PL52045B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 8. X. 1966 52045 KI. 12 a, 6/01 MKP C 07 c ./03/&2* UKD U rzed u Pa te nl owego' gpffijj iazwa: Wspóltwórcy wynalazku: BarbaJra Rzeszotarska, Eniil Tasizner, Anna Kuziel Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania nowych soli aminokwasów i peptydów Sole miedzy slabymi kwasami organicznymi jak np. N-chronione aminokwasy lub peptydy, a estra¬ mi aminokwasów lub peptydów do niedawna nie byly znane i uwazano, ze tego rodzaju zwiazki ze wzgledu na slaba kwasowosc i zasadowosc substra- tów sa nietrwale. Otrzymanie pierwszych takich soli wedlug patentu nr 51898 polegalo na zwieksze¬ niu zasadowosci aminokwasu stanowiacego w soli komponent zasadowy. Zwiekszenie zasadowosci osia¬ gano przez zastosowanie estryfikacji aminokwasu alkoholem trzeciorzedowym np. t-butylowym. Wobec tego otrzymane zwiazki byly solami N-chronionych aminokwasów lub peptydów z estrami trzeciorzedo¬ wymi zwlaszcza t-butylowymi aminokwasów.Stwierdzono, ze stosowanie estrów trzeciorzedo¬ wych aminokwasów nie jest warunkiem koniecznym wytworzenia soli np. z N-chronionymi aminokwasa¬ mi. Okazalo sie, ze mozna sposobem wedlug wyna¬ lazku osiagnac nieznane dotychczas sole, w których jako komponent zasadowy wystepuja dowolne estry jak np. metylowy lub etylowy, a równiez amidy aminokwasów lub peptydów, a nawet wolne ami¬ nokwasy.Wedlug wynalazku sole te otrzymuje sie przez bezposrednie wzajemne dzialanie równowaznych ilosci N-chronionego aminokwasu lub peptydu i do¬ wolnego estru lub amidu aminokwasu lub peptydu lub tez wolnych aminokwasów lub peptydów w sro¬ dowisku rozpuszczalnika organicznego ewentualnie z dodatkiem wody. Po odpedzeniu rozpuszczalnika 10 15 20 otrzymuje sie sól wymagajaca oczyszczenia przez krystalizacje. Sole tak otrzymane wykazuja nie¬ spodziewanie dostateczna trwalosc i oznaczaja sie ostra temperatura topnienia. W zaleznosci od ro¬ dzaju aminokwasów lub peptydów, z których zo¬ staly utworzone, posiadaja wlasnosci rozpuszczania sie albo w wodzie, albo w rozpuszczalnikach orga¬ nicznych.Szczególnie latwo i z wysoka wydajnoscia otrzy¬ muje sie te sole stosujac odmiane sposobu wedlug wynalazku, polegajaca na podwójnej wymianie.W tym celu skladniki kwasowe przeprowadza sie uprzednio w sole metali badz w sole zasad organicz¬ nych, zas komponenty zasadowe przeprowadza sie w sole silnych kwasów. Reakcja miedzy tym solami w srodowisku wodnym lub wodno-organicznym pro¬ wadzi do podwójnej wymiany, w której tworza sie sole pomiedzy skladnikami aminokwasowymi lub peptydami. Reakcja zachodzi z duza wydajnoscia, a rozdzial utworzonych soli przez krystalizacje nie przedstawia naogól trudnosci.Przyklad I. 223,2 mg (1 mM) karbobenzoksy- -DL-alaniny rozpuszczono w 3 ml octanu etylu i do¬ dano do tego roztworu 131 mg (1 mM) estru metylo¬ wego DL-waliny rozpuszczonego w 0,5 ml octanu etylu. Po odpedzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymano sól Z — DL — Ala — CH.H — DL — Val — OCH3, która przekrystalizowano z mieszaniny etanol—eter. Wydajnosc 65% wydaj¬ nosci teoretycznej. Otrzymana sól rozpuszcza sie 520453 52045 4 w wodzie, octanie etylu, alkoholu etylowym, nato¬ miast nie rozpuszcza sie w eterze. Jej temperatura topnienia wynosi 77—79 °. Kontrolne oznaczenie azotu wykazalo 7,70% N, (obliczono 7,90°/o N).Przyklad TI. 356,4 mg (1 mM) karbobenzoksy- -glicylo-DL-fenyloalaniny zawieszono w 2 ml wody i dodano 0,139 ml (1 mM) trójetyloaminy, przy czym aminokwas ulegl rozpuszczeniu. Do tego roz¬ tworu dodano 229,6 mg (1 mM) chlorowodorku estru etylowego DL-fenyloalaniny rozpuszczonego w 0,5 ml wody. Natychmiast wytracil sie osad, który po odsaczeniu i przemyciu woda oraz wysuszeniu prze- krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano sól Z_Gly —OH«H —DL —Phe —OC2H5 w ilosci 528 ml. Wydajnosc = 96*7o wydajnosci teoretycznej.Otrzymana sól jest trudno rozpuszczalna w wodzie.Jej temperatura topnienia wynosi 134—136°. Kon¬ trolne oznaczenie azotu wykazalo 7,60% N (obliczono 7,65% N).Przyklad III. 448,5 mg (1,5 mM) karbobenzo- ksy-DL-fenyloalaniny zawieszono w 3 ml wody i do¬ dano 0,21 ml (1,5 mM) tróetyloaminy i do tego roz¬ tworu dodano 302,5 mg (1,5 mM) chlorowodorku DL- -fenyloalaniny rozpuszczonego w 4 ml wody. Z roz¬ tworu po kilku dniach wykrystalizowala substancja, która po powtórnej krystaKzacji z wody wykazala temperature topnienia 172—178°. Wydajnosc 60%.Sól ta jest trudno rozpuszczalna w wodzie i nieroz¬ puszczalna w rozpuszczalnikach organicznych.Postepujac jedna lub druga odmiana sposobu we¬ dlug wynalazku otrzymano szereg nowych soli: Temperatura topnienia PHT—DL—Phe—OH - H—DL—Phe—OEt 96— 98° Z—Gly—DL—Phe—OH • H—DL—Phe—OEt 134^136° Z—DL—Phe—OH • H—DL—Val—OMe 99—101° Z—DL—Phe—OH • H—Gly—OEt 77— 80° Z—DL—Ala—OH • H—DL—Val—OMe 77— 79° PHT—DL—Ala—OH • H—DL—Phe—OEt olej Z—DL—Phe—OH • H—DL—Phe—OBz 104—106° PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych soli aminokwasów i peptydów, znamienny tym, ze na dowolny ester lub amid aminokwasu lub peptydu lub wolny aminokwas dziala sie N-chronionym aminokwasem lub peptydem w srodowisku rozpuszczalnika or¬ ganicznego ewentualnie z dodaniem wody, roz¬ puszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a produkt poddaje krystalizacji.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze komponent kwasowy przeprowadza sie uprzednio w sól metalu lub zasady organicznej, a komponten zasadowy przeprowadza sie w sól silnego kwasu nastepnie prowadzi sie reakcje miedzy równowaznymi ilosciami tych komponen¬ tów w srodowisku wodnym lub wodno-organicz- nym po czym produkty reakcji podwójnej wy¬ miany rozdziela sie przez krystalizacje. 10 n 20 Zaklady Kartograficzne, Wroclaw, zam. 404 naklad 280 egz. PL