PL54543B1

PL54543B1 -

Info

Publication number: PL54543B1
Application number: PL109210A
Authority: PL
Inventors: Franz Troxler Dr; Albert Hofmann Dr
Original assignee: Sandoz A G Bazylea
Filing date: 1965-05-24
Publication date: 1967-12-27

Description

b) Dwumetyloamid kwasu 6-metylo-Zl89-ergo- 45 leno-8-karboksylowego 224 ml absolutnego czterohydrofuranu oziebia sie do temperatury 0°, po czym dodaje 7 ml swiezo przedestylowanego trójchlorku fosforu i po po- 50 nownym oziebieniu do temperatury 0° dodaje 12 ml absolutnego chloroformu. Nastepnie znowu w temperaturze 0° dodaje sie 3,9 g kwasu 6-me- tylo-^89-ergoleno-8-karboksylowego, poplukuje 10 ml absolutnego chloroformu, po czym wkrapla 55 w temperaturze 0,5° roztwór skladajacy sie z 3,6 g pieciochlorku fosforu w 37 ml trójchlorku fosforu.Powstala mieszanine miesza sie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 0—5°, nastepnie do¬ daje sie do niej 250 ml absolutnego eteru nafto- 60 wego, odsacza szybko chlorowodorek chlorku kwa¬ sowego, wymywa go eterem naftowym i suszy w prózni w temperaturze 50°. 1,8 g otrzymanego w ten sposób surowego chlorowodorku chlorku kwasu 6-metylo-J8»9-ergoleno-8-karboksylowego 65 zawiesza sie w 100 ml absolutnego chlorku me-7 54543 * tylenu i przy temperaturze roztworu wynoszacej 2° dodaje szybko 5 ml dwuetyloaminy, w wyniku czego temperatura wzrasta do okolo 10°.Calosc miesza sie jeszcze przez 30 minut bez zie¬ bienia, nastepnie wytrzasa chlodzac lodem z roz¬ tworem sody i chloroformem, po czym wysuszona nad weglanem potasu warstwe organiczna odparo¬ wuje, a otrzymany po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt poddaje rozdzialowi chroma¬ tograficznemu na kolumnie z zelem krzemionko¬ wym.Dwuetyloamid kwasu 6-metylo-^8»9-ergoleno- -8-karboksylowego krystalizuje z eteru w czy¬ stych slupkach o temperaturze topnienia 143—145°; .20 (a) D = —138° (c = 0,5 w pirydynie).Przyklad II. (+)-2-butanolóamid kwasu 1,6- -dwumetylo-zlM-ergoleno-8-karboksylowego Roztwór skladajacy sie z 460 mg sodu w 250 ml cieklego amoniaku odbarwia sie przez dodanie 65 mg azotanu zelazowego, do niego dodaje sie 2,7 g (+)-2-butanoloamidu kwasu 6-metylo-zl8»9- -ergoleno-8-karboksylowego, a po pieciu minutach 4 g jodku metylu, po dalszych 5 minutach odparo¬ wuje sie amoniak, a sucha pozostalosc wytrzasa rozdzielajac medzy wode i chloroform. Surowy produkt uzyskany przez odparowanie roztworu chloroformowego, osuszonego nad siarczanem mag¬ nezu, poddaje sie chromatografii kolumnowej, uzy¬ wajac 165 g zelu krzemionkowego, przy czym uzywajac do wymycia chloroform + 4ó/« alkoholu, uzyskuje sie najpierw produkty uboczne, a na¬ stepnie za pomoca chloroformu + 10Vo metanolu wymywa sie zwiazek wymieniony w tytule.Zwiazek ten krystalizuje z chloroformu w dlu¬ gich iglach zawierajacych w siatce krystalogra¬ ficznej uzyty rozpuszczalnik, temperatura topnie- 20 nia 102—103°; (a) D = —185° (c = 0,5 w pirydynie).Wynik reakcji barwnej wedlug Kellera zabarwie¬ nie niebieskie.