PL80908B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck Patent Gesellschaft mit beschrankter Haftung Darmstadt (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo (3#4,5:m,n) tioksantenów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo (3,4,5:m,n) tioksantenów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub atom chloru, a Y oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy 0 i_4 atomach wegla lub atom chloru i ich dopuszczalnych fizjologicznie soli addycyjnych z kwasami.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwarzania 1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo (3,4,5:m,n) tioksan¬ tenów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub alkil o 1-4 atomach wegla a X i Y oznaczaja atomy wodoru, jak równiez fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami. Stwier¬ dzono, ze zwiazki te sa dobrze znoszone przez organizn, odznaczaja sie mala toksycznoscia i wykazuja szeroki zakres dlugotrwalego terapeutycznego dzialania uspokajajacego i/albo nasennego i/albo przeciwdepresyjnego i/albo potegujacego narkoze. Szczególnie korzystnym jest fakt, ze te srodki farmakologiczne dzialajace na uklad centralny, odznaczaja sie stalym dzialaniem rozluzniajacym miesnie.Sposób wytwarzania 1,2,3,11b-czterowodoropirydo(3,4,5:m,n) tioksantenów o wzorze ogólnym 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, X i Y maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza grupe -CHO lub grupe o wzorze -CH2Q, w którym Q oznacza ewentualnie zestryf ikowana, zdolna do reakcji grupe wodorotlenowa, traktuje sie srodkiem cyklizujacym, albo zwiazek o wzorze 3, w którym R, X i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z srodkiem tworzacym wewnatrz czasteczki mostek tioeterowy lub tez zwiazek, który odpowiada wzorowi ogólnemu 1, lecz w pierscieniu zawierajacym azot posiada jedna lub kilka zdolnych do redukcji grup, zwlaszcza jedno lub kilka wiazan podwójnych, szczególnie w polozeniu 2,3 i/lub 1,11b lub w polozeniu 1,2, albo grupe karbonylowa w polozeniu 1 i/lub 3 i który majac podwójne wiazanie w polozeniu 1,2 lub 2,3, moze wystepowac w postaci odpowiedniej czwartorzedowej soli, traktuje sie srodkiem redukujacym i otrzymany zwiazek o wzorze 1 traktuje sie ewentualnie srodkiem alkilujacym i/albo kwasem, w celu przeprowadzenia w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna lub uwalnia zasade o wzorze 1 z jej soli addycyjnej z kwasem. W resztach R, X i Y jako rodnik alkilowy wystepuje rodnik metylowy, etylowy i n-propylowy. Symbol R moze jednak oznaczac równiez rodnik izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, ll-rzed. butylowy i lll-rzed. butylowy.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja asymetryczny atom wegla, totez w wyniku syntezy otrzymuje sie je w postaci racematów. Racematy te stosuje sie glównie jako takie, mozna jednakze przeprowadzic je w enancjb-2 80 mn mery w znany sposób przez traktowanie optycznie czynnym? kwasami, na przyklad kwasem winowym, kamforosulfonylowym, migdalowym, jablkowym, mlekowym lub innymi substancjami odpowiednimi do rozszczepiania racematów. Takie rozszczepianie racematów prowadzi $ie metodam! znanymi z literatury. Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie korzystnie zwlaszcza przez cyJklizacje zwiazków o wzorze 2. Symbol Q w zwiazkach o wzorze 2 oprócz grupy OH moze oznaczac równiez cbtor lub brom, a takze ^rupe alkilosuifonyioksytowa, zwlaszcza o1-*6 atomach wegla, np. grupe metanosulonyloksylowa lub aryiosulfonyioksyiowa, korzystnie o6-10 atomach wegla zwlaszcza r\p. benzeno-* lub szczególnie ptoluenosulfonyicksyjGwa* Symbol Q moze oznaczac kazda grupe, która umozliwia cykl izacje do zwiazku o wzorze 1.