PL55957B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 29.X.1962 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 20.IX.1968 55957 KI. 12 o, 16 MKP C 07 c A Oj/2 Wspóltwórcy wynalazku: Jeny Robert Daniel Mc Cormick, Jules Rei- chental Wlasciciel patentu: American Cyanamid Company, Township of Wayne (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych naftacemi Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych naftacenu, stosowanych ido otrzymy¬ wania zwiazków tetracyklinowych.Pochodne naftacenu otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku odpowiadiaja ogólnemu wzorowi 5 1, w którym R2 oznacza wodór,, ikarbomamid lub N-alkilokarbonamid, R4 oznacza wodór lub rod¬ nik dwumetyloaminowy, R5 oznacza wodór, rod¬ nik alkilowy lub alkoksylowy, kazde z R7, Rs, R9 i Rio oznacza wodór,, halogien, rodnik hydro- 10 ksylowy. Rodniki, alkilowy lub alkoksylowy oznaczaja wedlug wynalazku nizsze rodniki o 1—6 atomach wegla, a halogen oznacza chlor, brom, jod lub fluor.Jako przyklad zwiazku o wzorze 1 nalezy wy¬ mienic przede wszystkim 1, 3, 10, 11„ 12-pentahy- droksynaftaceno-2-karbonamid, który dla wygo¬ dy nazwano „pretetramidem", a z którego wy¬ wodza sie dalsze pochodne: 6-metylo-l, 3, 10, 11, 12-pentahydroksynaftace- no-2-karbonamid, czyli 6-metylopretetramid, 7- chloro-1, 3, 10, 11, 12-pentahydroksynaftaceno-2- -karbonamld, czyli 7-chloropretetramid, 4-dwu- metyloamino-1, 3, 10, 11, 12-pentahydroksynafta- ceno-2-karbonamid, czyli 4-dwumetylopretetra- 25 mid i 1, 3, 11, 12-tetrahydroksynaftaceno-2-kar- bonamid, czyli 10-desoksypretetramid. Pretetra- midy otrzymuje sie wedlug wynalazku pod po¬ stacia substancji krystalicznych o charaktery¬ stycznych widmach absorbcyjnych i wysokich 30 15 20 temperaturach topnienia. Ogólnie biorac zwiazki te sa rozpuszczalne w wodzie i w wiefoszosci rozpuszczalników organicznych.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez podda¬ nie reakcji w obecnosci kwasnego srodka kon- densujacego zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza wodór lub nizszy rodnik alkilowy, R2 i R4 miaja wyzej podane znaczenia i R' oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub nizsza alkoksylo- wa, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X ozna¬ cza wodór,, halogen, grupe hydroksylowa, nizsza alkoksylowa, albo obie wartosci X polaczone ze soba oznaczaja, atom tlenu i tworza w ten spo¬ sób czesc bezwodnika. Produkt posredlni, bedacy 6-hydroksynaftaceno-5, 12-chinonem lub naftace- no-6, 11-chinonem poddaje sie redukcji.Przyklad takiej reakcji otrzymywania pochod¬ nych pretetramidu podaje schemat I na rysunku, gdzie kondensuje sie odipowiedmio podstawiony bezwodnik ftalowy z odpowiednio podstawionym 1, 3-dwuhydroksynaftalenem, przy czym reakcja prowadzi badz do powstania posredniego 6-hy- dtoksymaftaceno-5,, 12-chinonu jako produktu po¬ sredniego, badz do posredniego naftaiceno-6, 11^ chinonu. Kiedy R' oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza alkoksylowa otrzymuje sie jako pro¬ dukt posredni 6-hydroksynaftaceno-5, 12-chinon, a jesli R' oznacza wodór lub nizszy alkil, otrzy¬ muje sie jako produkt posredni naftaceno-6, 11- chinon. 