PL55010B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: , Opublikowano: 18.111.1968 i i 5 _J 55 010 KI. 12 p,,4/Ql MKP C 07 d HKD 99/m Wspóltwórcy wynalazku: Emil Taszner, Anna.Kuziel, Barbara Rzeszo- tarska Wlasciciel patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Warszawa (Polska) Sposób acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego ^Kwas- 6^aminopeni.qylanowy acyluje sie zwykle za pomoca bezwodników kwasowych. Sposób ten posiada jednak te wade, ze powstajacy po reakcji produkt trudno jest oddzielic od srodka acylujace- go, poniewaz obydwa zwiazki maja ten sam cha¬ rakter chemiczny. Niedogodnosc te próbowano usu¬ nac stosujac do acylowania estry p-nitrofenylowe.Stosowanie tych estrów pozwala wprawdzie na latwe Oddzielenie po reakcji srodka acylujacego od wlasciwego produktu to jest zacylowanego kwasu 6-aminopenicylanowego, jednak z kolei produkt ten jest zanieczyszczony trudnym do oddzielenia p-nitrofenolem. Inna metoda acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego polega na stosowaniu estrów cyjanometylowych. W tym przypadku nie ma trudnosci z oczyszczaniem produktu, poniewaz powstajacy w reakcji alkohol cyjanometylowy jest bardzo lotny i moze byc latwo usuniety ze srodo¬ wiska reakcji.Stwierdzono, ze kwas 6-aminopenicylanowy moz¬ na zacylowac kwasem fenylooctowym, o ile jako srodka acylujacego uzyje sie estru pirydylowego kwasu fenylooctowego.Stwierdzono równiez, ze kwas 6-aminopenicyla¬ nowy mozna acylowac estrami pirydylowymi in¬ nych kwasów takimi jak estrem pirydylowym kwasu fenoksyoctowego i estrem pirydylowym kwasu DL-a-karbobenzoksyamino-a-fenylooctowe¬ go.Sposobem wedlug wynalazku sól kwasu 6-ami- 20 25 nopenicylanowego z trzeciorzedowymi lub drugo- rzedowymi aminami takimi jak dwucykloheksyio- amina acyluje sie za pomoca estrów pirydylowych dowolnych kwasów organicznych w srodowisku rozpuszczalników organicznych lub organiczno- wodnych w obecnosci bifunkcjonalnych katalizato¬ rów przyspieszajacych aminolize takich jak 2-hy- droksypirydyna, pirazol, triazol, w temperaturze pokojowej lub nizszej niz pokojowa.Po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje ochlodzo¬ nej wody i pozostalosc ekstrahuje octanem etylu lub innym rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda. Roztwór wodny schladza sie, zakwasza ostroznie schlodzonym 15°/o kwasem siarkowym lub kwasem organicznym i zacylowany kwas 6-aminopenicylanowy ekstrahuje sie octanem ety¬ lu lub innym rozpuszczalnikiem.. Przyklad I. 755 mg (3,5 mM) kwasu 6-ami¬ nopenicylanowego (88 chloroformu, zadaje 0,64 ml (4,75 mM) trójetylo- aminy i wytrzasa az do rozpuszczenia. Nastepnie do ochlodzonego roztworu dodaje sie 970 mg (4,55 mM) estru 3-pirydylowego kwasu fenyloocto¬ wego otrzymanego wedlug patentu nr 53904 i 433 mg ((U,55 mM) 2-hydroksypirydyny i pozostawia na pól godziny w temperaturze —10°C, a nastepnie przez okolo 12 godzin w temperaturze 4°C. Na¬ stepnie odpedza sie chloroform pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje woda i ekstrahuje 55 0103 55 010 4 octanem " etylu. Roztwór wodny chlodzi sie i ostroznie zakwasza do wartosci pH = 4 schlo¬ dzonym uprzednio 15% kwasem siarkowym po czym mleczny roztwór ekstrahuje sie octanem ety¬ lu. Octan etylu przemywa sie woda i suszy za po¬ moca siarczanu magnezu. Po odpedzeniu rozpusz¬ czalnika otrzymuje sie- 560 mg substancji (55%).Substancje te rozpuszcza sie w octanie etylu i za¬ daje nadmiarem trójetyloaminy. Wytracona sól poddana badaniu mikrobiologicznemu wykazuje aktywnosc wobec Staphylococcus aureus wyno¬ szaca 50% aktywnosci penicyliny G.Przyklad II. 216 mg (1 mM) kwasu 6-ami- nopenicylanowego (88%) zawiesza sie w 2,2 ml acetonu, dodaje 0,265 ml (1,34 mM) dwucyklohek- syloaminy i wytrzasa az do rozpuszczenia. Nastep¬ nie dodaje sie 298 mg (1,3 mM) otrzymanego we¬ dlug patentu nr 53904 estru 3-pirydylowego kwasu fenoksyoctowego, rozpuszczonego w 0,8 ml aceto¬ nu i 124 ml (1,3 mM) 2-hydroksypirydyny, roz¬ puszczonej w 0,5 ml acetonu. Reakcje prowadzi sie przez pól godziny w temperaturze —10°C i 20 go¬ dzin w temperaturze 4°C. Nastepnie odparowuje sie aceton pod zmniejszonym cisnieniem, pozosta¬ losc zadaje woda i ekstrahuje octanem etylu. Roz¬ twór wodny chlodzi sie po czym ostroznie zakwa¬ sza 15% kwasem siarkowym do wartosci pH = 4; mleczny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu.Octan wymywa woda i suszy siarczanem magnezu.Po odpedzeniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 300 mg (92% wydajnosci) penicyliny V, która rozpusz¬ cza sie w octanie etylu i zadaje nadmiarem trój¬ etyloaminy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostala sól bada sie mikrobiologicznie i stwierdza ze jej aktywnosc wo¬ bec Staphylococus aureus wynosi 100% w stosun¬ ku do wzorcowej penicyliny V.Przyklad III. 108 mg (0,5 mM) kwasu 6-a- minopenicylanowego (88%) zawiesza sie w 1,7 ml chloroformu i dodaje 0,094 ml (0,67 mM) trójetylo¬ aminy. Wytrzasa az do rozpuszczenia, po czym do¬ daje schlodzonego do temperatury —10°C roztwo¬ ru 217 mg (0,6 mM) estru 3-pirydylowego kwasu DL-a-karbobenzoksyamino-a-fenylooctowego otrzy¬ manego wedlug patentu nr 53904 i 57 mg (0,6 mM) 2-hydroksypirydyny w 3 ml chloroformu. Reakcje prowadzi sie przez pól godziny w temperaturze —10°C i 14 godzin w temperaturze 4°C. Nastepnie odpedza sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje wody i nieprzereagowany ester ekstrahuje sie eterem. Warstwe wodna chlodzi sie i zakwasza 15% schlodzonym kwasem siarkowym.Wydzielona penicyline ekstrahuje sie octanem ety¬ lu, octan suszy siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 63 mg (30°/o) produktu, który przeprowadza sie tak jak w poprzednich przykladach w sól z trójetyloamina i poddaje badaniu mikrobiologicznemu. Wykazuje on 5% aktywnosci w stosunku do wzorcowej pe¬ nicyliny G wobec Staphylococcus aureus. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób acylowania kwasu 6-aminopenicylano*- wego, znamienny tym, ze sole kwasu 6-amino- penicylanowego, z trzeciorzedowymi lub dru- gorzedowymi aminami takimi jak dwucyklo- heksyloamina acyluje sie za pomoca estrów pi- rydylowych kwasów organicznych.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w srodowisku roz¬ puszczalników organicznych lub organiczno- wodnych w obecnosci katalizatorów bifunkcjo- nalnych, takich jak 2-hydroksypirydyna, pira- zol, triazcl. 10 15 20 25 30 Bltk 176/68 280 egz. A4 PL