PL53643B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 24.111.1965 (P 108 063) 22.VIII.1967 53643 KI. 12 p. 10/01 MKP C07d **M UKD Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych Nu — podstawionych pochodnych pirydobenzodiazepin Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych N-heterocyklicznych zwiazków, a mianowicie N-u- -podstawionych pochodnych pirydobenzodiazepin.Nieoczekiwanie stwierdzono,, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w kórym R i R: niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, atom chlorowca, grupe trójfluoro- matylowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa lub R i Ri razem moga oznaczac grupe metylenodwuoksylowa, jak i ich sole z nieorganicz¬ nymi lub organicznymi kwasami, posiadaja warto¬ sciowe wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialanie obnizajace cisnienie, diuretyczne i prze¬ ciwzapalne. Zwiazki te wskutek tego moga znalezc zastosowanre jako srodki obnizajace cisnienie lub przeciwnadcisnieniowe, diuretyczne, przeciwzapalne i usmierzajace. Stanowia one równiez produkty po¬ srednie w wytwarzaniu dalszych wartosciowych farmakologicznie zwiazków, na przyklad przez przeprowadzenie grupy N-nitrozowej w zwiazkach o wzorze ogólnym 1 w inna grupe. i Tytulem przykladu mozna wymienic 8-metylo-ll- -nitrozo-1, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro (4H, 6H) pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine, która w prze¬ prowadzonych standartowych próbach na psach, którym stosowano dawki 3 — 10 mg/kg wagi do¬ ustnie wykazywala dlugo utrzymujace sie obnize¬ nie cisnienia krwi. Przy stosowaniu dawek maksy¬ malnych /0„5'-l mg/kg dozylnie : 5-10 mg/kg doustnie nie stwierdzono zadnego, na ogól wystepujacego ubocznego dzialania. 10 15 20 25 30 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie wedlug wynalazku w nastepujacy sposób. Zwiazek o wzorze ogólnym 2, którym R i Rx maja wyzej podane zna¬ czenie, nitrozuje sie w kwasnym srodowisku za po¬ moca azotynu. Jako azotyny stosuje sie azotyny metali alkalicznych, takich jak na przyklad sód, potas lub lit. W tym przypadku jako kwasne srodo¬ wisko stosuje sie rozcienczone kwasy mineralne, jak na przyklad kwas chlorowcowodorowy, zwlaszcza chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i tym podobne, dalej równiez rozcienczone woda niz¬ sze kwasy tluszczowe, jak na przyklad kwas mrów¬ kowy, kwas octowy lub kwas propionowy. Jako azotyny mozna stosowac równiez azotyny nizszego alkilu, na przyklad azotyn butylu lub azotyn izoa- mylu. Reakcje w tym przypadku prowadzi sie na przyklad w kwasie octowym lodowatym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie w nastepujacy sposób: Ester alkilowy kwasu pipekolinowego wprowadza sie w reakcje z halogenkiem o-nitrobenzylowym.Otrzymany ester kwasu o-nitrobenzylopipekolinowe- go redukuje sie przeprowadzajac w ester kwasu o-aminobenzylopipekolinowego, który przez zmydle- nie i zamkniecie pierscienia przeksztalca sie w 1, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro (4H, 6H) pirydo [2, I-c] [1,4] benzodiazepin-12-on o wzorze ogólnym 3, w którym R i R2 maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1. Redukcje otrzymanego w ten spo- 536433 58648 4 sób zwiazku prowadzi sie za pomoca wodorku lito- woglinowego i otrzymuje pozadany zwiazek o wzorze ogólnym 2.W cyklu reakcyjnym analogicznym do wyzej opi¬ sanego otrzymuje sie z estru alkilowego kwasu pi- pekolinowego i halogenku n-nitrobenzoilu 1, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro (4H. 6H)-pirydo [2,1-c] '{1,4] benzodiazepin-6, 12-on o wzorze ogólnym 4, w któ- .mn RiRi maja znaczenie podane przy omawianiu lwu-1. ^ tlówniez i w tym przypadku redukcja tak otrzy¬ manego zwiazku za pomoca wodorku litowoglino- wego prowadzi do zwiazku wyjsciowego o wzorze ogólnym 2.Okreslenia „nizsza grupa alkilowa" i „nizsza gru¬ pa alkoksylowa" oznaczaja nasycone jednowarto- sciowe reszty o wzorze ogólnym —CmHam~l~l w którym m oznacza liczbe calkowita wynoszaca mniej niz 6 i to zarówno o lancuchach prostych jak i rozgalezionych, takie jak reszta metylowa, ety¬ lowa, n-propylowa; izopropylowa, butylowa, izobu- tylowa, n-amylowa itd.Gdy symbol R ewentualnie Ri oznaczaja atom chlorowca, wówczas atomem chlorowca jest atom chloru, bromu lub jodu. Podstawniki R i R^ wy¬ stepuja przede wszystkim w polozeniu 8 i 9.Wyzej opisane pochodne pirydobenzodiazepiny otrzymane w postaci wolnych zasad, ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami. Do wytwa¬ rzania soli stosuje sie kwasy nieorganiczne lub or¬ ganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodórowe zwla¬ szcza kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy oraz kwas octowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas jablko¬ wy, kwas akonitowy, kwas ftalowy i kwas winowy.Reakcje prowadzi sie w znany sposób.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób wytwa¬ rzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, jed¬ nakze nie stanowia one jedynej formy realizowania wynalazku. Temperatury podane w stopniach Cel¬ sjusza. W przykladach stosuje sie nomenklature: 11-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro (4H, 6H) pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina, oparta na wzorze strukturalnym 5.Przyklacl I. a) N-J2-nitro-5-chlorobenzylo/-pipekolinian etylu 33,3 g pipekolinianu etylu rozpuszcza sia w 200 ml suchego toluenu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 34 g weglanu potasu i podczas mieszania wkrapla roztwór 44,54 g chlorku 2nnitro-4-chlorobenzylu w 300 ml suchego toluenu. Po zakonczeniu dodawa¬ nia mieszanine ogrzewa sie do wrzenia, w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna, po czyim oziebia, za¬ kwasza |n kwasem solnym i wyczerpujaco ekstra¬ huje. Polaczone kwasne ekstrakty przemywa sie estrem kwasu octowego i mocno alkailizuje. Wytra¬ cony olej ektrahuje sie eterem, ekstrakt eterowy przemywa woda, suszy nad siarczanem' sodowym i odparowuje w prózni. Pozostalosc destyluje sie w prózni. Otrzymuje sie 45,8 g pozadanego produ¬ ktu posredniego w postaci zóltego lepkiego oleju.Temperatura wrzenia 153 — 154° /0,1 mm Hg. b) N-/2-amino-5-chloróbenzylo/-pipekQlinian etylu 7,5 g-N(-2-nitro-5-chlorobenzylo)-pipekoMnianu ety- 6 lu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i uwodarnia w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym w obecnosci niklu Raney'a. Zostaje przy tym pobrane 1670 ml wodoru. Nastepnie kataliza¬ tor usuwa sie i przesacz odparowuje w prózni do 10 sucha. Otrzymany jako pozostalosc olej destyluje sie i uzyskuje 5,1 g pozadanego produktu posred¬ niego w postaci oleju, o temperaturze wrzenia 154/0,3 mm Hg. c) 8-chloro-l, 2, 3, U, 12, 12a-heksahydrol4HfiHI 15 pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-12-on 20,0 g N-/2-amino-5-chlorobenzylo-pipekoliniany etylu ogrzewa sie z 350 ml 3n kwiasu solnego 5 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu roztwór 20 alkalizuje sie do