PL52622B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 4.II.1964 Szwajcaria Opublikowano: 5.1.1967 52622 KI. 12 o, 16 MKP C 07 c UKD /OS/f^ Wlasciciel patentu: I. R. Geigy A. G. Bazylea, (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu fenoksyoctowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych amidów kwasu fenoksyoctowego, o war¬ tosciowych wlasciwosciach leczniczych i stanowia¬ cych produkty przejsciowe w wytwarzaniu prepa¬ ratów leczniczych.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza bezposrednie wiazanie, grupe metylenowa (—CH2—), grupe etylenowa (—CH2—CH2—) lub grupe winylenowa (—CH=CH—), Rj i R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R8 oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe alkoksylowa lub R2 i R8 razem z atomem azotu, ewentualnie z atomem tlenu ozna¬ czaja czlon pierscienia nasyconej heterocyklicznej reszty o 5—7 czlonach pierscienia, dotychczas nie byly znane. Jak stwierdzono, zwiazki te posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, zwlasz¬ cza krótkotrwale dzialanie usypiajace. Moga wiec byc stosowane jako srodki usypiajace na krótki okres czasu, zwlaszcza w ambulatoryjnym prze¬ prowadzaniu prostych i krótkich lecz bolesnych zabiegów chirurgicznych. Stosuje sie je zwlaszcza pozajelitowo, szczególnie dozylnie w postaci za¬ wiesin lub roztworów w mieszaninie z woda i ze znajdujacym zastosowanie kliniczne rozpuszczalni¬ kiem.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, jako nizsze reszty alkilowe Rlf R2 i R8 moga np. wystepowac reszty metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylo- wa, II-rzed. butylowa, n-amylowa i izoamylowa, a jako reszty alkoksylowe R8 — grupa metoksylo- 10 15 20 25 wa, etoksylowa, propoksylowa. izopropoksylowa, n-butoksylowa i II-rzed. butoksylowa, m-aniylo- ksylowa lub izoamyloksylowa.Jezeli R2 i R8 razem z azotem tworza hetero¬ cykliczny pierscien, wówczas wchodzi w gre, na przyklad reszta 1-pirolidynylowa, piperydynowa, heksametylenoiminowa lub morfolinowa.W celu wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 wprowadza sie w reakcje podstawiony fenol o wzorze ogólnym 2, w którym X i Rt maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, w obecnosci srodka wiazacego kwas, lub sól tego fenolu, zwlaszcza sól metalu alkalicznego, ze zdol¬ nym do reakcji estrem zwiazku hydroksylowego o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R8 maja zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1. Jako sro¬ dek wiazacy kwas odpowiedni jest szczególnie wo¬ dorotlenek sodowy lub alkoholan sodowy, a jaka rozpuszczalnik stosuje sie nizszy alkanol lub mie¬ szanine alkanolu z woda. Dalej jako srodek wia¬ zacy kwas stosuje sie weglan sodowy i potasowy w acetonie lub w innym organicznym rozpuszczal¬ niku. Mozna takze stosowac jako produkt wyjscio¬ wy sole sodowe fenoli o wzorze ogólnym 2 i w tym przypadku reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku wolnym od grup hydroksylowych, takim jak ben¬ zen, toluen, ksylen lub zwlaszcza dwumetyloforma- mid. Przykladami takich podstawionych fenoli o wzorze ogólnym 2 sa pochodne: 3-metoksylowa, 3-etoksylowa, 3-propoksylowa, 3-izopropoksylowat. 5262252622 3 3-n-butoksylowa, 3-II rzed. butoksylowa, 3-n-amy- loksylowa i 3-izoamyloksylowa alkoholu 4-hydro- ksybenzylowego oraz alkoholu 4-hydroksy-fenylo- etylowego, 3-(3'-metoksy-4'-hydroksyfenylo)-pro- pan-l-ol i 3-(3'-metoksy-4,-hydroksyfenylo)-2-pro- pen-l-ol oraz odpowiednie zwiazki 3'-etoksy-, 3'- -propoksy-, 3'-izopropoksy-, 3^11-butoksy-, 3'-II- -rzed. butoksy-, 3'-n-amyloksy- i 3Mzoamyloksy-.Przykladami drugiego skladnika reakcji, a mia¬ nowicie zdolnych do reakcji estrów zwiazków hy¬ droksylowych o wzorze ogólnym 3 sa: dwumetylo- amid kwasu chlorooctowego, dwuetyloamid kwasu chlorooctowego, pirolidyd kwasu chlorooctowego, piperydyd kwasu chlorooctowego, heksametylenoi- mid, morfolidyd i