PL55950B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 08.X.1964 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 10.X.I968 55950 KI. 12 q, 6/01 MKP C 07 c UKD /12l/Ll6 Twórca wynalazku: Meyer Sletzinger Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nitrylu kwasu a-metylo-a-amino-/?-fenylopro- pionowego i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nitrylu kwasu a-metylo-a-amino-/?-fenylopro- pionowego o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, albo Ri R' razem oznaczaja grupe metylenowa, laczaca oba 5 atomy tlenu.Nitryle kwasu a-metylo-a-amino-^-fenylopropio- nowego o wzorze 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, mozna latwo przeprowadzic w L-a- -metylo-3,4-dwuhydroksyfenyloalanine, stosowana 10 w leczeniu nadcisnienia. Znane syntezy a-metylo- -3,4-dwuhydroksyfenyloalaniny stosuja jako ma¬ terial wyjsciowy dwupodstawiony w polozeniu 3 i 4 benzylometyloketon, otrzymany z takich surowców, jak wanilina, piperonal i tym po- 15 dobne.Wedlug wynalazku, dwupodstawiona w poloze¬ niu 3 i 4 aniline, na przyklad 3-metoksy-4-hydro- ksyaniline, 3,4-dwuhydroksyaniline, 3,4-dwumeto- ksyaniline, 3,4-dwuetoksyaniline, 3,4-metylenodwu- 20 oksyaniline itp. dwuazuje sie za pomoca azotynu i kwasu chlorowcowodorowego, na przyklad solne¬ go lub bromowodorowego. Otrzymany halogenek dwuazoniowy o wzorze 2, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru 25 lub bromu, poddaje sie nastepnie reakcji z co najmniej jednym molem nitrylu kwasu metakry¬ lowego na 1 mol zwiazku dwuazoniowego. W wy-/ niku reakcji otrzymuje sie nitryl kwasu «-metylo- -a-chlorowco-/?-fenylopropionowego o wzorze 3, w 30 którym R, R' oraz X maja znaczenie wyzej poda¬ ne. Nitryl ten traktuje sie nastepnie amoniakiem, przeprowadzajac go w zwiazek o wzorze 1.W pierwszym stadium procesu wedlug wyna¬ lazku, halogenek dwuazoniowy o wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji w roztworze wodnym z przynaj¬ mniej równomolowa iloscia nitrylu kwasu meta¬ krylowego, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie korzystnie przez dodanie ochlodzonego do temperatury 0—10°C roz¬ tworu halogenku dwuazoniowego do mieszaniny nitrylu kwasu metakrylowego w wodzie i roz¬ puszczalnika organicznego o niskim ciezarze cza¬ steczkowym. Przykladami rozpuszczalników sa nizsze alifatyczne ketony, takie jak aceton, dwu- etyloketon, metylolzopropyloketon, metyloizobuty- loketon, nizsze alkanole, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, amidy kwasów alkanokar- boksylowych jak dwumetyloformamid i dwumety- loacetamid i tym podobne.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci soli miedziawej, przy czym sól miedziawa tak jest dobrana, ze anion tej soli odpowiada anionowi stosowanego halogenku dwuazoniowego. Korzyst¬ nie stosuje sie w przyblizeniu 1 mol soli mie¬ dziawej na 1 mol halogenku dwuazoniowego i stosuje temperature 10—100°C, najkorzystniej okolo 25°C. Reakcja jest zasadniczo zakonczona, gdy ustanie wydzielanie sie gazowego azotu z mie¬ szaniny reakcyjnej. Po zakonczeniu reakcji cala 5595055950 mieszanine reakcyjna zakwasza sie do wartosci pH okolo 2 i utworzony produkt ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa etery alifa¬ tyczne, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, 5 czterowodoroturan, estry nizszych kwasów alifa¬ tycznych, takie jak octan metylu, octan propylu, octan butylu, propionian