciech Sobiczewski, mgr Andrzej Wasz¬ kiewicz Wlasciciel patentu: Instytut Antybiotyków, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania nowych antybiotyków Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania no¬ wych antybiotyków o wzorze (I*! — CH2)m — R. . 3Z, w którym R oznacza reszte wiomycyny, Rj — reszte tetracykliny lub jej pochodnej zawierajacej grupe karbamylowa przy weglu w pozycji 2, m = = 1 — 3, a Z oznacza czasteczke kwasu alifatycz¬ nego jednokarboksylowego podstawionego lub nie- podstawionego, albo kwasu pirydynokarboksylo- wego.Antybiotyki te maja szeroki zakres dzialania przeciwbakteryjnego. Zawieraja w czasteczce zwiazki z grupy tetracyklin zwiazane chemicznie z wiomycyna, antybiotykiem majacym szerokie za¬ stosowanie w leczeniu ciezkich przypadków gruz¬ licy.Tetracykliny sa antybiotykami znajdujacymi powszechne zastosowanie w lecznictwie dzieki sze¬ rokiemu spectrum przeciwbakteryjnemu obejmu¬ jacemu zarówno drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne jak i pratki kwasoodporne. Zwiaza¬ ne chemicznie z wiomycyna, stanowia silny pre¬ parat o wyjatkowym zakresie dzialania. Dzieki od¬ miennemu mechanizmowi dzialania otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku nowe antybiotyki mo¬ ga znalezc zastosowanie w odniesieniu do szcze¬ pów opornych na dzialanie innych, szeroko stoso¬ wanych antybiotyków.Wedlug wynalazku nowe antybiotyki otrzymu¬ je sie droga dzialania na tetracykline lub jej po¬ chodne zawierajace grupe karbamylowa przy we- 10 15 20 25 glu w pozycji 2 sola wiomycyny z alifatycznym kwasem jednokarboksylowym podstawionym lub niepodstawionym albo kwasem pirydynokarboksy- lowym. Jako sole wiomycyny stosuje sie korzyst¬ nie sole z kwasem o ogólnym wzorze R — CHX — — COOH, w którym R oznacza atom wodoru lub podstawiony albo nie podstawiony rodnik alkilo¬ wy, a X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub fenylowa. Jako tetracykliny stosuje sie tetracykline, oksytetracyk¬ line, chlorotetracykline, bromotetracykline, dezo- ksytetracykliny lub demetylotetracykliny. Tetra¬ cykline stosuje sie w stosunku molarnym do wio¬ mycyny jak 1:1, 2:1 lub 3:1. Reakcje prowadzi sie w srodowisku alkoholowym, korzystnie meta¬ nolowym, w temperaturze 0—80°C, w obecnosci takiej ilosci formaldehydu, która wystarcza do cal¬ kowitego zwiazania wiomycyny z tetracyklina na zasadzie reakcji Mannicha.Z chwila calkowitego przereagowania skladni¬ ków gotowy produkt izoluje sie z roztworu droga zageszczenia na wyparce prózniowej i odsaczenia wydzielonego osadu lub droga wytracenia przez dodanie eteru etylowego lub innego rozpuszczalni¬ ka, w którym otrzymany antybiotyk zle sie roz¬ puszcza. Otrzymany osad po rozdrobnieniu suszy sie w eksykatorze prózniowym nad Pf05 do stalej wagi lub po rozpuszczeniu w malej ilosci wody poddaje procesowi liofilizacji.W zaleznosci od stosowanej metody izolowania 5829658296 gotowy produkt otrzymuje sie z calkowita wydaj¬ noscia rzedu 50—90%.Aktywnosc antybiotyczna oraz toksycznosc ostra omawianych pochodnych wiomycyny zawierajacych w czasteczce antybiotyki z grupy tetracyklin przed¬ stawia tablica.Tablica Nazwa zwiazku 0) •N 3 - O " w S « S° -as? fi co (« a |3gg| 0) 1 o. w (U W ki Ocfl w ° <¦'.'