N-etoksyetyloamid kwasu chlo¬ rooctowego jak i ester kwasu metanosulfonowego i p-toluenosulfonowego, dwumetyloamid kwasu glikolowego, dwuetyloamid kwasu glikolowego, pi¬ rolidyd kwasu glikolowego, piperydyd kwasu gli¬ kolowego, heksametylenoimid kwasu glikolowego, piperydyd kwasu glikolowego, morfolid i N-etoksy- -etyloamid kwasu glikolowego.Wedlug innego sposobu, zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 otrzymuje sie przez dzialanie podstawionym kwasem fenoksyoctowym, o wzorze ogólnym 4, w którym X i Rt maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub jego zdolna do reakcji pochodna na zwiazek, o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym Rf i R, maja znaczenie podane przy omawia¬ niu wzoru 1.Odpowiednia zdolna do reakcji pochodna kwasu fenoksyoctowego, o wzorze ogólnym 4 jest na przy¬ klad ester, zwlaszcza ester nizszego alkilu i ester fenylowy. Jako rozpuszczalniki w reakcji z estrem stosuje sie obojetne organiczne rozpuszczalniki, takie jak ester i weglowodór benzenowy lub nizsze alkanole.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 wy¬ twarza sie, na przyklad przez eteryfikacje alkoho¬ lu 3-alkoksy^4-hydroksybenzylowego lub alkoholu 3-alkoksy-4-hydroksyfenyloetylowego, 3-(3'-alko- ksy-4'-hydroksyfenylo)-propan-l-olu i 3-(3'-alko- ksy-4'-hydroksyfenylo)-2-propan-l-olu kwasem chlorooctowym w obecnosci etanolowego roztworu wodorotlenku sodowego. Przykladami takich pro¬ duktów sa: zwiazki 2-metoksy-2-etoksy-2-propo- ksy-, 2-izopropoksy-, 2-n-butoksy-, 2-n-II-rzed. bu- toksy-, 2-n-amyloksy-, i 2-izoamyloksy- kwasu 4- -hydroksymetylo-4-(2,-hydroksyetylo)- 4-(3'-hydro- ksy-1-propenylo)- i 4-(3'-hydroksypropylo)-feno- ksyoctowego oraz ich ester metylowy i etylowy.Wedlug jeszcze innego sposobu zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 wytwarza sie przez redukcje al¬ dehydu o wzorze ogólnym 6, w którym X, Rlf R2 i R« maja znaczenie podane przy omawianiu wzo¬ ru 1, do odpowiedniego zwiazku hydroksylowego.Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie podsta¬ wiony aldehyd cynamonowy, to znaczy zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym X oznacza grupe winylenowa — to mozna w jednej operacji redu¬ kowac oprócz grupy aldehydowej grupe winyleno¬ wa i otrzymuje sie odpowiednio podstawiony alko¬ hol cynamonowy. Redukcje zwiazków o wzorze ogólnym 6 prowadzi sie, na przyklad za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora, takiego jak ni- 10 15 25 30 35 45 50 55 60 65 kiel Raney'a, w temperaturze 20—80° pod cisnie¬ niem 1—100 atmosfer, korzystnie w rozpuszczal¬ niku, takim jak alkanol lub dioksan. Jako srodek redukujacy odpowiedni jest równiez izopropylan glinu, rozpuszczony w izopropanolu, zwlaszcza przy wytwarzaniu zwiazków odpowiadajacych wzorowi ogólnemu 1, w którym X oznacza grupe winylenowa.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 6 wy¬ twarza sie, na przyklad przez kondensacje 3-alko- ksy-4-hydroksybenzaldehydu, — fenyloacetaldehy- du, aldehydu cynamonowego i aldehydu hydrocy- namonowego w obecnosci alkoholowego roztworu wodorotlenku sodowego z dwuetyloamidem, piro- lidydem, piperydydem heksametylenoimidem ewen¬ tualnie morfolidem kwasu chlorooctowego. Takimi produktami wyjsciowymi sa np. 2-metoksy, 2-eto- ksy-, 2-propoksy-, 2-izopropoksy-,. 2-n*butoksy-, 2-II-rzed. butoksy-, 2-n-amyloksy- i 2-izoamylo- ksy- pochodne dwuetyloamidu kwasu 4-formylo-, 4-formylometylo-, 4,-(2'-formyloetylo)-, 4-(2'-for- mylowinylo)-fenoksyoctowego lub odpowiednie po¬ chodne dwumetyloamidu, morfolidu, pirolidydu, piperydydu, heksametylenoimidu.Wedlug jeszcze innego sposobu, zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 wytwarza sie przez przeprowadzenie w znany sposób podstawionego fenyloalkenu o wzorze ogólnym 7, w którym Rlf R2 i R« maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, w od¬ powiedni co-fenyloalkanol. Przeksztalcenia tego do¬ konuje