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 2 sa tioksataeny o wzorze.2, w którym Z oznacza §rwpe CHO, otrzymywane przez formylowanie znanych 10-amirtómetylotloksantenów o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru, np. przez ogrzewanie z kwasem mrówkowym lub przez reakcje z astrem kwasu mrflwkowego, takim jak ester metylowy kwasu mrówkowego lub ester etylowy kwasu mrówkowego. Przy cyklizacji zwfazków o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe CHÓ oprósz zadanych zwiazków o waór?a 1 na skutek dysproporcj^na* wania pozostaja takie same ilosci zwiazków 0 wzorze 4a, które równiez mozna przeprowadzac w zwiazki o wzorze 1.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2rw którym 2 oznacza grupe o wzorze GH^O/kprzyftnk wytwarza sie in situ w ten sposób, ze znane ICMmincmetybtioksantew 0 wzorze 2, w którym Z oznaka afóm wodoru, w okowie- dnim rozpuszczalniku poddaje sie reakcji z formaldehydem lub zwiazkiem do^arcMjacyfn formatóel^^ [tip. polloksymetylen, paraformaldehyd, acetal frómaldehYdodwUmetylowy) i otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze Gll2Q, w którym Q oznafcza grupe wodorotlenowa, ewentualnie estryfikuje sie zdolnyrn do reakcji kwasem. Do estryfikacji stosuje sie na przyklad kwas chlorowodorowy * kwfcs bromowodorowy, chlorek kwasu metanosutfonowego, p-tolUBnosulfonowego tub benzenosulfonpwego.Zwiazki o wzorze 2 eyklizuje sie do zwiazków o wzorze 1 przez dzialanie kwasnymi katalizatorami Jako katalizatory stosuje sie zwlaszcza kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas polifosforowy, PCI3 PC!5, POCIa organiczne kwasy sulfonowe, np. kwasy toiuanosulfcmwe tub kwas kamforosulfonowy, kwasy Lewis'a, takie jak chlorek glinu, fluorek boru, chlorek cynku, oraz kwasne sale takie jak wodorosiarczan potasu. Cykllzacje mozna prowadzic w obecnosci dodatkowego rozpuszczalnika, npt w obecnosci nizszego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, albo eteru, takiego jak dioksan, czterowodoro- fursn, estru kwasu karboksylowego- takiego jak kwas octowy, weglowodoru, takiego jak tetralina, benzen, toluen, nitrobenzen, chlorowanego weglowodoru, tthiegd jak chlorek m^yfenu, chloroform, ttezon«jo kwasu solnego, ewentualnie mieszanin tych rozpuszczalników. Mozna równiez jako rozpuszczalnik stosowac nadmiar srodka cyklrzujacago. Cyklizacja zachodzi w temperaturze 0-300° i mozna ja przyspieszyc przez ogrzewanie ewentualnie do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji wykosi od paru minut do kilku dni. Gdy Z oznacza grupe formyIowa jako katalizator do cykJizacji stosuje sie korzystnie kwas polifosforowy, Jednakie równiez inne wyzej wymienione warunki reakcji prowadza do otrzymania mieszaniny reakcyjne! z której zwiazki o wzorze 1 wydziela sie za pomoca metod chromatograf icznycho Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie takze przez wprowadzenie mostku tioeterowegc do zwiazków o wzo¬ rze 3* Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie na przyklad prze?, cyklizacje ewentualnie podstawionego w pierscieniu fehylowym N-formylo^^-dwufenylo-l-aminoetanu kwasem pplifosforowym i nastepnie redukcje utworzona] 3,4-dwuwodoro-4-fenyloizocbinoliny do zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru i który ewentualnie mozna w znany sposób alkilowac przy atomie azotu (R .* alkil o 1-4 atomach wegla)* Korzystnymi zwiazkami wyjsciowymi o wzorze 3 sa takie, w których X i Y oznaczaja atomy wodoru. Jako srodki wytwarzaja¬ ce mostek tioeterowy stosuje sie dwuchlorek siarki, dwuchlorek dwusiarki, siarke I wszystkie inne zwiazki odszczepiajace w warunkach reakcji siarke, takie jak siarczki, wielosiarczki i tiosiarczany. Korzystne jest stosowanie katalizatorów typu Friedel-Crafts'a, chlorku glinu, fluorku boru, bromku litu ewentualnie zwiazków kompleksowych eteru lub alkoholanów. Reakcja moze jednak zachodzic równiez z Innymi katalizatorami lub bez katalizatora. Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez wytwarzac przez redukcje zwiazków o wzorze 1, które zawieraja w pierscieniu posiadajacym azot co najmniej jedno podwójne Wiazanie lub grupe karbonyiowa, zwlaszcza zwiazków o wzorach 4a, 4b, i 4c, przy czym zwiazki o wztrze 4a lub 4c moga takze wystepowac w postaci ich czwartorzedowych soli amoniowych o wzorach 4d i 4e, w których R, X I Y maja wyzej podane znaczenie, a V oznacza reszte kwasowa.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4a mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe formylowa, cyklizujac je w sposób wyzej opisany. Przez dysproporcjonowanie powstaja w takich samych ilosciach zwiazki o wzorze 1 i o wzorze 4a. Zwiazki o wzorze 4a oddziela sie i redukuje do zwiazków o wzorze 1 lub mozna cala mieszanine reakcyjna traktowac srodkiem redukujacym, przy czym zwiazki o wzorze 4a bez wydzielania ulegaja redukcji do zwiazków o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 4a mozna równiez wytwarzac przez80908 3 traktowanie zwiazków o wzorze 5, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, srodkami tworzacymi mostek tioeterowy. Zwiazki o wzorze 5 alkilowane przy atomie azotu rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach wegla, moga przy tym wystepowac w postaci ich czwartorzedowych soli. Reakcje prowadzi sie w sposób wyze] opisany.Zwiazki o wzorze 4b wytwarza sie przez cyklizacje zwiazków o wzorze 6, w których R, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chloru, grupe metoksylowa lub etoksylowa. Zwiazki te wytwarza sie przez reakcje znanych odpowiednich 10-aminometylotioksantenów zfosgenem, estrem metylowym kwasu ehloro- mrówkowego lub estrem etylowym kwasu ehloromrówkowego.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4c wytwarza sie przez cyklizacje zwiazków o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe CHO, prowadzona w lagodnych warunkach.Redukcja tych zwiazków, zwlaszcza o wzorze 4a, 4b i 4c, zachodzi korzystnie przez katalityczne uwodornienie lub traktowanie kompleksowymi wodorkami metali. Katalizatorami odpowiednimi do uwodornia¬ nia sa, na przyklad metale szlachetne, nikiel i kobalt oraz tlenek miedzi-chromu. Katalizatory z metali szlachetnych mozna stosowac na nosnikach, na przyklad pallad na weglu, weglanie wapnia lub weglanie strontu.Katalizatorami tlenkowymi sa na przyklad tlenek platyny lub silnie rozdrobnione katalizatory metaJiczne.Katalizatory niklowe i kobaltowe stosuje sie korzystnie osadzajac jako metale Raney'a nikiel na zelu krzemionko¬ wym lub pumeksie jako nosniku. Uwodornianie prowadzi sie w temperaturze pokojowej pod normalnym cisnieniem lub w podwyzszonej temperaturze i/albo pod zwiekszonym cisnieniem. Korzystnie stosuje sie cisnienie 1-200 atm i temperature od -80 do +150°C. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika takiego jak metanol, etanol, izopropanol, octan etylu, dioksan, kwas octowy, czterowodorofu- ran, woda. W niektórych przypadkach zaleca sie dodatek kwasu mineralnego, na przyklad kwasu solnego lub siarkowego. Do uwodorniania stosowac mozna wolne zasady, na przyklad zwiazki o wzorze 4a i 4c, ich sole addycyjne z kwasami lub czwartorzedowe sole o wzorach 4d i 4e. Przy uwodornianiu nalezy uwazac, zeby pierscien benzenowy nie ulegl uszkodzeniu. Korzystnie proces prowadzi sie tak, aby uwodornianie przerwac po pobraniu wyliczonej ilosci wodoru.Jako srodki redukcyjne stosuje sie korzystnie równiez kompleksowe wodorki metali, przede wszystkim LiAIH4 i NaBH4, ewentualnie z dodatkiem katalizatorów takich jak BF3, AICI3 lub LiBr. Redukcje prowadzi sie celowo w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak eter, czterowodorofuran, eter dwumetylowy glikolu etylenowego lub pirydyna. Przy