PL52580B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 5.1.1967 52580 KI. 12 o, 25/05 MKP C 07 C UKD s/63/ 3£ Wspóltwórcy wynalazku: doc. dr Stanislaw Mejer, mgr Leszek Jablon¬ ski, mgr Barbara Boratynska Wlasciciel patentu: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Przedsiebiorstwo Panstwowe, Jelenia Góra, (Polska) Bllrt lO T 4-K.A| Urzed u i*ale olowego Sposób redukcji 16 Wynalazek dotyczy sposobu redukcji 16a, 17- -epoksy-20-keto pochodnych pregnanu, za pomoca której uzyskuje sie pochodne majace grupy alko¬ holowe w pozycjach 16a i 20 Pochodne z grupami alkoholowymi w pozycjach 16a i 20a wystepuja w moczu ludzkim i sa pro¬ duktami przemiany pochodnych pregnanu w orga¬ nizmie. Na przyklad 5-pregnen-3|3, 16 jest stalym skladnikiem moczu ludzkiego, a 5a- -pregnan-3p, 16a, 20a-triol wyodrebniono z moczu kobiet ciezarnych. Znajomosc metod syntezy tych zwiazków umozliwia latwa identyfikacje analo¬ gicznych zwiazków wyodrebnionych z moczu, co ma znaczenie w diagnostyce lekarskiej.Latwe i wydajne otrzymywanie 16a, 20a-dwuhy- droksypregnanów jest wazne równiez ze wzgledu na zastosowanie tych zwiazków do syn¬ tezy pochodnych pregnanu zawierajacych funkcje tlenowa w pozycji 16. Te ostatnie zwiazki sa zna¬ ne i wykazuja dzialanie fizjologiczne hormonów kory nadnercza. Przykladem moga byc 16-keto- progesteron i 16-ketodezoksykortikosteron oraz szereg pochodnych 16a-hydroksy-20-ketopregnanu.Najprostsza znana metoda otrzymywania po¬ chodnych pregnanu z grupami alkoholowymi w pozycjach 16a i 20a polega na redukcji odpowied¬ nich pochodnych 16a, 17-oksydopregnan-20-onu sodem we wrzacym etanolu. Metoda ta otrzymuje sie zadane produkty z wydajnoscia okolo 50%.Sposób ten jednak zawiódl przy próbie otrzyma¬ lo 15 20 25 nia *5|3-pregnan-3ct, 16a, 20a-triolu z 16a, 17-oksy- do-5P-pregnan-3,20-dionu. Przy redukcji 16a, 17- -oksydo-5|3-pregnan-3,20-dionu za pomoca litu w etyloaminie otrzymano skomplikowana mieszani¬ ne, z której udalo sie wyodrebnic tylko niewielka ilosc zadanego 5P-pregnan-3a, 16oc, 20a-triolu.Inny znany sposób otrzymywania 16a, 20a-dwu- hydroksy pochodnych pregnanu polega na otrzy¬ maniu najpierw polaczen typu pregnan-16a-ol-20- -onu, a nastepnie na redukcji tych ostatnich. Przy¬ kladem takiej syntezy jest przylaczenie alkoholu benzylowego do pochodnych 16-pregnen-20-onu i redukcja uzyskanego 16a-benzyloksypregnan-20- -onu wodorem wobec palladu z wytworzeniem od¬ powiedniego pregnan-16a-ol-20-onu. W celu uzys¬ kania pochodnych pregnan-16a, 20a-diolu reduko¬ wano odpowiedni pregnan-16 litowo-glinowym lub wodorem wobec niklu Ra- ney'a, przy czym przebieg reakcji w obu przypad¬ kach nie byl stereospecyficzny, co powodowalo ko¬ niecznosc rozdzialu powstalych 20a- i 20|3-alkoholi.Obecnie okazalo sie, ze redukcje 16a, 17-oksydo- -20-keto pochodnych pregnanu do pochodnych ma¬ jacych grupy alkoholowe w pozycjach 16a i 20a mozna w prosty sposób przeprowadzic, o ile jako srodka redukujacego uzyje sie metalu alkaliczne¬ go, najczesciej sodu w cieklym amoniaku (reakcja Birch'a), w obecnosci etanolu i czterohydrofuranu.Ten sposób redukcji wykazal w stosunku do a, (3- -epoksyketonów nieoczekiwanie wysoka stereospe- 5258052580 cyficznosc, gladki przebieg reakcji oraz dobra wy¬ dajnosc.Sposobem wedlug wynalazku redukcje 16a, 17- -oksydo-20-keto pochodnych pregnanu (schemat 1 i 2 reakcji) przeprowadza sie w cieklym amoniaku przy uzyciu metalu alkalicznego, najczesciej sodu, jako srodka redukujacego i w obecnosci alkoholu etylowego jako donora protonów. Wedlug wynalaz¬ ku mozna dodawac metal alkaliczny do roztworu redukowanego zwiazku i alkoholu w cieklym amo¬ niaku lub powolnie wkraplac alkohol do roztworu metalu alkalicznego i redukowanego zwiazku w cieklym amoniaku. W celu zwiekszenia rozpu¬ szczalnosci zwiazków pochodnych pregnanu w cieklym amoniaku stosuje sie czterohydrofuran.