sie przez dzialanie dwuboranem w tempe¬ raturze 20—45° na zwiazek o wzorze ogólnym 7 w rozpuszczalniku, takim jak eter dwumetylowy dwuetylenoglikolu i poddawanie powstajacego przy tym zwiazku przejsciowego, podstawionego fenylo- alkiloboranu, w jednej operacji, hydrolizie za po¬ moca wody i wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego, w temperaturze 20—30° oraz utlenianiu wodoronadtlenkiem, w temperaturze 20—60°. Inna mozliwosc otrzymywania to-fenyloalkanoli polega na utlenianiu zwiazków o wzorze ogólnym 7 za pomoca kwasu nadtlenowego, takiego jak kwas nadtlenobenzoesowy, w rozpuszczalniku, takim jak np. chloroform lub benzen, do zwiazków 4-(2',3'- -epoksypropylo)-fenylowych i nastepnie redukcji epoksydu za pomoca wodoru w obecnosci kataliza¬ tora, takiego jak nikiel Raney'a do co-fenyloalka¬ noli w rozpuszczalniku, np. w metanolu lub diok¬ sanie. Utlenianie prowadzi sie w temperaturze 20—100°, pod cisnieniem 1—100 atmosfer.Zwiazkami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 7 sa: pochodne 2-metoksy-, 2-etoksy-, 2-propoksy-, 2- -izopropoksy-, 2-n-butoksy-, 2-sec. butoksy-, 2-n- -amyloksy- i 2-izoamyloksy dwumetyloamidu kwa¬ su 4-allilofenoksyoctowego, dwuetyloamidu dwu- propyloamidu, dwu-n-butyloamidu, pirolidydu, pi¬ perydydu i heksametylenoimidu.Wedlug jeszcze innego sposobu zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez redukcje; podsta¬ wionego zwiazku hydroksylowego o wzorze ogól¬ nym 8, w którym Rj, R2 i Ri maja znaczenie po¬ dane przy omawianiu wzoru 1, do odpowiednich zwiazków hydroksylowych. Redukcje prowadzi sie, na przyklad za pomoca wodoru, w obecnosci ka¬ talizatora takiego jak nikiel Raney'a, np. w niz-52622 szym alkanolu lub w dioksanie w temperaturze 20—100° pod cisnieniem 1—100 atmosfer.Nowe zwiazki, jak juz poprzednio wspomniano szczególnie stosuje sie dozylnie. Ciecze iniekcyjne zawieraja 1—5% substancji czynnej, wode, srodek ulatwiajacy rozpuszczanie, lub emulgator. Jako srodki ulatwiajace rozpuszczanie, stosuje sie na¬ stepujace zwiazki: glikol propylenowy, benzoesan sodowy lub sól sodowa kwasu hydroksybenzoeso- wego, rozpuszczalne sole kwasów zólciowych, ta¬ kie jak dehydrocholan sodowy, dezoksycholan morfoliny, cholan etanoloaminy, sole kwasu a-naf- tylooctowego z sodem lub organicznymi zasadami, takimi jak morfolina i dwuetanoloamina, oraz wol¬ ne od histaminy i nie pirogeniczne, zawierajace niewiele inozytofosfatydów i oleju preparaty le- cytynowe, ewentualnie z czesciowymi glicerydami wyzszych kwasów tluszczowych, takimi jak mono- lub dwuoleina i (albo) ich pochodne polioksyetyle- nowe.Szczególnie odpowiednia jest zawiesina z 1—5% substancji czynnej, 10—25%, najczesciej 15—20% pochodnej polioksyetylenowej kwasu rycynolowe- go lub jego glicerydu, na przyklad produktu han¬ dlowego Cremophor EL(R) 5—15%, najczesciej okolo 10°/o glikolu propylenowego, 1—5% najcze¬ sciej okolo 2,5°/o poli-(N-winylo-2-pirolidonu), na przyklad produktu handlowego Kollidon 25, o srednim ciezarze czasteczkowym 20 000—25 000 i ewentualnie okolo 1,5% glukozy.Tego rodzaju zawiesine mozna wytwarzaó, na przyklad w sposób nastepujacy: a) 2,5 g dwuetyloamidu kwasu 2-metoksy-4-(3'- -hydroksy-l'-propenylo)-fenoksyoctowego rozpusz¬ cza sie lekko ogrzewajac w mieszaninie z 15,0 g Cremophor EL(R) (gestosc 1,050-1,070 w tempe¬ raturze 25°, lepkosc 550—850 cP w tempera¬ turze 25°, liczba zmydlenia 56—66, liczba hydro¬ ksylowa 57—80, firmy BASF, Ludwigshafen) i 10,0 g glikolu propylenowego. 2,5 g Kollidon 25(R) (biologicznie badany poli-(N-winylo-2-pirolidon) i 1,5 g glukozy rozpuszcza sie w 60 g destylowanej wody. Obydwa roztwory miesza sie i dopelnia wo¬ da destylowana do 100 ml. Po przesaczeniu przez szklany filtr G4, napelnia sie roztworem bezbarw¬ ne ampulki 5 lub 10 ml i sterylizuje w autoklawie w temperaturze 120°, pod cisnieniem 1 atn w cia¬ gu 20 minut. Sporzadzane w ten sposób roztwory zawieraja 25 mg substancji czynnej na 1 ml. b) Roztwór o takiej samej zawartosci substancji czynnej otrzymuje sie stosujac 15,0 g glikolu pro¬ pylenowego, 5,0 g Kollidon 25(R) i eliminujac glu¬ koze, a pozostale skladniki stosujac w takich sa¬ mych jak pod a) ilosciach.