stosowaniu NaBH4 reakcje mozna prowadzic równiez w roztworze wodnym lub alkoholowym. Korzystnie prowadzi sie redukcje w temperaturze od -80°C do temperatury wrzenia rozpuszczal¬ nika, zwlaszcza w temperaturze 0-100°C. Utworzone kampleksy metali mozna rozkladac na przyklad wilgotnym eterem, wodnym roztworem chlorku amonu lub wodnymi roztworami wodorotlenków metali alkalicznych, korzystnie stosujac równowaznikowe ilosci tych zwiazków.Mozliwe jest takze traktowanie zwiazków o wzorze 1 kwasami, w celu przeprowadzenia ich w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. W tym celu stosuje sie takie kwasy, które tworza sole dopuszczalne fizjologicznie, a mianowicie kwasy organiczne i nieorganiczne takie jak alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe lub sulfonowe, kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, szczawiowy, melonowy bursztynowy, pimeli- nowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jablkowy, kwasy aminokarboksylowe, kwas sulfaminowy, \ glukonowy, benzoesowy, salicylowy, fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, Izo' I nikotynowy, metanosulfonowy, etanodwusulfonowy, naftalenomono- i dwusulfonowy, a takze kwas siarkowy, kwas azotowy i kwasy chlorowcowodorowe, na przyklad kwas solny lub bromowodorowy albo kwasy fosforowe, na przyklad kwasortofosforowy. : Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna mieszac ze stalymi i/albo cieklymi i/albo pólcieklymi nosnikami stosowanymi w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej. Jako nosniki wchodza w gre takie substancje organiczne lub nieorganiczne, które sa odpowiednie do stosowania pozajelitowo, dojelitowo lub do uzytku zewnetrznego i nie wchodza w reakcje z nowymi zwiazkami, jak na przyklad woda, oleje roslinne, glikole polietylenowe, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina, chloesteryna. Do stosowania pozajelitowego sluza zwlaszcza roztwory, przede wszystkim olejowe lub wodne oraz zawiesiny, emulsje lub przeszczepy. Do stosowania dojelitowego sluza tabletki, drazetki, syropy i soki. Do uzytku zewnetrznego stosuje sie mascie, kremy lub pudry. Wymienione preparaty mozna ewentualnie sterylizowac lub ewentualnie wprowadzac do nich substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace lub zwilzajace, sole wplywajace na cisnienie osmotyczne, substancje buforujace, barwiace, smakowe i/albo zapach¬ owe.Substancje otrzymywane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie zwlaszcza w ilosci 1-500 mg na dawke jednostkowa.Nastepujace przyklady wyjasniaja typowe postacie wykonania wynalazku nie ograniczajac jego zakresu,4 80 908 Przyklad I. a) 120g 10-formyloaminometylotioksantenu (temperatura topnienia 130-131 °C, otrzy¬ mywany przez 12 godzinne ogrzewanie do wrzenia 10-aminometylotioksantenu z kwasem mrówkowym w to¬ luenie) dodaje sie do uprzednio mieszanej w ciagu 4 godzin w temperaturze 140°C mieszaniny 524 g pieciotlenku fosforu i 404 g 89% kwasu fosforowego. Podczas mieszania w ciagu 30 minut ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do temperatury 200°C, utrzymuje te temperature wciagu 2 godzin i oziebia do 100°C. Po wkropleniu 560 ml wody i 1850 ml 47% KOH oziebia sie do temperatury pokojowej i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy (A) osusza sie i odparowuje. Z produktu reakcji wyodrebnia sie za pomoca chromatografii kolumnowej 1f2,3,11b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, który wytraca sie etanolowym roztowrem kwasu bromowodorowego jak bromowodorek. Po ogrzaniu do wrzenia z etanolem, odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie bromowodorek, 1,2,3,11b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu, o temperaturze topnienia 305°C. Z mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie. ponadto