55 25755 957 Zwiazki pretetramidowe mozna wytworzyc równiez droga kondensacji odpowiednio podsta¬ wionego naftalenu z odpowiednio podstawionymi kwasami ftalowymi, estrami ftalowymi i halo¬ genkami kwasu ftalowego. ' 5 Kondensacje prowadzi sie w ogólnych warun¬ kach reakcji Friedel-Craftsa z zastosowaniem jako katalizatora np. bezwodnika borowego:, kwa¬ su siarkowego, bezwodnika chlorku glinu lub bezwodnego chlorku zelazowego. Kondensacje io mozna prowadzic w wysokowrzacym, obojetnym rozpuszczalniku lub w stopionej masie, takiej jak bezwodnik borowy lub eutektyk chlorku so¬ dowego i chlorku glinowego, w temperaturze po¬ nad100°C. " Redukcje powstalych naftacenochinonów do od¬ powiednich 5, 6-dezoksypochodnych mozna prze¬ prowadzic jakimkolwiek ze znanych sposobów redukcji 1-hydroksyantrachinonów do odpowied¬ nich 9-antranonów, opisanych w literaturze che- 20 micznej. Redukcje naftacenochinonów do prete- tramidów prowadzic mozna przy pomocy miesza¬ nin metalo-kwasowych, np, cyna-HCl, cyna-H2S04, cyna-HBr, glin-IfcSO* Zn-HCl, Zn-HJ, zelazo-HJ.Zastosowac mozna sam kwas jodowodorowy lub 25 jodowodór w obecnosci rozpuszczalnika nieredu- kujacego sie, podobnie jak w przykladach I i II.Mozna, zastosowac równiez srodki o wyzszym po¬ tencjale redukcyjnym niz jodowodór w obecnosci katalitycznej ilosci jodowodorku, takie jak np. so kwas fosforawy,, kwas podfosforawy lub siarka.Korzystne jest katalityczne uwodornienie za po¬ moca zelazowców lub metali szlachetnych, przy czym w pewnych przypadkach konieczna jest Ostroznosc w celu zapobiezenia zbyt daleko po- ** sunietej redukcji. Szczególnie korzystnymi kata¬ lizatorami sa katalizatory rodowe, niklowe i pal¬ ladowe. Stosowane cisnienie wynosi 1—100 atm.Stosuje sie równiez kombinacje metali z alka- 40 liami, takimi jak stop Raney'a (Ni-Al) + NaOH onaz Zn + NH4OH. Korzystne jest takze zastoso¬ wanie soli redukujacych, np. SnClg + kwas oraz soli tytanowych i chromawych.W pewnych przypadkach korzystne jest zasto- 45 sowanie ukladów metali, takich jak Zn-Cu i Zn-Hg, przy czym czynnik redukujacy wytwarza sie elektrolitycznie, np. przez elektrolize roztworu chinonu w kwasie octowym lodowatym, zawiera¬ jacym jony jodowe lub cynowe przy katodzie. 50 Reduktory oraz katalizatory regeneruje sie równiez za pomoca innych zródel wodoru takich Jak NaBH4 na katalizatorze z metali szlachetnych, hydrazyna na katalizatorze niklowym, amalgamat zawierajacy katalityczne ilosci jonów jodowych, 55 albo amoniak w polaczeniu z katalizatorem dy¬ socjujacym amoniak.Grupe karbonyIowa przy C5 luib Ce mozna usu¬ nac przy pomocy, innych sposobów takich jak redukcja Wolfa-Kishnera z zastosowaniem hy- 60 drazonu.W odmianie sposobu wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 11 wytwarza sie przez pod¬ danie reakcji w obecnosci kwasnego srodka kon- densujacego zwiazku o wzorze 4, w którym R 65 4 oznacza wodór lub nizszy rodnik alkilowy, kazde z R7, Re, Rq i Rio oznacza wodór,, halogen, grupe hydroksylowa, z zwiazkiem o wzorze 5, w którym X oznacza halogen, grupe hydroksylowa, albo obie wartosci X polaczone ze soba oznaczaja atom tlenu i tworza czesc bezwodnika, R2 ozna¬ cza wodór,, karibonamid lub N-alkilokarbonamid i R4 oznacza wodór lub grupe dwumetyloamino- wa. Schemat II przedstawia taka reakcje odpo¬ wiednio podstawionego naftalenu z odpowiednio podstawionym bezwodnikiem kwasu 3, 5-hydro- ksyftalowego. Taka kondensacje mozna równiez przeprowadzic w warunkach reakcji Friedel- Craftsa, a redukcje