wartosci pH 10, po czym wyczer¬ pujaco ekstrahuje chloroformem. Polaczone ekstra¬ kty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i uwalnia w prózni od rozpu¬ szczalnika. Pozostalosc oklada sie z 16,32 g bialych 25 krysztalów, które po przekrystalizowaniu z etanolu topnieja w temperaturze 224 — 225°.W analogiczny sposób mozna z odpowiednich pod¬ stawionych halogenków o-nitrobenzylu otrzymywac nastepujace zwiazki: so 8-metoksy-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksanydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-12-on, o tempe¬ raturze topnienia 205 — 206°, 9-chloro-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] ben¬ zodiazepin-12-on, o temperaturze 182 — 183°, 8b 8,9-dwumetylo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepdn-12-on, o tem¬ peraturze topnienia 229 — 230°, d) 8-chloro-l, 2, 3, U, 12 12a-heksahydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina 40 0,7 g wodorku litowoglinowego zawiesza sie w 30 ml suchego tetrahydrofuranu. Nastepnie podczas mieszania dodaje sie w temperaturze pokojowej roz¬ twór 2 g 8- chloro-1, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 45 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-12-on w 100 ml tetrahydrofuranu. Po zakonczeniu dodawania mie¬ szanine ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna i nadmiar wodorku litowogliniowego rozkla¬ da sie Za pomoca estru octowego. 50 Rozpuszczalnik usuwa sie w prózni i pozostalosc obficie traktuje 3 n wodorotlenkiem sodowym. Na¬ stepnie mieszanine ekstrahuje sie chloroformem i ekstrakt przemywa woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i uwalnia od rozpuszczalnika w prózni. 5B Pozostalosc krystalizuje spontanicznie i po prze- krysitalizowaniu z cykloheksanu topnieje w tempe¬ raturze 125 —126° Analogicznie do opisanego przykladu mozna otrzy¬ mywac nastepujace zwiazki: 60 9-metoksy-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine, o temperatu¬ rze topnienia 104 — 105°, 9-chloro-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine, o temperaturze 65 topnienia 131 — 132°,5&A4& 8,9-dwumetylo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4II, 0H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina. e) 8-chloro-ll^nitrozo-l, 2, 3, U, 12 12a-heksahy- dro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina 14,5 g 8-chloro-l, 2, 3, 11/12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepiny rozpuszcza sie w mieszaninie 44,8 ml stezonego kwasu solnego i 106 ml wody. Mieszanine oziebia sie mieszajac do temperatury 15°. Nastepnie dodaje sie w przeciagu 10 minut roztwór 8,4 g azotynu sodowego w 30 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu dalszych 2 godzin w tej .samej temperaturze i alka- lizuje 2 n roztworem weglanu sodowego. Mieszani¬ ne reakcyjna ekstrahuje sie chloroformem, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i zateza w prózni.Pozostalosc krystalizuje podczas oziebiania. Po przekrystalizowaniu z heksanu produkt topnieje w temperaturze 104 —105°.Przyklad II. 9-chloro-ll-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro 74H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina 4,7g 9-chloro-l, 2, 3, 11, 12, . 