jeszcze pirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, o temperaturze topnienia 146°C.W analogiczny sposób z 2-chloro-10-formyloaminometylotioksantenu (o temperaturze topnienia 126°C)I 2-metylo-10-formy1oaminometylotioksantenu, 2,8-dwuchloro-10-fromyloaminometylotioksantenu i 2,8-dwume- tylo-10-formyloaminometylotioksantenu, przez traktowanie kwasem poliofosforowym otrzymuje sie nastepuja¬ ce zwiazki: 4-chloro-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, o temperaturze topnienia 109—110°C, bromowodorek o temperaturze topnienia 309-310°C. I0-chloro-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten (bromowodorek topi sie w temperaturze 306°C a metanosulfonian w temperaturze 229°C, 4-metylo-1,2,3,1Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 10-metylo-1,2,3,11b-czterowodoropirydo [3,4,S:m,n] tioksanten, 4,10-dwuchloro-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 4,10-dwumetylo-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, a jako produkty uboczne: 4-chloroplrydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 10-chloropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 4-metylopirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 10-metylopirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 4,10-dwuchloropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, oraz 4,10-dwumetylopirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 2-chloro-10-formyloaminotioksanten o temperaturze topnienia 126°C wytwarza sie w ten sposób, ze kwas 5-chloro-2-merkaptobenzoesowy poddaje sie reakcji z benzenem i kwasem siarkowym i otrzymany 2-chlorotiok- santon o temperaturze topnienia 153-154° C redukuje sie fosforem i jodowodorem i powstaly 2-chlorotioksan- ten o temperaturze topnienia 99-100°C stopniowo traktuje sie butylkiem litu, dwutlenkiem wegla, otrzymujac kwas 2-chlorotioksantenokarkoksylowy o temperaturze topnienia 200°C. Zwiazek ten traktuje sie chlorkiem tionylu i amoniakiem, otrzymujac amid kwasu 2-chlorotioksantenokarboksylowego o temperaturze topnienia 184°C. Produkt ten traktuje sie wodorkiem litowo-glinowym, chlorkiem glinu i kwasem bromowodorowym, otrzymujac bromowodorek 2-chloro-10-aminometylotioksantenu o temperaturze topnienia 276—277°C, po czym produkt ten ogrzewa sie do wrzenia z kwasem mrówkowym w toluenie.W analogiczny sposób z kwasu 5-metylo-2-merkaptobenzoesowego wytwarza sie 2-metylo-10-formyloami- nometylotioksanten. b) 5g 1,2,3,11b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu, 30 ml kwasu mrówkowego, 1,1g mrówczanu sodu i 4,3 ml 35% wodnego roztworu formaldehydu miesza sie, ogrzewa w ciagu 3 godzin w temperaturze 60°C, a nastepnie wciagu okolo 12 godzin utrzymuje wstanie wrzenia i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym i roztwór przemywa eterem. Kwasna faze wodna alkalizuje sie i ekstrahuje eterem. Po dodaniu etanolowego roztworu kwasu bromowodorowego, odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie bromowodorek 2-metylo-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu o temperaturze topnienia 241—242°C. W analogiczny sposób przez wytracenie etanolowym roztworem kwasu metanosulfonowego otrzy¬ muje sie metanosulfonian 2-metylo-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu, o temperaturze topnienia 218°C. Z 4-chloro-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu, 10-chloro-1,2,3,1 Ib-cztero¬ wodoropirydo [ 3,4,5:m,n] tioksantenu, 4-metylo-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu, 10-me- tylo-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu, 4,10-dwuchloro-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu, 4,10-dwumetylo-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu otrzymuje sie w analogiczny sposób nastepujace zwiazki: metanosulfonian 