posredniego 6-hydroksynaf- taceno-5, 12-chinonu prowadzi sie tak jak w uprzednio opisanym sposobie.Podobnie jak poprzednio kwasy ftalowe, estry ftalowe i ftalowe halogenki kwasowe sa równo¬ wazne z odpowiednio podstawionymi bezwodni¬ kami ftalowymi.W przypadku braku grupy 2-kiarboinamidu, grupe te wprowadza sie po zredukowaniu polo¬ wy chinonu do stopnia hydrochinonu lub antra- nonu.Na przyklad dla wytworzenia pretetramidu z 1, 3, 10,, 11, 12 pentahydroksyriaftacenu stosuje sie sposób Gattermanna-Kocha lub Reimera- Tiemana, przy czym posredni aldehyd mozna latwo przeprowadzic w amid poprzez oksym i ni¬ tryl. Reakcje te przedstawia schemat III. Jezeli zamiast 2-dekarbonamidapretetramidu (1, 3, 10, 11, 12-pentahydroksynaftacenu) zastosuje sie je¬ go analog 2-acetylowy, mozna go utlenic lub przeksztalcic w reakcji z jodoifbrmem do kwasu karboksylowego, który nastepnie przeksztalca sie w amid, albo mozna wytworzyc ester 2-karboksy- lowy, który nastepnie przeksztalca sie w amid na drodze amonolizy.Wynalazek wyjasniaja blizej nie ograniczajac jego zakresu nastepujace przyklady: Przyklad I. Po 263 mg 1, 3^dwuhydroksy-5, 8-|dwumetoksynaftaleno-2-karbonamidu dodaje sie 296 mg bezwodnika ftalowego,, 2 g chlorku sodo¬ wego i 10 g bezwodnego chlorku glinowego. Sub¬ stancje te miesza sie dokladnie w mozdzierzu i wprowadza do koliby, umieszczonej na lazni ole¬ jowej podgrzanej do temperatury 200°C. Reakcje prowadzi sie w ciagu 2 godzin, po czym mase ochladza sie i gotuje na lazni wodnej z 50 ml 6 n kwasu solnego. Po odsaczeniu zbiera sie su¬ rowy 1, 3, 6, ll-czterohydroksynaftaceno-5, 12- chinono-2-karbonamid, który przemywa sie i su¬ szy w prózni. Otrzymuje sie 440 mg produktu.Ten surowy chinon oczyszcza sie nastepnie przez ekstrakcje chloroformem z roztworu dwumetylo- formamidowo-wodno-trójetyloaminowego. Otrzy¬ muje sie okols 150 mg produktu, który rozpu¬ szcza sie w 5 ml p-chlorofenolu,, po czym dodaje 2 ml wrzacego kwasu jodowodorowego i 200 mg dwuzasadowego podfosforynu potasowego. Nastep¬ nie mieszanine chlodzi sie i przesacza. Po wymy¬ ciu kolejno woda, acetonem, eterem i wysuszeniu w prózni otrzymuje sie 97 mg 10-dezoksyprete- tramidu.35ft5T Przyklad II. Synteza pretetramidu.Do £15 mg 1, 3-dwuhydroksy-5, 8-dwumetoksy- naftftleno-2-karbonamidu dodaje sie 385 mg bez¬ wodnika 3-hydroksyftalowego, 2 g chlorku sodo¬ wego i 10 g bezwodnego chlorku glinowego. Suib- 5 stancje te miesza sie dokladnie w mozdzierzu 1 wprowadza do kolby, umieszczonej ma lazini ole¬ jowej podgrzanej do temperatury 200°C. Reakcje prowadzi sie w ciagu 2 godzin, po czym mase chlodzi sie i gotuje z 50 ml 6 n kwasu solnego na 10 lazni wodnej. Po odsaczeniu zbiera sie osad su¬ rowego llf 3, 6, 10, ll-pieciohydroksynaftaceno-5, 12-chimono-2-karbonamidu, który rozpuszcza sie w 5 ml p-chlorofenolu, po czym dodaje sie 2 ml wrzacego kwasu jodowodorowego i 200 mg pod- 15 fosforynu potasowego. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym chlodzi sie ja i przesacza. Osad przemywa sie kolejno woda, acetonem i eterem i suszy w próz¬ ni, otrzymujac 97 mg krystalicznego pretetramidu. 