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej spo¬ soby wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i dotychczas nie opisanych produktów posrednich, nie stanowia jednak w zadnym razie jedynej postaci przeprowadzania procesów wedlug wynalazku.Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 15,4 g alkoholu wanililowego i 4 g wodorotlenku sodowego rozpuszcza sie we wrzacej mieszaninie z 4 ml wody i 50 ml etanolu, po czym dodaje 0,5 g jodku sodowego i 16 g dwu- eterloamidu kwasu chlorooctowego i ogrzewa mie¬ szanine reakcyjna do wrzenia w ciagu 14 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oziebia sie do temperatury 20°, odciaga wytracony chlorek sodo- 5 wy, przemywa etanolem i przesacz odparowuje w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, przemywa 2n roztworem wodorotlenku sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. 10 Pozostalosc frakcjonuje sie przy 0,005 mm Hg.Dwuetyloamid kwasu 2-metoksy-4-hydroksymety- lofenoksyoctowego wrze przy tym cisnieniu w tem¬ peraturze 180° i zestala sie w postaci krysztalów.Krysztaly topnieja w temperaturze 42—48°. Po 15 przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku mety¬ lenu, eteru etylowego i pentanu temperatura top¬ nienia podnosi sie do 43—44°.Przyklad II. a) Roztwór 21 g alkoholu 3- -metoksy-4-hydroksyfenyloetylowego w 100 ml ab- 20 solutnego etanolu dodaje sie do roztworu 2,9 ml sodu w 100 ml absolutnego etanolu i mieszanine ogrzewa do wrzenia w ciagu 15 minut, pod chlod¬ nica zwrotna, po czym dodaje 0,5 g jodku sodowe¬ go oraz wkrapla 20,6 g dwuetyloamidu kwasu chlo- 25 rooctowego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna az do reakcji obojetnej mieszaniny reak¬ cyjnej. Po oziebieniu do temperatury 20° odciaga sie wytracony chlorek sodowy, przemywa osad etanolem i przesacz odparowuje w prózni. Pozo- 30 stalosc rozpuszcza sie w chloroformie, przemywa 2 n lugiem sodowym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Za pomoca de¬ stylacji pozostalosci przy 0,01 mm Hg otrzymuje sie dwuetyloamid kwasu 2-metoksy-4-(2'-hydro- 35 ksyetylo)-fenoksyoctowego, który wrze w tempe¬ raturze 222—225° przy tym cisnieniu. b) Analogicznie jak pod a) otrzymuje sie z dwu¬ etyloamidu kwasu chlorooctowego i; 3-(3'-metoksy- -4,-hydroksyfenylo)-propan-l-olu dwuetyloamid l0 kwasu 2-metoksy-4-(3'-hydroksypropylo)-fenoksy- octowego, o temperaturze wrzenia 218—223° przy cisnieniu 0,009 mm Hg, z 3-/4'-hydroksy-3'-metoksyfenylo/-2-propan-l-olu dwuetyloamid kwasu 2-metoksy-4-(3'-hydróksy- 45 -l'-propenylo)-fenoksyoctowego, o temperaturze wrzenia 213° przy cisnieniu 0,005 mm Hg, z alko¬ holem 3-etoksy-4-hydroksybenzylowym dwuetylo¬ amid kwasu 2-etoksy-4-hydroksymetylofenoksy- octowego, o temperaturze wrzenia 202° przy cis- 50 nieniu 0,05 mm Hg, a z N-etoksyetyloamidu kwa¬ su chlorooctowego i S-^-metoksy^-hydroksyfe- nylo/-propan-l-olu N-etoksyetyloamid kwasu 2- metoksy-4-(3'-hydroksypropylo)-fenoksyoctowego, o temperaturze wrzenia 201—207°, przy cisnieniu 55 0,01 mm Hg, Przyklad III. a) 104 g kwasu 3-etoksy-4-hy- droksycynamonowego rozpuszcza sie lekko ogrze¬ wajac w 520 ml absolutnego etanolu, nasyca roz¬ twór osuszonym chlorowodorem gazowym, ogrze- 6e wa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin i odparowuje w prózni. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w eterze dwuetylowym, eterowy roztwór przemywa nasyconym roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem 65 sodowym i odparowuje w prózni. Pozostalosc de-52622 8 styluje sie pod cisnieniem 0,01 mm Hg i otrzymuje ester etylowy kwasu 3-etoksy-4-hydroksycynamo- nowego, który przy tym cisnieniu wrze w tempe¬ raturze 180—185° i zestala sie tworzac krysztaly, topniejace w temperaturze 54^-56°. b) 4,8 g estru etylowego kwasu 3-etoksy-4-hy- droksycynamonowego rozpuszcza sie w 500 ml absolutnego etanolu i uwodarnia wodorem w tem¬ peraturze 20° pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci wegla palladowego, az do zaprzestania pobierania wodoru. Katalizator odciaga sie, prze¬ mywa etanolem i przesacz odparowuje w prózni.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru etylowego i pentanu i otrzymuje ester etylo¬ wy kwasu 3-etoksy-4-hydroksy-hydrocynamonowe- go, o temperaturze topnienia 38—39,5°. c) Roztwór 29,2 g estru etylowego kwasu 3-eto- ksy-4-hydroksy-hydrocynamonowego w 50 ml ab¬ solutnego eteru etylowego, wkrapla sie przy ener¬ gicznym mieszaniu z taka predkoscia do zawiesiny z 9,3 g wodorku litowoglinowego w 150 ml absolut¬ nego eteru etylowego, zeby mieszanina reakcyjna lekko wrzala. Po zakonczeniu wkraplania calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym podczas oziebiania lodem i mieszania wkrapla sie w ciagu 2,5 godzin 240 ml wody, w reszcie dodaje 100 ml eteru etylowego i przepuszcza dwutlenek wegla, az do nasycenia. Fa¬ ze eterowa usuwa sie, a faze wodna ekstrahuje estrem etylowym kwasu octowego, przemywa po¬ laczone fazy organiczne nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z mieszaniny eteru etylowego i penta¬ nu, otrzymuje sie S-^-etoksy^-hydroksyfenylo)- -propan-1-ol, który topnieje w temperaturze 63— 64°. d) Z otrzymanych sposobem opisanym pod c) pochodnych fenylopropanolu wytwarza sie na dro¬ dze opisanej w przykladzie II, pod a) z dwuetylo-* amidem kwasu chlorooctowego dwuetyloamid kwa¬ su 2-etoksy-4-(&'-hydroksypropylo)-fenoksyoctowe- go, o temperaturze wrzenia 215° przy cisnieniu 0,06 mm Hg.Przyklad IV. a) 304 g waniliny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w roztworze z 80 g wodorotlenku sodowego w 80 ml wody i 1 litrze etanolu w ciagu 15 minut. Nastepnie wkra¬ pla sie 320 g dwuetyloamidu kwasu chlorooctowe¬ go i ogrzewa do wrzenia mieszanine reakcyjna w ciagu dalszych 6 godzin, po czym oziebia, odciaga wytracony chlorek sodowy i przemywa etanolem.Przesacz odparowuje sie w prózni, pozostalosc roz¬ puszcza w chloroformie, przemywa roztwór chlo¬ roformowy 2n lugiem sodowym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Po¬ zostalosc destyluje pod cisnieniem 0.002 mm Hg i otrzymuje dwuetyloamid kwasu 2-metoksy-4-for- mylo-fenoksyoctowego, który przy tym cisnieniu wrze w temperaturze 164° i mozna go przekrysta- lizowywac z mieszaniny chlorku metylenu, eteru etylowego i heksanu. Temperatura topnienia 75— 77°. b) 10 g dwuetyloamidu kwasu 2-metoksy-4-for- mylo-fenoksyoctowego rozpuszcza sie w 100 ml me¬ tanolu i redukuje wodorem pod normalnym cis¬ nieniem, w temperaturze 20° w obecnosci niklu Raney'a. Katalizator uwodornienia odciaga sie, przemywa metanolem i przesacz odparowuje w s prózni. Pozostalosc frakcjonuje sie przy cisnieniu 0,005 mm Hg. Dwuetyloamid kwasu 2-metoksy-4- hydrpksymetylo-fenoksyoctowego wrze przy tym cisnieniu w temperaturze 180° i zestala sie w po¬ staci krysztalów,, topniejacych w temperaturze 10 42—43°. Przekrystalizowanie z mieszaniny chlorku metylenu, eteru etylowego i pentanu podnosi tem¬ perature topnienia do 43—44°. c) W sposób analogiczny do opisanego pod a) otrzymuje sie z 166 g 3-etoksy-4-hydroksybenzal- 15 dehydu i 160 g dwuetyloamidu kwasu chloroocto¬ wego dwuetyloamid kwas 3-etoksy-4-formylo-fe- noksyoctowego, o temperaturze wrzenia 176—180° przy cisnieniu 0,05 mm Hg, temperatura topnienia 41—44°, a w sposób analogiczny do opisanego pod 20 W wytwarza sie dzialaniem wodoru w obecnosci niklu Raney'a dwuetyloamid kwasu 2-etoksy-4- -hydroksymetylo-fenoksyoctowego, o temperaturze wrzenia 202° przy cisnieniu 0,05 mm Hg.Przyklad V. 137 g zwiazku kompleksowego 25 eteru, boru i fluoru wkrapla sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 20° do 19,3 g wodorku sodowo- borowego w 600 ml eteru dwumetylowego dwu- etylenoglikolu. Utworzony dwuboran wprowadza sie podczas mieszania, utrzymywanego w ciagu ca- 30 lego przebiegu reakcji, do roztworu 111 g dwuety¬ loamidu kwasu 2-metoksy-4-allilofenoksyoctowego w 600 ml eteru dwumetylowego dwuetylenoglikolu, przy czym temperatura reakcji podnosi sie z 20° do 43°. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 2 go- 35 dzin do przereagowania, oziebiajac ja do tempera¬ tury 20°. Nastepnie usuwa sie nadmiar dwuboranu przez wprowadzanie azotu i wkrapla 250 ml wody z predkoscia taka, zeby temperatura nie przekra¬ czala 30°, po czym wkrapla sie w temperaturze ^ 20—30° w ciagu 40 minut roztwór 57,5 g wodoro¬ tlenku sodowego w 100 ml wody, a nastepnie do obecnie metnej mieszaniny reakcyjnej w takim sa¬ mym okresie czasu dodaje 151 g 30°/o nadtlenku wodoru, przy czym temperatura reakcyjna nie mo- 45 ze przekraczac 57°. Tworza sie dwie warstwy, do których dodaje sie 1,1 litra wody. Miesza sie dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze 20Q, ekstrahuje otrzymana metna zawiesine benzenem, przemywa roztwór benzenowy In kwasem solnym, woda, na- 50 syconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, po czym znowu woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje w prózni. Surowy produkt destyluje sie pod cisnieniem 0,0009 mm Hg. Otrzymuje sie dwuetyloamid kwasu 2-meto- 55 ksy-4-(3,-hydrofcsypropylo)-fenoksyoctowego, który przy tym cisnieniu wrze w temperaturze 218—223°.Przyklad VI. a) Do roztworu 1,15 g sodu w 50 ml absolutnego etanolu dodaje sie 7,7 g al¬ koholu wanililowego i ogrzewa pod chlodnica 60 zwrotna w ciagu 15 minut. Do otrzymanego zól¬ tego roztworu dodaje sie 0,3 g jodku sodowego i 7,7 g morfolidu kwasu chlorooctowego i dalej ogrzewa do wrzenia w ciagu 4 1/2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po uplywie tego czasu miesza- 65 nine reakcyjna posiadajaca odczyn obojetny odpa-52622 rowuje sie w prózni w temperaturze 40°. Pozosta¬ losc zadaje sie 90 ml mieszaniny benzyny, eteru i wody w stosunku 1:1:1 i odciaga utworzone kry¬ sztaly. Po dokladnym przemyciu mieszanina ben¬ zenu, eteru i wody (1:1:1), po przekrystalizowa- niu z acetonu otrzymuje sie czysty morfolid kwa¬ su 2-metoksy-4-hydroksymetylo-fenoksyoctowego, o temperaturze topnienia 129—130°. b) W sposób analogiczny do opisanego pod a) przez reakcje alkoholu wanililowego ewentualnie 2-metoksy-4-(3'-hydroksypropylo)-fenolu z morfo- lidem kwasu chlorooctowego, z piperydem kwasu chlorooctowego i pirolidydem kwasu chloroocto¬ wego otrzymuje sie piperydyd kwasu 2-metoksy- 4-hydroksymetylo-fenoksyoctowego, o temperatu¬ rze topnienia 107—108° (z estru kwasu octowego i pentanu), pirolidyd kwasu 2-metoksy-4-hydro- ksymetylo-fenoksyoctowego, o temperaturze top¬ nienia 114—115° (z chloroformu i estru kwasu octowego), morfolid kwasu 2-metoksy-4-(3,-hydro- ksypropylo)-fenoksyoctowego, o temperaturze wrze¬ nia 200—203° przy 0,07 mm Hg, ng° 1,5530, pi¬ perydyd kwasu 2-metoksy-4-(3,-hydroksypropylo)- fenoksyoctowego, o temperaturze wrzenia 202—206°, przy cisnieniu 0,0001 mm Hg, n™° 1,5506, oraz pirolidyd kwasu 2-metoksy-4-(3,-hydroksypropylo)- fenoksyoctowego o temperaturze wrzenia 217—218° przy cisnieniu 0,001 mm Hg, n^ 1,5557.Przyklad VII. a) Do mieszaniny z 8,85 g chlorku kwasu p-toluenosulfonowego i 5,50 g dwu- etyloamidu kwasu glikolowego wkrapla sie pod¬ czas mieszania w ciagu 2 1/2 godziny 1,905 g wo¬ dorotlenku sodowego rozpuszczonego w 6 ml wody.Przez oziebianie woda utrzymuje sie temperature mieszaniny reakcyjnej w granicach 20—25°. Po zakonczonym dodawaniu lugu sodowego kontynuu¬ je sie mieszanie jeszcze w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 20—25°. Nastepnie dodaje sie 7,64 g 2- metoksy-4-(3'-hydroksypropylo)-fenolu i 3,5 ml 12n lugu sodowego. Powstaje gesta breja, która pod wplywem ogrzewania w