2-metylo-4-chloro-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu o temperaturze topnienia 197-198°C, metanosulfonian 2-metylo-10-chloro-1,2,3,11b- -czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu o temperaturze topnienia 194-195°C, 2,4-dwumetylo-1,2,3,11b- -czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 2,10-dwumetylo-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tiok¬ santen, 2-metylo-4,10-dwubhloro-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 2,4,10- -trójmetylo-1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten i ich sole.80908 5 c) 8,8g 1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3r4,5:m,n] tioksantenu rozpuszcza sie w 30 ml acetonu i dodaje 2g bromku etylu. Po odstaniu wciagu okolo 12 godzin dodaje sie eteru, przy czym wytraca sie w postaci bromowodórku nieprzereagowany produkt wyjsciowy, który odsacza sie. Przesacz odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w eterze i dodaje etanolowego roztworu kwasu bromowodorowego. Wytracony bromowodorek przekrystalizowuje sie z etanolu/eteru. Otrzymuje sie bromowodorek 2-etylo-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu, o temperaturze topnienia 236°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: bromowodorek 2-n-propylo-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu o temperaturze topnienia 216°C i bromowodorek 2-izobutylo-1,2,3,11 b-czterowodoropi¬ rydo [3,4,5:m,n] tioksantenu o temperaturze topnienia 234°C.Przyklad II. a) 53g otrzymanego wedlug przykladu I a)jako produktu ubocznego pirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu o temperaturze topnienia 146°C dodaje sie do mieszaniny 10g wodorku litowoglinowego i 67 g bezwodnego chlorku glinu w800 ml absolutnego eteru i ogrzewa do wrzenia wciagu 16godzin. Nastepnie wkrapla sie ostroznie roztwór 71g wodorotlenku sodowego w 200 ml wody, odsacza granulat z wodorotlenku glinu, przemywa eterem i wytraca z roztworu eterowego bromowodorek przez zadanie etanolowym roztworem kwasu bromowodorowego. Otrzymuje sie bromowodorek 1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5.m,n] tioksantenu o temperaturze topnienia 305°C.Z 4-chloropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu, 10-chloropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu, 4—metylopirydo [3,4,5:m,n] tioksanetenu, 10-metylopirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu, 4,10-dwuchloropirydo [3,4,5:m,n] tioksan¬ tenu i 4,10-dwumetylopirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu w analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: 4-chloro-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 10-chloro-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 4-metylo-,1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 10-metylo-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 4,10-dwuchloro-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 4,10*dwumetylo-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten. b) Otrzymany sposobem wedlug przykladu I a) ekstrakt chloroformowy (A) odparowuje sie, pozostalosc bez chromatograficznego rozdzielania dodaje do mieszaniny 15 g wodorku litowoglinowego i 100 g bezwodnego chlorku glinu w 1,5 litra absolutnego eteru wciagu 17 godzin ogrzewa wstanie wrzenia. Nastepnie przy oziebianiu lodem wkrapla sie 106 g wodorotlenku sodu w 300 ml wody. Wytracony granulat wodorotlenku glinu odsacza sie, przemywa eterem i wytraca bromowodorek alkoholowym roztworem bromowodoru. Otrzymuje sie bromowodorek 1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu o temperaturze topnienia 305°C.W analogiczny sposób z innych, wymienionych w przykladzie I a) produktów wyjsciowych wytwarza sie: 4-chloro-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten (bromowodorek topi sie w temperaturze 309-310°C), 