AT262986B - Verfahren zur Herstellung neuer Naphthacenderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Naphthacenderivate

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Naphthacenderivate 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   2-Carboxamido-1, 3, 10, ll, 12-pentahydroxy-   naphthacene, die zur Herstellung von Tetracyclinverbindungen verwendet werden können. 



   Diese neuen substituierten   1, 3, 10, 11, 12-Pentahydroxynaphthacene   lassen sich durch folgende allgemeine Formel darstellen : 
 EMI1.1 
 worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Carboxamid- oder N-(niedrig Alkyl)-carboxamidgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe und   R7, Rs, R9   und Rio ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, niedrige Alkyl, Amino-, Mono(niedrig alkyl)-amino-, Di(niedrig alkyl)-amino oder Mercaptogruppe bedeuten. Unter niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxylgruppen sollen hier diejenigen mit   1-6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Halogen kann Chlor, Brom, Jod und Fluor sein. 



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Forme   
 EMI1.2 
 worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R2 bzw.   R4   obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel 
 EMI1.3 
   worin X ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe, oder beide X zusammen ein Sauerstoffatom als Teil eines Anhydrids und R'7'R'8'R'9 und Rslo jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 oder eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Amino-, Mono (niedrigalkyl) amino-, Di (niedrigalkyl) amino-, Nitro-,   Nitroso-,   Thiocyano- oder Mercaptogruppe bedeuten, oder eine Verbindung der Formel 
 EMI2.1 
 mit einer Verbindung der Formel 
 EMI2.2 
 worin X,   R2, R' R8', R'9,

   R'io   und R obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines aciden Kondensationsmittels vom Friedel-Crafts-Typ umsetzt und auf das so erhaltene   6-Hydroxynaphthacen-5, 12-chinon   der Formel 
 EMI2.3 
 ein Reduktionsmittel, wie Metalle in Kombination nut Säuren oder Alkali, reduzierende Salze oder Jodwasserstoffsäure, einwirken lässt oder die Verbindung katalytisch hydriert, sowie gewünschtenfalls in eine so erhaltene Verbindung der Formel 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 worin   R2, R4, R7, Rg, R9   und   Ric   die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet. Man erhält als Zwischenprodukte   6-Hydroxynaphthacen-5, 12-   chinone.

   Diese Kondensation wird unter den allgemeinen Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion ausgeführt, wobei z. B. Borsäureanhydrid, Schwefelsäure, wasserfreies Aluminiumchlorid oder wasserfreies Ferrichlorid als Katalysator verwendet werden. Die Kondensation kann in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel oder in einer Schmelze von z. B. Borsäureanhydrid oder dem Eutektikum von Natriumchlorid und Aluminiumchlorid bei Temperaturen über 100   C ausgeführt werden. Die Reduktion der erhaltenen Naphthacenchinone zu den entsprechenden 5, 6-Desoxyderivaten kann nach irgendeinem der verschiedenen Verfahren erfolgen, die in der chemischen Literatur für die Reduktion von 1-Hydroxyanthrachinonen zu den entsprechenden 9-Anthronen beschrieben sind.

   Die Reduktion der Naphthacenchinone zu den Pretetramiden kann durch Reduktion mit Metall-Säurekombinationen, beispielsweise Zinn-HCl,   Zinn-H2S04'Zinn-HBr, Aluminium-H2S04'Zink-HCl,   Zink-HJ oder Eisen-HJ erfolgen. Jodwasserstoffsäure kann allein oder in Gegenwart eines reduktionsbeständigen Lösungsmittels wie in den Beispielen 1 und 2 verwendet werden. Reagentien mic einem höheren Reaktionspotential als HJ können in Gegenwart einer katalytischen Menge HJ verwendet werden, z. B. Phosphor, unterphosphorige Säure oder Schwefel. Eine katalytische Hydrierung unter Verwendung von Metallen der Eisengruppe oder von Edelmetallen ist brauchbar, wobei manchmal Volsicht erforderlich jst, um eine Überreduktion zu verhindern. Besonders günstig sind Rhodium-, Nickel- und Palladiumkatalysatoren.

   Wasserstoff drücke von   l   bis zu 100 Atmosphären können verwendet werden. 



   Auch Kombinationen von Metall und Alkali können verwendet werden, wie beispielsweise RaneyLegierung (Ni-Al) +NaOH oder   Zn+NH4OH.   



   Ferner sind reduzierende Salze wie   SnCl2+Säure   wirksam, desgleichen können   Titano-und Chromo-   ionen verwendet werden. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Beispiel 2 : Synthese von Pretetramid :
Zu 615 mg   1, 3-Dihydroxy-5, 8-dimethoxynaphthalin-2-carboxamid   wurden 385 mg 3-Hydroxyphthalsäureanhydrid, 2 g Natriumchlorid und 10 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt. Die festen Stoffe wurden in einer Reibschale gründlich gemischt und dann in einen Kolben gegeben, der in ein auf 200   C vorgeheiztes Ölbad gebracht wurde. Dann liess man die Reaktion 2 h ablaufen. Die Schmelze wurde abkühlen gelassen und dann vorsichtig mit 50 ml 6 n-HCl auf einem Dampfbad digeriert. Das rohe   1, 3, 6,     10, 1l-pentahydroxynaphthacen-5, 12-chinon-2-carboxamid   wurde abfiltriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das rohe Chinon wurde gereinigt, indem es aus   Dimethylformamid-Wasser-Triäthylamin-   lösung in Chloroform extrahiert wurde.