metylu, propionian etylu i tym podobne. Ekstrakty zawierajace produkt za¬ geszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem celem 10 odpedzenia rozpuszczalnika. Oleista pozostalosc zawiera nitryl kwasu a-chlorowco-a-metylo-/ff-fe- nylopropionowego o wzorze 3. Zwiazki o wzorze 3 sa nowe. Ponizej wymienia sie przyklady zwiaz¬ ków o wzorze3: 15 nitryl kwasu a-chloro-a-metylo-^-(3-metoksy-4- -hydroksyfenylo)-propionowego, nitryl kwasu a-chloro-a-metylo-^-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-propionowego, nitryl kwasu a-chloro-a-metylo-/?-(3,4-metyleno- 2o dwuoksyfenylo)-propionowego, nitryl kwasu a-chloro-a-metylo-/ff-(3,4-dwuhydro- ksyfenylo)-propionowego, nitryl kwasu a-bromo-«-metylo-^-(3-metoksy-4- -hydroksyfenylo)-propionowego, 25 nitryl kwasu a-bromo-a-metylo-/ff-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-propionowego, nitryl kwasu a-bromo-cr-metylo-^-(3,4-metyleno- dwuoksyfenylo)-propionowego, i nitryl kwasu a-bromo-a-metylo-/?-(3,4-dwuhy- 30 droksyfenylo)-propionowego.Produkty wytworzone w wyzej opasany sposób krystalizuje sie lub stosuje bezposrednio w na¬ stepnym stadium procesu wedlug wynalazku.W drugim stadium sposobu wedlug wynalazku, 35 nitryl kwasu a-chlorowco-a-metylo-^-fenylopro- pionowego p wzorze 3 wprowadza sie w reakcje z amoniakiem w celu zastapienia atomu chlo¬ rowca w polozeniu L podstawnikiem aminowym.Reakcje amonolizy prowadzi sie z cieklym amo- 40 niakiem lub roztworem amoniaku w wodzie. W reakcji stosuje sie przynajmniej 1 mol amoniaku na 1 mol zwiazku a-chlorowcowego, korzystnie jednak stosuje sie nadmiar amoniaku. Reakcja amonolizy przebiega latwo w temperaturze poko- 45 jowej podczas mieszania. Po zmieszaniu reagentów pozostawia sie mieszanine reakcyjna w spokoju przez okres od okolo kilku godzin do kilkunastu dni.W przypadku reakcji z cieklym amoniakiem, 50 nitryl o wzorze 3 miesza sie z nadmiarem ciekle¬ go amoniaku i utrzymuje, w temperaturze w przy¬ blizeniu pokojowej przez okres 5 dni. Produkt uzyskuje sie latwo przez oddestylowanie nadmiaru amoniaku i krystalizacje pozostalosci z izopropa* 55 nolu.Reakcje amonolizy mozna równiez prowadzic w wodnym roztworze. W reakcji tej nitryl o wzorze 3 korzystnie dodaje sie do mieszaniny wodorotlenku amonowego, chlorku amonowego i 60 cyjanku metalu alkalicznego, w mieszaninie wody i nizszego alkoholu i w temperaturze okolo 25*C.Gdy reakcje prowadzi sie w mieszaninie izopro- panolu i wody, produkt wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej, a utworzony zwiazek uzyskuje sie 65 przez odsaczenie i krystalizacje z izopropanolu. W wyniku wyzej opisanej reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1. Przykladami zwiazków o wzorze 1 sa: nitryl kwasu a-amino-a-metylo-/?-(3-metoksy-4- -h"ydroksyfenylo)-propionowego, nitryl kwasu a-amino-a-metylo-^-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-propionowego, nitryl kwasu a-amino-a-metylo-^-(3,4-metyleno- dwuoksyfenylo)-propionowego, i nitryl kwasu a-amino-a-metylo-^-(3,4-dwuhydro- ksyfenylo)-propionowego.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w a-metylo-3,4-dwuhydroksyfenyloalanine przez hy¬ drolize grupy cyjanowej do grupy karboksylowej i przemiane podstawników alkoksylowych w po¬ zycji 3 i 4 pierscienia fenylowego na grupy wo¬ dorotlenowe.Przyklad I. a) nitryl kwasu a-chloro-a- -m'etylo-^-(3-metoksy-4-hydroksyfenylo) - propio¬ nowego.Do szlamu 70 g 3-metoksy-4-hydroksyaniliny w 100 ml stezonego kwasu solnego w temperaturze 0—5°C dodaje sie roztwór 35 g azotynu sodowego w 100 ml wody. Roztwór otrzymanego chlorku dwuazoniowego dodaje sie powoli do mieszaniny (o temperaturze 25°C) 31 ml nitrylu kwasu meta¬ krylowego, 40 g octanu sodowego, 15 g chlorku miedziawego w 250 ml acetonu i 100 ml wody.Roztwór miesza sie az do ustania wydzielania sie gazowego azotu. Wytworzony produkt oddziela sie przez nastawienie wartosci pH roztworu na 2 za pomoca kwasu solnego i nastepna ekstrakcje ete¬ rem. Ekstrakt eterowy suszy sie i zageszcza do uzyskania ciemnej oleistej pozostalosci zawieraja¬ cej nitryl kwasu a-chloro-a-metylo-^-(3-metoksy- -4-hydroksyfenylo)-propionowego. Surowy produkt rekrystalizuje sie lub stosuje bezposrednio do wy¬ twarzania odpowiedniego a-aminozwiazku.W podobny sposób, przy uzyciii równomolowych ilosci 3,4-dwuhydroksyaniliny, 3,4-dwumetoksyani- liny, 3,4-dwuetoksyaniliny lub 3,4-metylenodwu- oksyaniliny, jako materialu wyjsciowego zamiast 3-metoksy-4-hydroksyaniliny, otrzymuje sie odpo¬ wiednio: nitryl kwasu a-chloro-a-metylo-^-(3,4- -dwuhydroksyfenylo)-propionowego, nitryl kwasu a-chloro-a-metylo-^-(3,4-dwumetoksyfenylo) - pro¬ pionowego, nitryl kwasu a-chloro-a-metylo-^-(3,4- -dwuetoksyfenylo)-propionowego i nitryl kwasu a-chloro-a-metylo-/M3,4-metyleno - dwuhydroksy- fenylo)-propionowego.Postepujac w powyzszy sposób, lecz stosujac stezony kwas bromowodorowy zamiast stezonego kwasu solnego, otrzymuje sie nitryl kwasu a-bro- mo-propionowego. b) nitryl kwasu a-amino-a-metylo-/?-(3-metoksy- -4-hydroksyfenylo)-propionowego.Okolo 10 g nitrylu kwasu a-chloro-a-metylo-/ff- -(3-metoksy-4-hydroksyfenylo)-propionowego mie¬ sza sie z 250 ml cieklego amoniaku i roztwór ten utrzymuje w temperaturze 25°C przez w przybli¬ zeniu 5 dni. Nastepnie odparowuje sie nadmiar amoniaku, a pozostalosc rozpuszcza sie w cieplym izopropanolu, roztwór przesacza dla usuniecia nierozpuszczalnych zanieczyszczen, ochladza po-55950 tern do temperatury 0—5°C na okres 18 godzin i zaszczepia krysztalami pozadanego produktu. Z roztworu wykrystalizowuje nitryl kwasu a-amino- -a-metylo-/ff-(3-metoksy-4-hydroksyfenylo) - pro¬ pionowego, o temperaturze topnienia 122—125°C.Postepujac w wyzej opisany sposób, lecz stosujac jako material wyjsciowy zamiast nitrylu kwasu a-chloro-a-metylo-^-(3 - metoksy-4-hydroksyfeny- lo)-propionowego produkty otrzymane wedlug przykladu la, otrzymuje sie nitryl kwasu a-ami- no-a-metylo-/ff-(3,4 - dwumetoksyfenylo)-propiono¬ wego, nitryl kwasu a-amino-a-metylo-/ff-(3,4-me- tylenodwuoksyfenylo)-propionowego i nitryl kwa¬ su a-amino-a-metylo-^-(3,4-dwuhydroksyfenylo)- -propionowego.Przyklad II. Okolo 10 g nitrylu kwasu €5-chloro-a-metylo-/ff-(3 - metoksy-4-hydroksyfeny- lo)-propionowego dodaje sie do mieszaniny 2,8 g cyjanu sodowego, 3,18 g chlorku amonowego i 4 ml stezonego wodorotlenku amonowego w 7 ml wody i 5 ml izopropanolu i miesza sie przez okolo 18 godzin. Otrzymany nitryl kwasu a-ami- no-a-metylo-/?-(3 - metoksy-4-hydroksyfenylo) - -propionowego wytraca sie z roztworu, odsacza i przemywa kolejno zimna woda i izopropanolem. Po rekrystalizacji surowego produktu z izopropanolu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 124—126°C. PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 10 15 20 25 30 6. 8. 