10-chloro-1,2,3,11b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 4-metylo-1,2,3,11 b-czterowodo¬ ropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 10-metylo-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 4,10-dwuchlo- ro-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten, 4,10-dwumetylo-1,2,3,11 b-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksanten.Przyklad III. 22,3g bromowodorku 2-metylo-4-fenylo-czterowodoroizochinoliny (temperatura top¬ nienia 222°C, otrzymywanego przez cyklizacje N-formylo-2,2,-dwufenylo-1-aminoetanu kwasem polifosforowym oraz uwodornianie wobec niklu Raney'a i metylowanie mieszanina formaldehydu i kwasu mrówkowego), 12 g dwuchlorku siarki i 16 g bezwodnego chlorku glinu miesza sie w 50 ml siarkowodoru 12 godzin w temperaturze 30°C. Nastepnie mieszanine wylewa sie na lód i kwas solny, oddziela faze organiczna i do kwasnej fazy wodnej dodaje kwasu winowego. Po dodaniu rozcienczonego lugu sodowego ekstrahuje sie eterem, suszy nad siarczanem sodu i wytraca kwasem metanosulfonowym metanosulfonian 2-metylo-1,2,3,11b-czterowodoropirydo [3,4,5:m.n] tioksanu, o temperaturze topnienia 218°C.Przyklad IV. a) 23,5 g wytworzonego sposobem wedlug przykladu I a) jako produkt posredni pirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu wytrzasa sie z 100 ml metanolu i 5 g niklu Raney'a w autoklawie w temperaturze 120°C w atmosferze wodoru pod cisnieniem 180atm. Po pobraniu 0,2 mola wodoru katalizator odsacza sie i przez dodanie etanolowego roztworu kwasu bromowodorowego wytraca 1,2,3 bromowodorek 11 b-czterowodoropiry¬ do [3,4,5:m,n] tioksantenu o temperaturze topnienia 305°C. b) 11,6g pirydo [3,4,5:m,n] tioksantenu w nitrometanie zadaje sie 5 ml jodku metylu i miesza w temperatu¬ rze 35°C wciagu 15godzin. Po odparowaniu wytraca sie z etanolu/wody 2-metylojodek pirydo [3,4,5xn,n] tioksantenu, który po wysuszeniu topi sie w temperaturze 243-245°C. Zwiazek ten rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i po dodaniu 3g niklu Raney'a uwodarnia w autoklawie w temperaturze 50°C pod cisnieniem 50atm.Gdy cisnienie wodoru przestaje opadac, otrzymany produkt odsacza sie i traktuje eterowym roztworem kwasu bromowodorowego. Po dodaniu metanolu, eteru wytraca sie bromowodorek 2-metylo-1,2,3,11 b-czterowodoropi¬ rydo [3,4,5:m,n] tioksantenu o temperaturze topnienia po wysuszeniu 241—242°C.6 80 908 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1,2,3,1 Ib-czterowodoropirydo [3,4,5:m,n] tioksantenów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub atom chloru a Y oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub atom chloru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe -CHO lub grupe o wzorze CH2Q, w którym Q oznacza ewentualnie zestryfikowana zdolna do reakcji grupe wodorotlenowa, traktuje sie zwiazkiem cyklizujacym lub zwiazek o wzorze 3, w którym R, X i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z srodkiem tworzacym wewnatrz czasteczki mostek tioeterowy, lub zwiazek odpowiadajacy wzorowi 1, lecz zawierajacy w pierscieniu posiadaja¬ cym atom azotu jedna lub kilka zdolnych do redukcji grup, korzystnie jedno lub kilka wiazan podwójnych, zwlaszcza w polozeniu 2,3 i/albo 1,11b lub w polozeniu 1 i 2 albo grupe karbonylowa w polozeniu 1 i/lub w polozeniu 3 i który majac podwójne wiazanie w polozeniu 1,2 lub 2,3 moze wystepowac w postaci odpowiedniej soli czwartorzedowej, traktuje sie srodkiem redukujacym i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie alkiluje sie i/albo przez traktowanie kwasem przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna lub tez zasade o wzorze 1 uwalnia sie z jej soli addycyjnej z kwasem. H/zor3 **or 4a Prac. Poligraf. UPPRL. Naklad 120+18 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL