PL56196B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 25.X.1968 56196 KI. 12 p, 2 MKP C 07 d UKD *ll» Wspóltwórcy wynalazku: dr Jerzy Lange, prof. dr Tadeusz Urbanski, doc. Jan Venulet, Anna Desperak-Naciazek, mgr Zdzislaw Szmal Wlasciciel patentu: Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidu kwasu bursztynowego o wlasciwosciach leczniczych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidu kwasu bursztyno¬ wego o wlasciwosciach leczniczych, o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym X oznacza atom bromu w polozeniu orto lub meta do reszt imidu kwasu bursztynowego, zas R oznacza atom wodoru, reszte metylowa lub etylowa.Pochodne imidu kwasu bursztynowego objete niniejszym wynalazkiem nie byly dotychczas otrzymywane. Literatura chemiczna opisuje nato¬ miast otrzymywanie licznych zwiazków o struk¬ turze zblizonej do struktury przedstawionej na rysunku. Sa to przede wszystkim pochodne, w których jeden, dwa, trzy lub wszystkie cztery atomy wodoru w grupach metylenowych imidu kwasu bursztynowego zastapione zostaly podstaw¬ nikami alkilowymi (np. imid kwasu a-etylo-a-me- tylobursztynowego, Zarontin), alkilowymi i aryló- wymi (np. N-metyloimid kwasu a-metylo-a-feny- lobursztynowego, Celontin) badz arylowymi (np.N-metyloimid kwasu fenylobursztynowego, Milon- tin). Pochodne te otrzymane sa na ogól przez termiczny rozklad soli obojetnych lub % kwasnych wytworzonych z kwasu bursztynowego zawieraja¬ cego odpowiednie podstawniki alkilowe lub arylo- we oraz amoniaku lub odpowiedniej aminy pierw- szorzedowej.Znane sa takze sposoby otrzymywania tych po¬ chodnych przez uwodornienie odpowiednich po¬ chodnych imidu kwasu maleinowego. Najblizsza 10 15 20 25 30 analogie do pochodnych objetych niniejszym wy¬ nalazkiem stanowi seria imidów kwasów p-chlo- rowcofenylobursztynowych (J. Lange, T. Urbanski, J. Venulet, Roczniki Chem. 36, 1631 (1962) otrzy¬ manych w wyniku adaptacji pierwszej z wyzej wymienionych metod ogólnych. Jak stwierdzono obecnie mozliwe jest dalsze rozszerzenie tej ogól¬ nej drogi na objete wynalazkiem pochodne o- i m-bromowe, których dzialanie farmakologiczne okazalo sie wysoce interesujace.Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne imidu kwasu bursztynowego o wlasciwosciach leczniczych, o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym X i R maja podane wyzej zna¬ czenia wytwarza sie dzialajac na kwas o-bromo- fenylobursztynowy lub m-bromofenylobursztyno- wy lub tez na bezwodnik tych kwasów amonia¬ kiem, lub metyloamina albo etyloamina przy czym w przypadku prowad2enia reakcji w srodowisku wodnym, roztwór odparowuje sie do sucha, a po¬ zostalosc poddaje pirolizie w temperaturze 180—200°C. W przypadku zas prowadzenia reakcji w srodowisku rozpuszczalnika organicznego odsa¬ cza sie wytracony osad i nastepnie poddaje piro¬ lizie w tych samych warunkach temperaturowych.Dzialanie farmakologiczne pochodnych imidu kwasu bursztynowego, otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku jest skuteczniejsze od dzialania dotychczas stosowanych srodków. Skutecznosc ich wynika z porównania ich czynnosci z czynnoscia 5619656196 3 przeciwdrgawkowa N-metyloimidu kwasu fenylo- bursztynowego, uznanego za najbardziej reprezen¬ tatywny z posród szeregu stosowanych leków o zblizonej budowie chemicznej (Miller i Long, J.Am. Chem. Soc, 73, 4897 (1951)).Wyniki badan farmakologicznych, prowadzonych na modelu drgawek kardiazolowych, które odpo¬ wiadaja przede wszystkim drgawkom wystepuja¬ cym przy tak zwanej epilepsji „petit mai" u ludzi, podane sa w ponizszej tabeli.Dla wzoru C10H8BrNO2 — obliczono 5,5% N znaleziono 5,6% N 1 ^ Podstawiony imid kwasu bursztynowego Imid kwasu o-bromofe- nylobursztynowego N-metyloimid kwasu o- -bromofenyloburszty- nowego N-etyloimid kwasu o- bromofenyloburszty- nowego Imid kwasu m-bromo- fenylobursztynowego N-metyloimid kwasu m- bromofenylobur- sztynowego N-etyloimid kwasu m- bromofenylobur- sztynowego N-metyloimid kwasu fenylobursztynowego i (Milontin) LDh mg/kg 1170 2550 1750 