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy (+)-2-butanolo- amid kwasu 6-metylo-zlM-ergoleno-8-karboksy- lowego mozna wytworzyc analogicznie jak w przy¬ kladzie I z chlorowodorku chlorku kwasu 6-metylo- ^8»9-ergoleno)-8-karboksylowego i z (+)-2-buta- noloaminy. Produkt otrzymany przez krystalizacje z mieszaniny metanol/aceton — bardzo drobne igielki o temperaturze topnienia 110—120° (granica 20 nie ostra), (a) D = —204°C (c = 0,3 w pirydynie).Przyklad III. (^)-2-heksanoloamid kwasu l,6-dwumetylo-^8»9-ergoleno-8-karboksylowego Wymieniony w tytule zwiazek wytwarza sie ana¬ logicznie jak w przykladzie II z 2,6 g (+)-2-heksa- noloamidu kwasu 6-metylo-^8»9-ergoleno-8-karbo- ksylowego, z 500 mg amidku sodku i 2,2 g jodku metylu w cieklym amoniaku.Dwumaleinian krystalizowany z metanolu: igly 20 o temperaturze topnienia 162—163°; (a) D = —133° (c = 0,5 we wodzie).Uzyty jako material wyjsciowy (+)-2-heksanolo¬ amid kwasu 6-metylo-zl*9-ergoleno-8-karboksy- wego mozna wytworzyc analogicznie jak w przy¬ kladzie I z chlorowodorku chlorku kwasu 6-me- s tylo-JM-ergoleno-8-karboksylowego i z (+)-2-he- ksanoloaminy. Produkt wykrystalizowany z miesza¬ niny metanol/eter — igly, temperatura topnienia o granicy nie ostrej, zwiazek spieka sie w tempe¬ raturze okolo 75°, a w temperaturze 120° jest 10 20 stopiony; (a) D = —205° (c = 0,5 w pirydynie).Przyklad IV. 3-propanoloamid kwasu 1,6- -dwumetylo-/4«»9-ergoleno-8-karboksylowego 15 Wymieniony w tytule zwiazek wytwarza sie ana¬ logicznie jak w przykladzie II z 1,27 g 3-propa- noloamidu kwasu 6-metylo-^8»9-ergoleno-8-karbo- ksylowego, z 410 mg amidku sodu i z 2,1 g jodku 20 metylu w cieklym amoniaku. Dwumaleinian wy¬ krystalizowany z mieszaniny etanol/eter — slupki 20 o temperaturze topnienia 157—158°; (a) D = —140° (c = 0,7 w wodzie). Uzyty jako zwiazek wyjsciowy 25 3-propanoloamid kwasu 6-metylo-^M-ergoleno- -8-karboksylowego mozna wytworzyc analogicznie jak w przykladzie I z chlorowodorku chlorku kwa¬ su 6-metylo-/4M-ergoleno-8-karboksylowego i z 3- propanoloaminy. Dwumaleinian wykrystalizowany so z mieszaniny metanol/eter — igly o temperaturze top- 20 nienia 186—187°; (a) D = —135° (c = 0,6 w wodzie).Przyklad V. Cyklopentyloamid kwasu 1,6- 35 -dwumetylo-/4«»9-ergoleno-8-karboksylowego Wymieniony w tytule zwiazek wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 5,3 g cyklo- pentyloamidu kwasu 6-metylo-^l8»9-ergoleno-8- 40 -karboksylowego, z 1,85 amidku sodu i z 8 g jodku metylu w cieklym amoniaku. Dwumaleinian wy¬ krystalizowany z metanolu: slupki o temperatu- 20 rze topnienia 197—198°; (a) D = —150° (c = 0,5 « w mieszaninie etanol/woda (1 :1).Uzyty jako zwiazek wyjsciowy cyklopentylo¬ amid kwasu 6-metylo-4M-ergoleno-8-karboksy- lowego mozna wytworzyc analogicznie jak w przy¬ kladzie I z chlorowodorku chlorku kwasu 6-me- so tylo-JM-ergoleno-8-karboksylowego i z cyklo- pentyloaminy.Slupki zawierajace roztwór uzyty do krystali¬ zacji otrzymane przez krystalizacje w metanolu 20 55 wykazuja temperature topnienia 137—138°; (a) D = —199° (c = 0,5 w pirydynie).Przyklad VI. 4*-hydroksypieciometylenoimid kwasu l,6-dwumetylo-zl8»9-ergoleno-8-karboksy- 60 lowego.~~*H Wymieniony w tytule zwiazek wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,77 g 4,-hydro- ksypieciometylenoimidu kwasu 6-metylo-^8»8-er- 65 goleno-8-karboksylowego, z 760 mg amidku so-S4543 10 du i z 3,3 g jodku metylu w cieklym amoniaku.Dwumaleinian wykrystalizowany z acetonu: igly 20 o temperaturze topnienia 155—156°; (a) D = —77° (c = 0,5 w wodzie).Uzyty jako zwiazek wyjsciowy 4*-hydroksypiecio- metylenoimid kwasu 6-metylo-^89-ergoleno-8- -karboksylowego mozna wytworzyc analogicznie jak w przykladzie I z chlorowodorku chlorku kwasu 6-metylo-zJ8»8-ergoleno-8-karboksylowego i z 4-hy- droksypiperydyny. Dwumaleinian wykrystalizowa¬ ny z mieszaniny metanol/aceton: slupki o tempera¬ turze topnienia 205 w wodzie). -206°; (a) 20 D = —70° (c = 0,5 Przyklad VII. 4-(r-metylo)-piperydyloamid kwasu l,6-dwumetylo-2l89-ergolenoi-8-karboksy- wego Wymieniony w tytule zwiazek wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,85 g 4-(r-me- tylo)-piperydyloamidu kwasu 6-metylo-/d8»9-ergo- leno-8-karboksylowego, z 1,1 g amidku sodu i z 4,7 g jodku metylu w cieklym amoniaku. Wykrystalizo¬ wane z chloroformu slupki maja temperature top- 20 nienia 173—174°; (a) D = —205° (c = 0,5 w pi¬ rydynie).Uzyty jako zwiazek wyjsciowy 4-(r-metylo)- -piperydyloamid kwasu 6-metylo-Zl8»9-ergoleno- -8-karboksylowego mozna wytworzyc analogicznie jak w przykladzie Iz chlorowodorku chlorku kwasu 6-metylo-zlM-ergoleno-8-karboksylowego i z l-metylo-4-aminopiperydyny.Slupki zawierajace uzyty do krystalizacji roz¬ puszczalnik wykazuja temperature topnienia 160— 20 162°; (a) D = —203° (c = 0,6 w pirydynie).Przyklad VIII. Dwumetyloamid kwasu -dwumetylo-2J8»9-ergoleno-8-karboksylowego 1,6- a) Kwas ksylowy l,6-dwumetylo-zl8»9-ergoleno-8-karbo- Do roztworu zawierajacego 910 mg sodu w 200 ml cieklego amoniaku dodaje sie, stale mieszajac, 150 mg azotanu zelazowego, a nastepnie, gdy juz niebieskie zabarwienie calkowicie zniknelo, jeszcze 3 g kwasu 6-metylo-^8»9-ergoleno-8-karboksylowe- wego. Po dalszych 5 minutach wkrapla sie miesza¬ nine zlozona z 7,2 g jodku metylu i 10 ml eteru, a po dalszych 10 minutach odparowuje amoniak w próz¬ ni. Pozostalosc zwilza sie najpierw 10 ml metanolu, rozciencza 50 ml wody, przesacza przez warstwe ziemi okrzemkowej marki „Hyflo", po czym do przesaczu oziebionego lodem wkrapla sie kwas octowy tak dlugo, az roztwór wykazuje wartosc pH okolo 5. Nastepnie wodno-alkoholowy roztwór nasyca sie sola kuchenna, a pólkrystaliczny osad po dwudniowym staniu w temperaturze 0° odsacza sie i dokladnie wymywa woda, a nastepnie metano¬ lem.W celu oczyszczenia osadu ogrzewa sie go trzy¬ krotnie do wrzenia z 50 czesciami metanolu, saczy i suszy w wysokiej prózni w temperaturze 40°. 20 Temperatura topnienia 238—240° (rozklad); (a) D = —189° (c = 0,5 w 0,1 n NaOH). Wynik reakcji barw¬ nej wedlug Keller'a: zabarwienie niebieskie; wynik reakcji barwnej wedlug Van Urk'a: zabarwienie niebieskie. 10 b) Dwumetyloamid kwasu -ergoleno-8-karboksylowego 1,6-dwumetylo-^M- 15 20 25 30 35 12,2 ml absolutnego czterohydrofuranu oziebia sie do temperatury 0° w aparaturze, przez która prze¬ plywa azot. Nastepnie dodaje sie 4,2 ml swiezo przedestylowanego trójchlorku fosforu i 6 ml chlo¬ roformu, po czym mieszanine oziebia sie ponownie do temperatury 5°.Nastepnie dodaje sie 2,06 g kwasu 1,6-dwumetylo- -^8,9_erg0leno-8-karboksylowego, splukuje okolo 6 ml chloroformu, po czym oziebia mieszanine po¬ nownie do temperatury 0—5°. Nastepnie stale mie¬ szajac wkrapla sie roztwór zlozony z 1,93 g swiezo przesublimowanego pieciochlorku fosforu w 21 ml trójchlorku fosforu, miesza jeszcze przez 1,5 go¬ dziny w temperaturze 0—5°, rozciencza 250 ml abso¬ lutnego eteru naftowego, saczy, wymywa szary pro¬ szek krystaliczny eterem naftowym i suszy krótko w prózni w temperaturze 50°.Do oziebionej do temperatury 0° zawiesiny 1,15 g powyzszego chlorowodorku chlorku kwasu 1,6-dwu- metylo-/dM-ergoleno-8-karboksylowego w 50 ml chlorku metylenu dodaje sie 1 ml dwumetyloaminy, miesza mieszanine jeszcze przez 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie wytrzasa rozdzie¬ lajac miedzy chloroform a roztwór weglanu sodu.Faze organiczna wysuszona nad weglanem potasu odparowuje sie w temperaturze 50° do sucha, a po- 40 zostalosc rozdziela chromatograficznie na 60 g zelu krzemionkowego, przy czym dwumetyloamid kwasu 1,6-dwumetyIo- ^8»9-ergoleno-8-karboksylowego zo¬ staje wymyty do przesaczu chloroformem z dodat¬ kiem 2°/o alkoholu. Krystalizacja z eteru: igly 20 o temperaturze topnienia 121—122°; (a) D = —146° (c = 0,5 w pirydynie).Przyklad IX. L-2-(3,-metylo)-butanoloamid kwasu 1,6-dwumetylo-z18»9-ergoleno-8-karboksylo- wego Zwiazek wyzej wymieniony wytwarza sie analo¬ gicznie jak w przykladzie II w cieklym amoniaku z 4,6 g L-2-(3'-butanolamidu kwasu 6-metylo-^8.9- ergoleno-8-karboksylowego, 1,25 g amidku sodowe¬ go i 6,5 g jodku metylu. Surowy produkt poddaje sie chromatografii, uzywajac 500 g zelu krzemion¬ kowego, a nastepnie oczyszczona zasade przeprowa¬ dza sie w jej dwumaleinian.Dwumaleinian krystalizowany w postaci igiel, po przekrystalizowaniu z metanolu temperatura 45 55 60 65 topnienia 162—163°; w wodzie). (a) —138° (c = 0,654543 U Uzyty jako material wyjsciowy L-2-(3'-metylo)- butanolamid kwasu 6-metylo-Zl89-ergoleno-8-kar- boksylowego, mozna wytwarzac analogicznie jak 5 w przykladzie I, w 300 cm3 chlorku metylenu, z 14 g chlorowodorku chlorku kwasu 6-metylo- 5. _j8,9_ergoleno-8-karboksylowego i 10 g L-walinolu. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych ami¬ dów kwasu l,6-dwumetylo-z18»9-ergoleno-8-kar- boksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a R2 — rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 4—6 ato¬ mach wegla, lub reszte 4-piperydylowa, podsta¬ wiona w polozeniu 1 grupa alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, lub tez Ri i R2 tworza razem z ato¬ mem azotu rodnik piperydynowy podsawiony ewentualnie grupa hydroksylowa, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z jodkiem metylu w srodowisku cie¬ klego amoniaku w obecnosci zasadowego srodka kóndensujacego, albo chlorowodorek chlorku kwasu l,6-dwumetylo-zl8»9-ergoleno-8-karboksy- lowego poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, po czym otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentual¬ nie w sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek kondensujacy stosuje sie amidek metali alkalicznych lub alkoholan metali alka¬ licznych,
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek chlorku kwasu 1,6-dwumetylo- -^j8,9-ergoleno-8-karboksylowego poddaje sie reakcji a amina o wzorze ogólnym 3 w srodo¬ wisku rozpuszczalnika organicznego i w obec¬ nosci srodka wiazacego kwasy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze dwuetyloamid kwasu l,6-dwumetylo-zl89- 12 -ergoleno-8-karboksylowego wytwarza sie na drodze reakcji dwuetyloamidu kwasu 6-metylo- _2J8,9_erg0ieno-8-karboksylowego z jodkiem metylu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze (+)-2-butanoloamid kwasu 1,6-dwumetylo- -z189-ergoleno-8-karboksylowego wytwarza sie na drodze reakcji (+)-2-butanoloamidu kwasu 6-metylo-Zl89-ergoleno-8-karboksylowego z jod¬ kiem metylu.
6. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze (+)-2j-heksanoloamid kwasu 1,6-dwumetylo- _^8,9_ergoleno-8-karboksylowego wytwarza sie na drodze reakcji (+)-2-heksanoloamidu kwasu 6-metylo-Zl89-ergoleno-8-karboksylowego z jod¬ kiem metylu.
7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze 3-propanoloamid kwasu l,6-dwumetylo-zl89- -ergoleno-8-karboksylowego wytwarza sie na drodze reakcji 3-propanoloamidu kwasu 6-me¬ tylo-ZlM-ergoleno-8-karboksylowego z jodkiem metylu.
8. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze cyklopentyloamid kwasu 1,6-dwumetylo-ZlM- -ergoleno-8-karboksylowego wytwarza sie na drodze reakcji cyklopentyloamidu kwasu 6-me- tylo-z18»9-ergoleno-8-karboksylowego z jodkiem metylu.
9. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze 4,-hydroksypjieciometylenoimid kwasu 1,6- - dwumetylo - AW - ergoleno - 8 - karboksylowego wytwarza sie na drodze reakcji 4l-hydroksypiecio- metylenoimidu kwasu 6-metylo-Zl8.9-ergoleno- -8-karboksylowego z jodkiem metylu.
10. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze 4-(l,-metylo)-piperydyloamid kwasu 1,6- dwu- metylo-zJ8»9-ergoleno-karboksylowego wytwa¬ rza sie na drodze reakcji 4-(r-metylo)-pipery- dyloamidu kwasu 6-metylo-Zl89-ergoleno-8-kar- boksylowego z jodkiem metylu.
11. Sposób wedlug zastrz. 1 i 3, znamienny tym, ze dwuetyloamid kwasu l,6-dwumetylo-Zl8»9-er- goleno-8-karboksylowego wytwarza sie na dro¬ dze reakcji chlorowodorku chlorku kwasu 1,6- - dwumetylo - zlM - ergoleno - 8 - karboksylowego z dwuetyloamina. 54542 5 15 20 25 30 35 45KI. 12 p, 11/01 54543 MKP C 07 c N-CH, Nzól4 1 Nzór 2 HN / Ri hlzór 3 PL