12a-hekisahydro/4H, 6H/pirydo [?,l-c] [1,4] benzodiazepiny wytworzonej sposobem opisanym w przykladzie I, rozpuszcza sie w mieszaninie 11,6 ml stezonego kwasu solnego i 32 cm8 wody. Mieszanine w trakcie mieszania ozie¬ bia sie do temperatury 10°, nastepnie w przeciagu 5 minut dodaje sie roztwór 2,8 g azotynu sodowego w 10 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie da¬ lej w tej samej temperaturze w ciagu godziny po czym alkalizuje roztworem 2 n weglanu sodowego i ekstrahuje chloroformem, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i zateza w prózni. Pozostalosc de¬ styluje sie i otrzymuje 2,2 g zóltego oleju. Tempe¬ ratura wrzenia 190 — 192°/0,1 mm Hg.Przykladni. 9-metoksy-ll-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12. 12a-heksahydro /4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina 2.35 g S-metoksy-1, 2, 3,11,12,12a-heksahydro/4H, 6H/pdrydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepiny, o temperatu¬ rze topnienia 104 — 105° otrzymanej sposobem opi¬ sanym w przykladzie I, rozpuszcza sie w mieszani¬ nie z 2 ml stezonego kwasu solnego i 4 ml wody.Roztwór oziebia sie mieszajac do temperatury 10°, nastepnie dodaje sie w przeciagu 3 minut roztwór 0,7 g azotynu sodowego w 2,5 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 1 godziny w tej samej temperaturze, po czym alkalizuje 2 n roztwo¬ rem weglanu sodowego. Mieszanine reakcyjna ek¬ strahuje sie chloroformem, ekstrakt chloroformowy suszy nad siarczanem sodowym, saczy i zateza w prózni. Pozostalosc destyluje sie i otrzymuje 1,9 g zóltego oleju o temperaturze wrzenia 174 — 175° /0,05 mm Hg.P r z y k l a d IV. 8,9-dwumetokisy-ll-nitrozo-l, 2,3f 11, 12, 12a~heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina ' a) N-/4,5-dwumetóksy-2-nitrobenzoilo/-pipekoli- nian etylu Kwas 4,5-dwumetoksy-2-nitrobenzoesowy wytwa¬ rza sie przez utlenianie 4,5-dwumetoksy-2-nitroben- zaldehydu. 11,3 g kwasu 4,5-dwumetoksy-2 nitroben- zoesowego (0,05 mola) rozpuszcza sie w 250 ml ben¬ zenu i do utworzonego roztworu dodaje 0,1 mola 5 chlorku tionylu. Mieszanine ogrzewa sie 6 godzin pod chlodnica zwrotina i zateza w prózni do pozo¬ stalosci w postaci syropu. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i znowu zateza do syropu,' na¬ stepnie rozpuszcza sie w 300 ml toluenu i dodaje do io mieszaniny z 0,05 mola trójetyloaminy i 0,06 mola pipekolinianu etylu w 100 ml toluenu, w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 6 godzin do temperatury 80°, oziebia i saczy.Przesacz roztworu toluenowego przemywa sie wo- 15 da, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa w prózni rozpuszczalnik. Otrzymana pozostalosc w postaci oleju krystalizuje przy oziebianiu. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny heksanu i benze¬ nu w stosunku 1:1 produkt topnieje w temperatu- 20 rze 120°C. b) 8,9-dvmmetoksy- 1, 2, 3, U, 12, 12a-heksahydro I4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepino-6-12-dion 4,5 g N-/4,5-dwumetoksy-2-nitrobenzoilo)-pipeko- 25 linianu etylu rozpuszcza sie w 250 ml alkoholu i w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmo¬ sferycznym uwodarnia w obecnosci niklu Raney'a.Po zakonczeniu pobierania wodoru katalizator usu¬ wa sie przez odsaczenie i przesacz zateza w prózni. 