¦¦Sflp. wcog 2 ~ n ^2 w I CO CS '3 &S co 2 o co |S fi (A O Sil O3 U) ^fi w g M o j octan tetracyklinome- tylowiomycyny octan oksytetracykli- nometylowiomycyny propionian oksytetra- cyklinometylowiomy- cyny nikotynian tetracyklino- metylowiomycyny nikotynian oksytetracy- klinometylowiomycy- ny izonikotynian tetracyk- linometylowiomycyny izonikotynian oksytetra- cyklinometylowiomy- cyny izonikotynian dwuoksy- tetracyklinometylowio mycyny izonikotynian trójofesy- tetracyklinometylo- wiomycyny tetracyklina oksytetracyklina Vionactan (produkcji f-my CIBA) 0,87 1,88 1,50 1,50 1,38 1,25 1,25 4,68 | 1,56 0,41 0,36 — 0,60 1,37 0,70 0,50 0,92 0,60 0,70 1,96 1,56 0,80 0,80 10,4 103 108 109 93 103 101 167 191 166 178 174 Sposób wedlug wynalazku w szczególnosci wy¬ jasniaja nastepujace przyklady: Przyklad I. Octan tetracyklinometylowiomy- cyny Octan wiomycyny w ilosci 4,0 g rozpuszczono w 30 ml metanolu, a nastepnie dodano roztwór 2,25 g zasady tetracykliny w 20 ml metanolu. Do ptrzymanego roztworu dodano 2,7 ml 7,2% meta¬ nolowego roztworu formaldehydu i mieszano 30 10 15 30 35 40 45 55 60 minut w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodano nastepnie 50 ml eteru etylowego i po dal-r szym mieszaniu trwajacym 15 minut wydzielony osad odsaczono, przemyto eterem i wysuszono w eksykatorze prózniowym nad P205 do stalej wagi.Otrzymano 4,35 g octanu tetracyklinometylowio- mycyny, co odpowiada 68,8% wydajnosci.Oznaczenie azotu calkowitego — obliczono: 15,75°/o oznaczono: 16,14% Przyklad II. Nikotynian tetracyklinometylo- wiomycyny 4,0 g nikotynianu wiomycyny rozpuszczono w 40 ml metanolu, dodano nastepnie 2,18 ml 7,2% roztworu formaldehydu i przy ciaglym mieszaniu dodano roztwór 1,82 g zasady tetracykliny w 25 ml metanolu. Calosc mieszano 45 minut, po czym 20 zageszczono na wyparce prózniowej w temperatu¬ rze 35°C do objetosci 20 ml. Z otrzymanej zagesz¬ czonej zawiesiny odsaczono osad i po wysuszeniu w temperaturze 40°C rozpuszczono w malej ilosci wody i poddano procesowi liofilizacji. 25 Otrzymano 4,65 g nikotynianu tetracyklinometylo- wiomycyny, co stanowi 79% wydajnosci.Oznaczenie azotu calkowitego — obliczono: 16,55% oznaczono: 16,68% Przyklad III. Izonikotynian tetracyklinome- tylowiomycyny Do reakcji uzyto 4,0 g izonikotynianu wiomycy¬ ny, 1,82 g zasady tetracykliny i 2,18 ml 7,2% roz¬ tworu formaldehydu. Postepowano identycznie jak w przykladzie II, z tym, ze po odsaczeniu osadu i wysuszeniu otrzymano 4,12 g produktu, co stano¬ wi 70% wydajnosci, nastepnie do przesaczu do-' dano 100 ml eteru etylowego, a wydzielony z prze¬ saczu osad wysuszono otrzymujac 1,46 g izoniko¬ tynianu tetracyklinometylowiomycyny. Ogólem otrzymano wiec 5,58 g produktu co odpowiada 95% wydajnosci.Oznaczenie azotu calkowitego — obliczono: 16,55% oznaczono: 16,38% 50 Przyklad IV. Octan oksytetracyklinometylo¬ wiomycyny Do roztworu 2,33 g zasady oksytetracykliny w 80 ml metanolu dodano 4,0 g octanu wiomycyny po uprzednim rozpuszczeniu w 30 ml metanolu. Po dodaniu nastepnie 2,8 ml 7,2% formaliny calosc mieszano 30 minut, po czym zageszczono do polo¬ wy objetosci na wyparce prózniowej, dodano 50 ml eteru etylowego i wydzielony osad odsaczono. Po wysuszeniu w temperaturze 40°C otrzymano 4,7 g octanu oksytetracyklinometylowiomycyny, co sta¬ nowi 74,60% wydajnosci.Oznaczenie azotu calkowitego — obliczono: 15,53% oznaczono: 15,93%58296 6 Przyklad V. Propionian oksytetracyklinome- tylowiomycyny 2,22 g zasady oksytetracykliny oraz 4,0 g pro- pionianu wiomycyny rozpuszczono w 120 ml me¬ tanolu i po dodaniu 2,66 ml 7,2°/o formaliny mie¬ szano w ciagu 30 minut. Wydzielony osad odsaczo¬ no, przemyto eterem i po rozpuszczeniu w 20 ml wody poddano procesowi liofilizacji. Otrzymano 5,4 g propionianu oksytetracyklinometylowiomycy- ny, co stanowi 86°/o wydajnosci.Oznaczenie azotu calkowitego — obliczono: 15,05% oznaczono: 15,55% Przyklad VI. Nikotynian oksytetracyklinome- tylowiomycyny Nikotynian wiomycyny w ilosci 4,0 g rozpusz¬ czono w 35.ml metanolu. Do