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie po¬ chodne pregnanu, zawierajace grupy alkoholowe w pozycjach 16ct i 20a, odznaczajace sie duza jed¬ nolitoscia pod wzgledem strukturalnym i prze¬ strzennym.Przyklad I. Otrzymywanie 5a-pregnan-3|3, 16a, 20a-triolu. Ig 16a, 17-oksydo-5a-pregnan-3P- -ol-20-onu rozpuszczono w 55 ml absolutnego czte- rohydrofuranu i 5 ml absolutnego etanolu. Roz¬ twór ten wlano do 150 ml cieklego amoniaku. Do¬ dawano przy mieszaniu malymi porcjami 700 mg metalicznego sodu. Po 2 minutach dodano nadmia¬ ru chlorku amonu, a nastepnie wody. Wytracony produkt odsaczono i przemyto woda. Otrzymano 939 mg produktu o temperaturze topnienia 247— 250° C. Krystalizacja z alkoholu dala czysty 5a- -pregnan-3p, 16 nia 252—254° C, [a] " =-28° (CHC18), C = 1,4).Traktowanie tego zwiazku bezwodnikiem octowym w pirydynie dalo jego trójoctan o temperaturze topnienia 177—181° C, [a] 22 = — 63° (CHC1,, C = = 1,2).Przyklad II. Otrzymywanie 5a-pregnan-3fJ, 16 z ta róznica, ze zamiast 700 mg metalicznego sodu stosuje sie 1200 mg potasu.Przyklad III. Otrzymywanie 5-pregnen-3p, 16a, 20a-triolu. W 120 ml redestylowanego, bez¬ wodnego cieklego amoniaku rozpuszczono 900 mg metalicznego sodu. Dolano roztwór 1 g octanu 16a, 17-oksydo-5-pregnen-3|3-ol-20-onu w 35 ml abso- 5 lutnego czterohydrofuranu i po uplywie 6 minut wkraplano powoli przy energicznym mieszaniu 10 ml absolutnego etanolu. Po zaniku niebieskiego zabarwienia sodu dolano wody i wytracony pro¬ dukt odsaczono i przemyto woda. Otrzymano 920 10 mg o temperaturze topnienia 225—235° C. Produkt ten wygotowano z 12 ml metanolu i uzyskano 754 mg o temperaturze topnienia 235—240° C. Dal¬ sze krystalizacje z alkoholu daly czysty 5-pregnen -30, 16a, 20 15 248° C, [a] g =-80° (CH,OH, C = 0,68). Przez traktowanie tego triolu bezwodnikiem octowym w pirydynie uzyskano jego trójoctan o temperaturze topnienia 176—178° C, [a] 20 = _ 104° (CHC1, C = = 1,2). Parcjalna hydroliza trójoctanu dala 16, 20- 20 -dwuoctan 5-pregnen-3P, 16a, 20a-triolu o tempe¬ raturze topnienia 185—188° C, [a] 19 =—94° (CHClj, C = 0,85). Uwodornienie trójoctanu 5-preg- nen-3|3, 16 kwasie octowym dalo trój octan 5a-pregnan-3|3, 16a, 25 20a-triolu, identyczny ze zwiazkiem otrzymanym przez redukcje sodem w cieklym amoniaku 16oc, 17-epoksy-5a-pregnan-3|3-ol-20-onu i acetylowanie produktu redukcji. 30 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób redukcji 16a, 17-oksydo~20-keto po¬ chodnych pregnanu do 16a, 20 pochodnych pregnanu w etanolu za pomoca 35 metalu alkalicznego, znamienny tym, ze reduk¬ cje za pomoca metalu alkalicznego prowadzi sie w cieklym amoniaku i etanolu oraz w cztero¬ hydrofuranie jako rozpuszczalniku organicznym.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 etanol wkrapla sie do roztworu metalu alka¬ licznego i redukowanego zwiazku w cieklym amoniaku i czterohydrofuranie.KI. 12 o, 25/05 52580 MKP C 07 f I HCOH HO \ "Il H Schemat 1 co HC0H CH3C00 H0 Schemat 2 PL