8o Pozostalosc w postaci N-/4,5-dwumetoksy-2-amino- benzoilo)-pipekolinianu etylu zawiesza sie w miesza¬ ninie z 40 ml 3n roztworu wodorotlenku sodowego i 25 ml alkoholu. Mieszanine ogrzewa sie 5 minut na lazni parowej, alkohol odpedza w prózni i do 85 pozostalosci dodaje 150 ml 3 n kwasu solnego. Mie¬ szanine pozostawia sie na 48 godzin, po czym roz¬ twór alkaU nuje roztworem weglanu sodowego, ek¬ strahuje chloroformem i suszy nad siarczanem so¬ dowym. Rozpuszczalnik odpedza sie w prózni. Poao- 4o stalosc krystalizuje. Po przekrystalizowaniu z etano¬ lu produkt topnieje w temperaturze 255 — 256°. c) 8,9-dwumetoksy-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro I4H, 6H/pirydo [2,1-c] [l,4]benzodiazepina 45 7 g 8,9-dwumetoksy-l, 2, 3, 11, 12 12a-heksahydro /4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepino-6,12-dionu rozpuszcza sie w 500 ml tetrahydrofuranu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie porcjami 3 g wo¬ dorku litowoglinowego. Mieszanine ogrzewa sie w fi0 ciagu 8 godzin podczas mieszania pod chlodnica zwrotna i nastepnie steza pod próznia. Pozostalosc oziebia sie i hydrolizuje za pomoca 3h wodorotlenku sodowego. Roztwór ekstrahuje sie chloroformem; ekstrakt chloroformowy suszy nad siarczanem so- 55 dowym i saczy. Po zatezehiu w prózni pozostalosc krystalizuje. Po przekrystalizowaniu w eterze naf¬ towym otrzymuje sie produkt o temperaturze top¬ nienia 116 —117°. d) 8, 9-dwumetóksy-Hnitrozo-l, 2, 3, U, 12, 12a- 60 heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiaze¬ pina 2.62 g 8,9-dwumetoksy-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahy- dro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepiny roz- 6B puszcza sie w mieszaninie 2 ml stezonego kwasu53643 8 solnego i 4 ml wody. Mieszanine oziebia sie do tem¬ peratury 10° podczas mieszania, nastepnie dodaje w przeciagu 5 minut roztwór 0,7 g azotynu sodowego w 2,5 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza w cia¬ gu dalszej 1 godziny w takiej samej temperaturze, po czym alkalizuje 2n roztworem weglanu sodowe¬ go. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chlorofor¬ mem, ekstrakt chloroformowy suszy nad siarcza¬ nem sodowym, saczy i zateza w prózni. Pozostalosc krystalizuje przy oziebieniu. Po przekrystalizowa- niu z izopropanolu produkt topnieje w temperatu¬ rze 96 — 97°.Przyklad V. 8,9-dwumetylo-ll-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H,- 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina 3,5 g 8,9-dwumetylo-l, 2, 3, 11, 12, 12a^heksahydro /4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepiny wytwo¬ rzonej sposobem opisanym w przykladzie IV, roz¬ puszcza sie w mieszaninie z 3 ml stezonego kwasu solnego i 6 ml wody i mieszanine podiszas mieszania oziebia sie do temperatury 10°. Nastepnie w ciagu 5 minut dodaje sie roztwór l,lg azotynu sodowego w 3,8 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu dalszych 2 godzin i po dodaniu 20 ml wody ekstrahuje chloroformem, isuszy nad siarczanem so¬ dowym, saczy i steza w prózni. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w roztworze weglanu sodowego, ekstrahu¬ je chloroformem, ekstrakt chloroformowy suszy siarczanem sodowym i w prózni zateza. Po oziebie¬ niu i dodaniu heksanu produkt krystalizuje. Po przekrystalizowaniu z cykloheksanu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 62 — 63°.Przyklad VI. 8-metylo-l1-nitrozo-l, 2, 3,11,12, 12a-heksahydro/4H, 6H/ [2,1-c] [1,4] benzodiazepina a) N-/5, metylo-2-nitrobenzoilof-pipekolinian ety¬ lu 8,5 g (0,05 mola) kwasu 5-metylo-2-nitroibenzoeso- wego rozpuszcza sie w 300 ml benzenu i do otrzy¬ manego roztworu dodaje sie 9 g chlorku tionylu w 50 ml benzenu. Mieszanine ogrzewa sie 8 godzin pod chlodnica zwrotna i w prózni zateza do pozosta¬ losci o wlasciwosciach syropu. Pozostalosc te rozpu¬ szcza sie w 100 ml benzenu i znowu zateza do kon¬ systencji syropu, który nastepnie rozpuszcza sie w suchym toluenie i dodaje 15,7 g pipekolinianu etylu w 100 ml