   Die Ausbeute betrug etwa 172mg 1, 3, 6, 10, 11-Pentahydroxy-   naphthacen-5,   12-chinon-2-carboxamid. Dieses gereinigte Chinon wurde in 5 ml p-Chlorphenol gelöst. Dieser Lösung wurden 2ml konstant siedender   Jodwasserstoffsäure   und 200 mg Kaliumhypophosphit zugesetzt. Diese Mischung wurde 5 h zum Rückfluss erhitzt, abkühlen gelassen und dann filtriert. Das kristallisierte Pretetramid wurde mit Wasser, Aceton und dann mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 97 ng Pretetramid. 



   Absorptionsspektrum : Maxima bei 231,264, 282,337, 394 und 490   m.   
 EMI6.1 
 säureanhydrid, 2 g Natriumchlorid und 10 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt. Das Verfahren war genau dasselbe wie in Beispiel l beschrieben und lieferte eine Ausbeute von 272 mg N-Methyl-1, 3, 6, 11-   tetrahydroxynaphthacen-5, 12-chinon-2-carboxamid.   150 mg dieses gereinigten Chinons wurden genau wie in Beispiel   l   beschrieben reduziert und lieferten eine Ausbeute von 99 mg 10-Desoxy-N-methylpretetramid. 



   Absorptionsspektrum : Maxima bei 223,293, 322,391, 528 und 578   mil.   



   Beispiel 4 : Synthese von   N-Methylpretetramid :  
Zu   277 mg N-Methyl-I, 3-dihydroxy-5, 8-dimetho aphthalin-2-carboxamid   wurden 164 mg 3Hydroxyphthalsäureanhydrid, 2 g Natriumchlorid und 10 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Verfahren war genauso wie in Beispiel 1 beschrieben und ergab eine Ausbeute von 100 mg N-Methyl-1, 3, 6,   1O, 1l-pentahydroxynaphthacen-5, l2-chinon-2-carboxamid   und 56 mg des Reduktionsproduktes NMethylpretetramid. 



   Absorptionsspektrum : Maxima bei 217, 232,264, 285,303, 341,400 und 502   m {i.   



   Beispiel 5 : Synthese von   lO-Desoxy-2-decarboxamidopretetramid.   



   Zu 292 mg des Äthylesters von   1, 3-Dihydroxy-5, 8-dimethoxynaphthalin-2-carbonsäure   wurden 296 mg Phthalsäureanhydrid, 2 g Natriumchlorid und 10 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Verfahren war genau dasselbe wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Spaltung des Äthylesters und die Decarboxylierung traten während der Kondensations- und Reduktionsstufen ein. Es ergab sich eine Ausbeute von 68 mg des Reduktionsproduktes 2-Decarboxamido-10-desoxypretetramid. 



   Absorptionsspektrum : Maxima bei 277,342 und 408   mil.   
 EMI6.2 
 3-Hydroxyphthalsäureanhydrid, 2 g Natriumchlorid und 10 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Verfahren war genau dasselbe wie in Beispiel 1 beschrieben. Wieder trat die Esterspaltung und die Decarboxylierung während der Herstellungsreaktionen ein. Man erhielt eine Ausbeute von 93 mg des 
 EMI6.3 
 phthalsäure, 2 g Natriumchlorid und 10 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhielt man rohes   1, 3, 6, 8, 10, ll-Hexahydroxynaphthacen-5, 12-chinon-2-carboxamid   in einer Ausbeute von 425 mg und das in einer Ausbeute von 180 mg erhaltene gereinigte Chinon wurde dann zu   8-Hydroxypretetramid,   wie in Beispiel l angegeben, reduziert. 



   Absorptionsspektrum : Maxima bei 267,405, 508,548 und 596   m.   



   Beispiel 8 : Synthese von   9-Hydroxypretetramid :  
Zu   263 mg l, 3-Dihydroxy-5, 8-dimethoxynaphthalin-2-carboxamid   wurden 284mg 3, 4-Dimethoxyphthalsäure, 2 g Natriumchlorid und 10 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhielt man das   l, 3, 6, 9, lO, 1l-Hexahydroxynaphthacen-5, l2-chinon-2-carboxamid   in einer Ausbeute von 243 mg und das   9-Hydroxypretetramid   in einer Ausbeute von 91 mg. 



   Absorptionsspektrum : Maxima bei 273,308, 405 und 700   m.   



   Beispiel 9 : Synthese von   9-Hydroxypretetramid :  
Zu 266   mg l, 3-Dihydroxy-5, 8-dimethoxynaphthalin-2-carboxamid   wurden   400 mg 3, 4-Dimethoxy-   phthalsäureanhydrid, 2 g Natriumchlorid und 10 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 wurde rohes Chinon in einer Ausbeute von 452 mg und 122 mg gereinigtes Chinon erhalten, welches dann wie in Beispiel l zu   9-Hydroxypretetramid   reduziert wurde.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Naphthacenderivate der allgemeinen Formel EMI7.1 worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Carboxamid- oder N-(niedrig Alkyl)-carboxamidgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe und Ry, Rg, Rg und RIo ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, niedrige Alkyl-, eine Amino-, Mono(niedrig alkyl)-amino-, Di(niedrig alkyl)-amino oder Mercaptogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.2 worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R2 bzw.
    R4 obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel EMI7.3 EMI7.4 Formel EMI7.5 mit einer Verbindung der Formel EMI7.6 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 Formel EMI8.2 ein Reduktionsmittel, wie Metalle in Kombination mit Säuren oder Alkali, reduzierende Salze oder Jodwasserstoffsäure, einwirken lässt oder die Verbindung katalytisch hydriert, sowie gewünschtenfalls in eine so erhaltene Verbindung der Formel EMI8.3 EMI8.4
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