otrzymanego roztwo¬ ru dodano nastepnie 2,27 ml 7,2% formaliny i otrzy¬ mana mieszanine reakcyjna wlano do roztworu 1,88 g zasady oksytetracykliny w 100 ml metanolu.Po mieszaniu trwajacym 30 minut otrzymana za¬ wiesine zageszczono do polowy objetosci na wy¬ parce prózniowej, a wydzielony osad odsaczono, przemyto eterem i wysuszono w temperaturze po¬ kojowej pod zmniejszonym cisnieniem, po czym rozpuszczono w wodzie i poddano procesowi liofi¬ lizacji. Otrzymano 4,6 g nikotynianu oksytetracy- klinometylowiomycyny, co stanowi 77,8% wydaj¬ nosci.Oznaczenie azotu calkowitego — obliczono: 16,40% oznaczono: 16,49% Przyklad VII. Izonikotynian oksytetracyklino- metylowiomycyny Uzyto 4,0 g izonikotynianu wiomycyny, 1,88 g zasady oksytetracykliny i 2,27 ml 7,2% formaliny w metanolu. Postepowano jak w przykladzie VI.Otrzymano 4,9 g izonikotynianu oksytetracyklino- metylowiomycyny, co stanowi 82,7% wydajnosci.Oznaczenie azotu calkowitego — obliczono: 16,40% oznaczono: 16,45% Przyklad VIII. Izonikotynian dwuoksytetra- cyklinometylowiomycyny 2 g izonikotynianu wiomycyny rozpuszczono w 15 ml metanolu, dodano 0,83 ml 39% metanolowe¬ go roztworu formaldehydu i po kilkuminutowym mieszaniu dodano roztwór 1,89 g zasady oksytetra¬ cykliny w 120 ml metanolu. Calosc ogrzano do temperatury 35°C i mieszano w ciagu 40 minut.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej wydzie¬ lony osad odsaczono, przemyto eterem i wysuszo¬ no w eksykatorze prózniowym do stalej wagi.Otrzymano 1,98 g izonikotynianu dwuoksytetracyk- linometylowiomycyny (wydajnosc 50,3%). g Oznaczenie azotu calkowitego — obliczono: 13,85% oznaczono: 13,51% Przyklad IX. Izonikotynian trójoksytetracy- 10 klinometylowiomycyny Postepujac jak w przykladzie VIII reakcji pod¬ daje sie 2,84 g zasady oksytetracykliny i 39% me¬ tanolowy roztwór formaldehydu w ilosci 1,28 ml.Otrzymano izonikotynian trójoksytetracyklinomety- 15* lowiomycyny w ilosci 2,69 g (wydajnosc 55%).Oznaczenie azotu calkowitego — obliczono: 12,32% oznaczono: 11,95% 20 35 40 45 50 55 PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych antybiotyków o ogólnym wzorze (Ri— CH2)m —R.3Z, w któ- 25 rym R oznacza reszte wiomycyny, Rj — reszte tetracykliny lub jej pochodnej zawierajacej' grupe karbamylowa przy weglu w pozycji 2, m = 1 — 3, a Z oznacza czasteczke kwasu ali¬ fatycznego jednokarboksylowego podstawionego 3a lub niepodstawionego albo kwasu pirydynokar- boksylowego, znamienny tym, ze na tetracykli- ne lub jej pochodna zawierajaca grupe karba¬ mylowa przy weglu w pozycji 2 dziala sie sola wiomycyny z alifatycznym kwasem jednokarbo- ksylowym podstawionym lub niepodstawionym, albo kwasem pirydynokarboksylowym, przy czym reakcje prowadzi sie w srodowisku alko¬ holowym, korzystnie metanolowym w tempera¬ turze 0—80°C w obecnosci formaldehydu w ilosci wystarczajacej do calkowitego zwiazania wiomycyny z tetracyklina.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie sól wiomycyny z kwasem o ogólnym wzorze R — CHX —COOH, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub podstawiony albo niepod- stawiony rodnik alkilowy, a X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa,- alktf- ksylowa lub fenylowa.
3. 3. Sposób wedlug zastrz, 1, 2, znamienny tym ze reakcji z sola wiomycyny poddaje sie tetracyfc- line, oksytetracykline, chlorotetracykline, brq- motetracykline, dezoksytetracykliny lub demety- lotetracykliny.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym* ze tetracykline lub jej pochodna zawierajaca w/j pozycji 2 grupe karbamylowa stosuje sie w s£o sunku molarnym do wiomycyny jak 1:1, 2:f lub 3 :1. PL