1. Sposób wytwarzania nitrylu kwasu a-metylo- -a-amino-^-fenylopropionowego o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy albo R i R' razem ozna- 35 czaja grupe metylenowa, laczaca oba atomy tlenu, znamienny tym, ze halogenek dwuazo- niowy o wzorze 2, w którym R i R' maja znaczenie wyzej podane, a X oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z ni- 40 trylem kwasu metakrylowego i otrzymany nitryl kwasu «-chlorowco-a-metylo-^-fenylo- propionowego o wzorze 3, w jktórym R, R' i X maja znaczenie wyzej podane, wprowadza sie w reakcje z amoniakiem. 45 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nitrylu kwasu a - amino-a-metylo-jff-(3-metoksy-4-hydroksy- fenylo)-propionowego halogenek 3-metoksy-4- -hydroksybenzenodwuazoniowy wprowadza sie 50 w reakcje z nitrylem kwasu metakrylowego, a otrzymany nitryl kwasu a-chlorowco-a-mety- lo-/ff-(3-metoksy-4-hydroksyfenylo) - propiono¬ wego traktuje sie amoniakiem. 11 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 55 chlorek 3-metoksy-4-hydroksybenzenodwuazo- niowy wprowadza sie w reakcje z nitrylem 10. 6 kwasu metakrylowego, a otrzymany nitryl kwasu a-chloro-a-metylo-^-(3-metoksy-4-hy- droksyfenylo)-propionowego traktuje sie cie¬ klym amoniakiem. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze chlorek 3-metoksy-4-hydroksybenzenodwuazo- niowy wprowadza sie w reakcje z przynaj¬ mniej równomolowa iloscia nitrylu kwasu me¬ takrylowego. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze chlorek 3-metoksy-4-hydroksybenzenodwuazo- niowy wprowadza sie w reakcje z nitrylem kwasu metakrylowego, a otrzymany nitryl kwasu a-chloro-a-metylo-/?-(3-metoksy-4-hy- droksyfenylo)-propionowego traktuje sie wod¬ nym roztworem amoniaku. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nitrylu kwasu a - amino-a-metylo-/?-(3,4-dwumetoksyfenylo)- propionowego, halogenek 3,4-dwumetoksyben- zenodwuazoniowy wprowadza sie w reakcje z nitrylem kwasu metakrylowego, a otrzyma¬ ny nitryl kwasu a-chlorowco-a-metylo-/?-(3,4- dwumetoksyfenylo)-propionowego traktuje sie amoniakiem. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze chlorek 3,4-dwumetoksybenzenodwuazoniowy wprowadza sie w reakcje z przynajmniej rów¬ nomolowa iloscia nitrylu kwasu metakrylo¬ wego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nitrylu kwasu a - amino-a-metylo-/?-(3,4-metylenodwuoksy- fenylo)-pfopionowego, halogenek 3,4-metyleno- dwuoksybenzenodwuazoniowy wprowadza sie w reakcje z nitrylem kwasu metakrylowego, a otrzymany nitryl kwasu a-chlorowco-a-mety- lo-/?-(3,4-metylenodwuoksyfenylo) - propiono¬ wego traktuje sie amoniakiem. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze chlorek 3,4-metylenodwuoksybenzenodwuazo- niowy wprowadza sie w reakcje z przynaj¬ mniej równomolowa iloscia nitrylu kwasu metakrylowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nitrylu kwasu a - amino-a-metylo-/?-(3,4-dwuhydroksyfeny- lo)-propionowego, halogenek 3,4-dwuhydroksy- benzenodwuazoniowy wprowadza sie w reakcje z nitrylem kwasu metakrylowego, a otrzyma¬ ny nitryl kwasu a-chlorowco-a-metylo-^-(3,4- dwuhydroksyfenylo)-propionowego traktuje sie amoniakiem. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze chlorek 3,4-dwuhydroksybenzenodwuazoniowy poddaje sie reakcji z co najmniej równomo¬ lowa iloscia nitrylu kwasu metakrylowego.KI. 12 q, 6/01 55950 MKP C 07 c (H R0- R'0- -CH,—C—CN NhL Wzór 1 R'0- Wzór

2. R0 R'0 ca CH2—C—CN Wzór

3. PZG w Pab., zam. 600-63, nakl. 280 egz. PL PL PL