1130 1420 1340 1100 % zwierzat nie- reagujacych drgawkami na standartowa dawke kardiazo- lu po uprzednim podaniu baaane- go preparatu w dawce równej 1/5 LDu 100% 85% 90% 100% 100% 85% 60% Wszystkie wartosci podane w tabeli dotycza ba¬ dan prowadzonych na bialych myszach. Toksycz¬ nosc ostra (LD50) oznaczono metoda Karbera, po¬ dajac preparaty doustnie. Efektywnosc przeciw¬ drgawkowa preparatu okreslano podajac badany preparat bialym myszom w postaci zawiesiny wodnej (dozoladkowo sonda metalowa) w dawce odpowiadajacej V5 LDso- W godzine po podaniu preparatu zwierzetom wstrzykiwano podskórnie kardiazol w ilosci 100 mg/kg, odpowiadajacej LDioo- Przyklad I. 5,7 g kwasu o-bromofenylobur- sztynowego rozpuszczono w 3 ml stezonego roz¬ tworu wodnego amoniaku i otrzymany roztwór ogrzewano na lazni modnej o temperaturze 120°C az do calkowitego oddestylowania wody. Sucha pozostalosc ogrzewano dalej, podnoszac tempera¬ ture lazni do 180—200°C, kontynuujac ogrzewanie przez okolo 2 godziny od chwili zakonczenia reak¬ cji pirolizy, przy czym zakonczenie reakcji piro¬ lizy rozpoznawano po ustaniu wydzielania sie wo¬ dy, bedacej jednym z produktów ubocznych tej reakcji. Po ochlodzeniu, krystaliczna pozostalosc przekrystalizowamo z alkoholu etylowego, otrzy¬ mujac z wydajnoscia 65% imid kwasu o-bromofe- nylobursztynowego o temperaturze topnienia 135—136°C. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Przyklad II. 5,1 g bezwodnika kwasu o-br,o- mofenylobursztynowego rozpuszczono w 150 ml bezwodnego eteru, po czym do otrzymanego roz¬ tworu dodano eterowego roztworu metyloaminy w ilosci odpowiadajacej 0,63 g aminy. Wytracony produkt odsaczono i ogrzewano 3 godziny w tem¬ peraturze 180—200°C, - odprowadzajac powstajaca w reakcji wode. Po krystalizacji z alkoholu etylo¬ wego otrzymano z wydajnoscia 83% N-metyloimid kwasu o-bromofenylobur&ztynowego o temperatu¬ rze topnienia 148—149°C.Dla wzoru CuH^BrNC^ — obliczono 5,2% N znaleziono 5,1% N Przyklad III. Postepujac w sposób analo¬ giczny jak w przykladach I lub II przez dzialanie na kwas o-bromofenylobursztynowy lub na bez¬ wodnik tego kwasu etyloamina otrzymano z wy¬ dajnoscia 75% N-etyloimid kwasu o-bromofenylo- bursztynowego o temperaturze topnienia 83—84°C.Dla wzoru Ci2H12BrN02 — obliczono 5,0% N znaleziono 5,0% N Przyklad IV. Postepujac w sposób analo¬ giczny jak w przykladach I lub II przez dzialanie na kwas m-bromofenylobursztynowy lub na jego bezwodnik amoniakiem otrzymano z wydajnoscia 76% imid kwasu m-bromofenylobursztynowego o temperaturze topnienia 131—132°C.Dla wzoru Ci0H8BrNO2 — obliczono 5,5% N znaleziono 5,4% N Przyklad V. Postepujac w sposób analogicz¬ ny jak w przykladach I lub II przez dzialanie na kwas m-bromofenylobursztynowy lub na jego bez¬ wodnik metyloamina otrzymano z wydajnoscia 84% N-metyloimid kwasu m-bromofenyloburszty¬ nowego o temperaturze topnienia 85—87°C.Dla wzoru CuH10BrNO2 — obliczono 5,2% N znaleziono 5,2% N Przyklad VI. Dzialajac na kwas m-bromo¬ fenylobursztynowy lub na jego bezwodnik etylo¬ amina i postepujac w sposób analogiczny jak w przykladach I lub II z ta róznica, ze krystalizacje; zastapiono destylacja pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymano z wydajnoscia 54% N-etyloimid kwasu n-bromofenylobursztynowego o temperatu¬ rze wrzenia 142—145°C przy 0,05 mm Hg.Dla wzoru C12H12BrN02 — obliczono 5,0% N znaleziono 4,8% ^ PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych imida kwasu bursztynowego o wlasciwosciach leczni¬ czych, o ogólnym wzorze przedstawionym na ry¬ sunku, w którym X oznacza atom bromu w polo¬ zeniu orto lub meta do reszt imidu kwasu bur-56196 5 6 sztynowego, zas R oznacza atom wodoru, reszte lub metylo- albo etyloamina, przy czym reakcje metylowa, lub etylowa, znamienny tym, ze na prowadzi sie w srodowisku wodnym lub rozpu- kwas o- lub m-bromofenylobursztynowy lub na szczalnika organicznego, a uzyskany produkt pod- bezwodnik tych kwasów dziala sie amoniakiem, daje sie pirolizie w temperaturze 180—200°C. < CH-CON CH2-CO/ N-R PL