20 Przyklad III. Do 277 mg N-metylo-l, 3^dwu- ~hydroksy-5, 8-dwumetoksynaftaleno-2-karbonami- •du dodaje sie 296 mg bezwodnika f/talowego,, 2 g chlorku sodowego i 10 g bezwodnego chlorku gli- „_ nowego. Postepujac jak w przykladzie I otrzymu¬ je sie 272 mg Nnmetylo-l, 3, 6, 11-czterohydro- ksynaftaceno-5, 12-chinono-2,-karbonamidu. Tak otrzymany chinon w ilosci 150 mg redukuje sie jak w przykladzie I i otrzymuje 99 mg 10-dezo- ^ ksy-N-metylopretetramidu jako produktu reakcji.Przyklad IV. Do 277 mg N-imetylo-1, 3- dwuhydroksy -i5, 8-dwum etoiksynaiftaleno-2^kanbo- namidu dodaje sie 164 mg bezwodnika 3-hydro¬ ksyftalowego, 2 g chlorku sodowego i 10 g bez- 35 wodnego chlorku glinowego. Postepujac jak w przykladzie I otrzymuje sie 100 mg N-metylo-l, 3, 6, 10, ll-pieciohydroksynaftaceno-5, 12-chinono- -2-karbonamidu i 56 mg N-metylopretetramidu z kolejnej reakcji redukcji. 40 Przyklad V. Do 264 mg 1, 3-dwuhydroksy- -5,8-dwumetoksynaftaleno-2Hkarbonamidu dodaje sie 402 mg kwasu 3,6-dwuhydTOksyftalowego, 2g chlorku sodowego i 10 g bezwodnego chlorku glinowego. Substancje te miesza sie dokladnie iv mozdzierzu i wprowadza do kolby umieszczo¬ nej na lazni olejowej o temperaturze 200°C. Re¬ akcje prowadzi sie w ciagu 30 minut, po czym stopiona mase gotuje sie z 50 ml 6 n kwasu .solnego na lazni wodnej. Po przesaczeniu zebra¬ ny osad przemywa sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy 1, 3, 6„ 7, 10, 11- -is!zesciohydroksynaitaceno-5, 12-chinoino-2-karfoo- namid, który nastepnie oczyszcza sie przez ek- 55 strakcje l°/o roztworem trójetyloaminy w cztero- wodorofuranie.Otrzymuje sie 350 mg produktu, który rozpu¬ szcza sie w 5 ml puchlorofenolu, po czym do roztworu dodaje sie 2 ml wrzacego kwasu jodo- 60 wodorowego i 200 mg dwuzasadowego podfosfo- rynu potasowego. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin,, nastepnie chlodzi i przesacza. Po wymyciu kolejno woda, acetonem i eterem oraz wysuszeniu w prózni g5 otrzymuje sie 14? mg krystalicznego 7-hydroks^- pretetramidu.Pr ty klad VI. Do 269 mg 1, 3-dwuhydTO- ksy-5, 8-dwumetoksynaftaleno*2-karbonamidu do¬ daje sie 449 mg bezwodnika 3, 6-dwucetoiksyfta- lowego, 2 g chlorku sodowego i 10 g bezwodnego chlorku glinowego. Postepujac tak jak w przykla¬ dzie V otrzymuje sie 20 mg surowego chinonu, który nastepnie redukuje sie do 7-hydroksypre- tetramidu, Przyklad VII. Do 263 mg 1, 3^dwuhydro- ksy-5,, 8-dwumetokisynaftaleno-2-karbonamidiu do¬ daje sie 4Ó0 mg kwasu 3, 5-dwumetoksyftalowe¬ go, 2 g chlorku sodowego i 10 g bezwodnego chlorku glinowego;. Postepujac tak jak w przy¬ kladzie V otrzymuje sie 425 mg surowego 1, 3, 6, 8, 10, ll-«szesciqhydrotasynaftaceno-5, 12-chinono-2 -karbonamidu i nastepnie 180 mg oczyszczonego chinonu, który redukuje sie do 8-hydroksyprete- tramidu.Przyklad VIII. Do 263 mg 1, 3-dwuhydro- ksy-5, 8-dwumetoksynaftaleno-2-karbonamidu do¬ daje sie 384 mg kwasu 3, 4-dwusmetoiksyftalowego, 2 g chlorku sodowego i 10 g bezwodnego chlorku glinowego. Postepujac tak jak w przykladzie V otrzymuje sie 243 mg 1, 3, 6, 9, 10, 11-szesciohy- droksynaftaceno-5,12-chinono-2-karbonamidu i ko¬ lejno 91 mg 9-hydroksypretetraniidu.Przyklad IX. Do 266 mg 1, 3-dwuihydrótesy- -5, 8^dwu'metoksynaftaleno-2-karbonamidu dodaje sie 400 mg bezwodnika 3, 4-dwumetoksyftalowego, 2 g chlorku sodowego i 10 g bezwodnego chlorku glirjpwego. Postepujac tak jak w przykladzie V otrzymuje sie 452 mg surowego chinonu, po oczy¬ szczeniu 122 mg, kftóry nastepnie redukuje sie do 9-hydroksypretetramidu. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.