temperaturze 80° prze¬ chodzi w roztwór. Po 10 minutach pozostawania w spokoju w temperaturze 80° roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej, rozciencza 40 ml wody i mieszanine reakcyjna ekstrahuje trzykrotnie, kazdorazowo 40 ml chloroformu. Roztwór chloro¬ formowy wytrzasa sie kolejno 10 ml 10Vo lugu po¬ tasowego i 10% kwasu solnego; po czym przemywa woda az do reakcji obojetnej, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i chloroform oddestylowuje w pró¬ zni.Za pomoca jednorazowej destylacji pozostalosci pod cisnieniem 0,009 mm Hg otrzymuje sie czysty dwuetyloamid kwasu 2-metoksy-4-(3'-hydroksy- propylo)-fenoksyoctowego, o temperaturze wrze¬ nia 218—223° przy 0,009 mm Hg, ng° 1,5353. b) W sposób analogiczny do opisanego pod a) z dwuetyloamidu kwasu glikolowego i 2-metoksy- -4-hydroksymetylofenolu otrzymuje sie dwuetylo¬ amid kwasu 2-metoksy-4-hydroksymetylo-fenoksy- octowego, o temperaturze topnienia 43—44° (z mie¬ szaniny chlorku metylenu, eteru dwuetylowego i pentanu).Przyklad VII. a) 37,8 g kwasu chlorooctowe- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 10 go rozpuszcza sie w 400 ml In lugu sodowego, od¬ parowuje w prózni i suszy 2 godziny w tempera¬ turze 100° w wysokiej prózni. Nastepnie roztwór 9,2 g sodu w 600 ml absolutnego etanolu zadaje sie 60 g alkoholu wanililowego, miesza 15 minut w temperaturze 50—60°, po czym dodaje krysta¬ liczna sól sodowa kwasu chlorooctowego i 0,3 g jodku potasu i ogrzewa w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu w prózni po¬ zostalosc rozpuszcza w 300 ml wody, saczy i za¬ kwasza 50% kwasem siarkowym az do reakcji kwasnej na kongo. Nastepnie ekstrahuje sie lacz¬ nie 900 ml etanolu, suszy nad siarczanem magnezu i znowu odparowuje w prózni. Otrzymana olejowa pozostalosc rozpuszcza sie w nasyconym roztworze kwasnego weglanu sodowego, osiem razy ekstra¬ huje, kazdorazowo 100 ml eteru, po czym 50% kwasem siarkowym doprowadza wartosc pH do 3 i ekstrahuje dziewiec razy, kazdorazowo 100 ml eteru. Po przemyciu eterowego roztworu woda, su¬ szy sie go nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Po wysuszeniu w wysokiej prózni otrzy¬ muje sie analitycznie czysty kwas 2-metoksy-4-hy- droksymetylo-fenoksyoctowy, który zawiera jeszcze nieco alkoholu wanililowego. b) Roztwór 8,48 g otrzymanego sposobem poda¬ nym pod a) kwas 2-metoksy-4-hydroksymetylo-fe- noksyoctowego w 100 ml absolutnego chlorku me¬ tylenu zadaje sie podczas mieszania, w temperatu¬ rze 0° 1,96 g 100% dwuetyloaminy w 20 ml absolut¬ nego chlorku metylenu. Po dodaniu lodowatego roztworu 8,4 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 100 ml absolutnego chlorku metylenu miesza sie 3 godziny w temperaturze 0°, a nastepnie 14 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Azeby rozlozyc nadmiar dwucykloheksylokarbodwuimidu, dodaje sie do roztworu kilka kropel kwasu octowego, od¬ sacza dwucykloheksylomocznik i przemywa prze¬ sacz 100 ml 2n kwasu solnego, 100 ml wody i 100 ml lodowatego 2n lugu sodowego i 100 ml wody.Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym odparo¬ wuje sie w prózni, olejowa pozostalosc rozpuszcza w malej ilosci acetonu i odsacza resztki dwucyklo- heksylomocznika. Po ponownym odparowaniu w prózni pozostalosc znowu rozpuszcza sie w chlorku metylenu, przemywa 50 ml 2n kwasu solnego, 50 ml wody, 50 ml 2n lugu sodowego i 50 ml wody, od¬ barwia weglem aktywnym i znowu odparowuje.Po trzykrotnej destylacji pozostalosci pod cisnie¬ niem 0,0007 mm Hg i po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu, eteru etylowego i pentanu otrzymuje sie czysty dwuetyloamid kwa¬ su 2-metoksy-4-hydroksymetylo-fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 43—44°.Przyklad IX. a) Roztwór 41,7 g dwuetylo¬ amidu kwasu 2-metoksy-4-allilo-fenoksyoctowego w 150 ml absolutnego chloroformu dodaje sie w temperaturze 0° przy stalym mieszaniu do zawiesi¬ ny z 33,3 g 82% kwasu nadftalowego w 3 litrach absolutnego chloroformu. Po 90 godzinach miesza¬ nia w temperaturze pokojowej odsacza sie czesci nierozpuszczalne, przesacz odparowuje w prózni w temperaturze 45° i pozostalosc rozpuszcza w 500 ml benzenu. Nastepnie roztwór benzenowy doklad¬ nie przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego52622 11 weglanu sodowego, suszy nad siarczanem magnezu i znowu odparowuje w prózni. Po trzykrotnej frak¬ cjonowanej destylacji pozostalosci pod cisnieniem 0,0005 mm Hg otrzymuje sie czysty dwuetyloamid kwasu 2-metoksy-4-(2',3'-epoksypropyleno)-feno- 5 ksyoctowego, o temperaturze wrzenia 167,5—171° przy cisnieniu 0,0005 mm Hg, n™° 1.5340. b) 5,5 g wytworzonego sposobem podanym pod a) epoksydu uwodarnia sie katalitycznie w obec¬ nosci 2 g niklu Raney'a w temperaturze 145—155° io pod cisnieniem 70 atmosfer. Po godzinie uwodor¬ nianie jest zakonczone. Po odsaczeniu katalizatora i oddestylowaniu rozpuszczalnika w prózni pozo¬ stalosc stanowi surowy dwuetyloamid kwasu 2- -metoksy-4-(3'-hydróksy-propylo)-fenoksyoctowego, 15 który oczyszcza sie przez jednorazowa frakcjono¬ wana destylacje w wysokiej prózni. Otrzymany produkt wrze w temperaturze 173° przy cisnieniu 0,001 mm Hg n*° 1.5349.Przyklad X. 4,1 g dwuetyloamidu kwasu 2- 20 metoksy-4-(3*-hydroksy-r-propenyio)-fenoksyócto- wego uwodarnia sie katalitycznie w 100 ml abso¬ lutnego etanolu w obecnosci 3 g niklu Raney'a, w temperaturze pokojowej pod normalnym cisnie¬ niem. Po 2 godzinach uwodornianie jest zakonczo- 25 ne. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu prze¬ saczu w prózni otrzymuje sie olej, który poddaje sie jednorazowej frakcjonowanej krystalizacji w wysokiej prózni i uzyskuje czysty dwuetyloamid kwasu 2-metoksy-4-(3'-hydroksypropylo)-fenoksy- 30 octowego, o temperaturze wrzenia 173° przy cis¬ nieniu 0,001 mm Hg, n£° 1.5352. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu fe- noksyoctowego, o wzorze ogólnym 1, w którym 12 X oznacza bezposrednie wiazanie, grupe mety¬ lenowa (-CH,-), Rj i R, oznaczaja nizsze grupy alkilowe, R8 oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa lub Rt i R8 razem z azotem i ewentualnie z atomem tlenu jako czlonem pier¬ scienia oznaczaja nasycona, heterocykliczna reszte o 5—7 czlonach pierscienia, znamienny tym, ze podstawiony fenol o wzorze ogólnym 2, w którym XiRt maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas lub sól tego fenolu wprowadza sie w reakcje ze zdolnym do reakcji estrem zwiaz¬ ku hydroksylowego o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R2 i R8 maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze podstawiony kwas fenoksyoctowy o wzorze ogólnym 4, w którym Xi ^ maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1 lub zdolna do reakcji pochodna tego kwasu wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5, w którym R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz.

1. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze aldehyd o wzorze ogólnym 6, w którym X, Rlt R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1 redukuje sie do odpowiedniego zwiazku hy¬ droksylowego. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze podstawiony fenyloalken o wzorze ogól¬ nym 7, w którym Rlt R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1, w znany sposób przepro¬ wadza sie w odpowiedni co-fenyloalkanol. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze podstawiony zwiazek hydroksypropeny- lu o wzorze ogólnym 8, w którym Rlf R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1, redukuje sie do odpowiedniego zwiazku hydroksylowego.KI. 12 o,16 52622 MKP C 07 c O- R i ho-ch-,^ y0_CH C0_N/ R, 2 2 \ HO- CH2 uzor i 0-Ra uzor 2 HO- CH2 °~R1 r co-1/ 2 H°- CH2- x-^Cy- °- CH2-C00H R3 uzor 3 uzor 4 R3 H R5 -uzor 5 uzor 6 °-Rl R2 CH2= CH- CH2-<^^0 _ CH2_CO_ (/ *3 i/zor 7 i- CH«CH-<^J-0- CH2- CO-K / 2 HO- CH- CH-CH-^_^-0-tH2-LV-llN R3 1 uzor 8 PL