toluenu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym ozie¬ bia i saczy. Przesacz toluenowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i uwalnia w prózni od rozpuszczalnika. Pozostalosc destyluje sie i otrzymuje 10 g zóltego oleju. Temperatura wrze¬ nia 190 — 191°/0,05 mm Hg. b) 8-metylo-l, 2, 3, U, 12, 12a-heksahydro/4H,6H) pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepino-6,12-dion 10 g N-/5-metylo-2-nitrobenzoilo/-pipekolinianu etylu rozpuszcza sie w 175 ml alkoholu i w tempe¬ raturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym uwodarnia w obecnosci niklu Raney'a. Po zakon¬ czeniu pobierania wodoru katalizator usuwa sie przez odsaczenie i przesacz zateza w prózni. Pozo¬ stalosc po destylacji stanowi 6 g zóltego oleju, o temperaturze wrzenia 215 — 217/0,2 mm Hg (lekki 5 rozklad). Olej ten zawiesza sie w 100 ml 3 n kwasu chlorowodorowego i pozostawia na 2 dni. Roztwór alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodowego, ekstrahuje chloroformem, ekstrakt chloroformowy suszy nad siarczanem sodowym i zateza do sucha. 10 Wydajnosc wynosi 3 g. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu produkt topnieje w temperaturze 242 — 243°. c) 8-metylo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6W pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina 10 g 8-metylo-l, 2, 3,11,12,12a-heksahydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepino-6,12-dionu roz¬ puszcza sie w 1200 ml tetrahydrofuranu i do roztwo¬ ru tego dodaje porcjami 5 g wodorku litowoglino- 20 wego, mieszanine 11 godzin utrzymuje sie pojd chlod¬ nica zwrotna, mieszajac, po czym zateza w prózni.Pozostalosc oziebia isie i hydrolizuje 3 n roztworem wodorotlenku sodowego. Roztwór ekstrahuje sie chloroformem, ekstrakt chloroformowy suszy sie nad 25 siarczanem sodowym i saczy. Po zatezeniu w prózni pozostalosc krystalizuje. Przez przekrystailizowanie z mieszaniny pentanu i heksanu 1:1 otrzymuje sie produkt, o temperaturze topnienia 119 — 120°. 15 30 d) 8-metylo-ll-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahy- dro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina 8,6 g 8-metylo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [l,4]benzodiazepiny rozpuszcza aie w mieszaninie 5,8 ml stezonego kwasu solnego i 16 35 ml wody. Mieszanine podczas mieszania oziebia sie do temperatury 10°, po czym w przeciagu 5 minut dodaje roztwór 2,8 g azotynu sodowego w 10 mil wo¬ dy. Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej 1 godzine w tej samej temperaturze, a nastepnie alkalizuje 40 weglanem sodowym. Mieszanine reakcyjna ekstra¬ huje sie chloroformem, ekstrakt chloroformowy sa¬ czy i w prózni usuwa rozpuszczalnik. Pozostalosc destyluje sie i otrzymuje 5,8 g zóltego oleju, o tem¬ peraturze wrzenia 172 — 174°/0,2 mm Hg. Olej kry- 45 stalizuje przy oziebianiu a krysztaly topnieja w tem¬ peraturze' 68 — 69°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 50 Sposób wytwarzania nowych Nn — podstawio¬ nych pochodnych pirydobenzodiazepin o wzorze ogólnym 1, w którym R i Ri niezaleznie od siebie oznaczaja wodór^, atom chlorowca, grupe trójfluoro- 55 metylowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, lub R i R^ razem oznaczaja grupe me- tylenodwuoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie nitrozuje sie azotynem metalu al- 60 kalicznego lub azotynem nizszego alkilu w srodowi¬ sku kwasu.KI. 12 p, 10/01 53643 MKP C 07 d NO I 1 R WZÓA1 1 Wzór 3 1 wzór 4 wzór* 8 ^^ch^s A wzór 5* PL