PL51029B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: v Opublikowano: 15. IV. 1966 51029 KI. 12p, 4/01 MKP C 07 d UKD -^SLIOTEK, 1 Palkowego I Twórcawynalazku: Edwin Harold Flynn Wlasciciel patentu: Eli Lilly Company, Indianopolis (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania acylowych pochodnych kwasu 7-aminocefalospo- ranowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia acylowych pochodnych kwasu 7-aminocefalo- sporanowego o wlasciwosciach antybiotyku. Zwiaz¬ ki otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja budowe o wzorze 1, w którym n = 0 lub 1. R1 oznacza grupe alkilenowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla, a R2 jest heteromonocyklicznym rod¬ nikiem zawierajacym O, S i (albo) N.R1 moze byc grupa metylenowa, dwumetyleno- wa, trójmetylenowa, tetrametylenowa, pentamety- lenowa, heksametylenowa i metylowa, dwumetylo- wa, etylowa, dwuetylowa lub ich podstawiona al- kilem pochodna, o najwyzej 6 atomach wegla.R2 moze byc grupa dioksanylowa, 2-furylowa, 3-furylowa, imidazolilowa, izooksazolilowa, morfo- linowa, oksazolilowa, piranylowa, pirazynylowa, pirazolilowa, N-pirydylowa, 2-pirydylowa, 3-piry- dylowa, pirymidylowa, N-pirylowa, 2-pirylowa, 3-pirylowa, tiazolilowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, triazynylowa, triazolilowa itd., ich czesciowo lub calkowicie uwodornionymi pochodnymi, takimi jak tetrahydrofurylowa, imidazolinylowa, imidazolidy- lowa, piperydylowa, tetrahydropirymidylowa, piro- lidylowa itd. i ich pochodnymi, zawierajacymi chlor, jod, grupe nitrowa, metoksylowa, metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, III-rzed. butylowy lub inny podstawnik alkilowy zawierajacy 1—8 atomów wegla w jednym lub kilku polozeniach w pierscieniu na przyklad gru¬ py pikolilowe, metyloifurylowe, metylotienylowe, 10 15 20 25 30 nitrofurylowa, nitro pirydylowa, nitrotienylowa,' chlorofurylowa, bromopirydylowa, fluorotienylowa, metoksypirydylowa itd.Stwierdzono, ze pochodne acylowe kwasu 7-ami- nocefalosporanowego o wzorze 1, w którym R1, R2 i n posiadaja wyzej podane znaczenie wytwarza * sie, jezeli kwas 7-aminocefalosporanowy acyluje sie czynnikiem acylujacym zawierajacym co naj¬ mniej jeden rodnik o wzorze 2, w którym1 R1, R2 oraz n posiadaja wyzej podane znaczenie i ewen¬ tualnie zacylowany kwas traktuje sie w znany sposób zasada w celu otrzymania farmakologicznie przyswajalnej soli.Pochodne acylowe kwasu 7-aminocefalosporano- wego otrzymane sposobem wedlug wynalazku tak samo jak cefalosporyna C, zawieraja pierscien 5,6-dwuhydroj2, H-l,3-tiazyny z przylaczonym pier¬ scieniem ^-laktamu w polozeniu 2,3. Jednakze róz¬ nia sie od cefalosporyny C, która posiada w polo¬ zeniu 7 grupe aminowana acylowana kwasem a-aminoadypinowym tym, ze grupa aminowa jest acylowana zwiazkami z heterocyklicznym podstaw¬ nikiem. Ponadto, podczas gdy cefalosporyna C ma stosunkowo niskie dzialanie przeciwbakteryjne zwiazki wedlug wynalazku sa wysokoaktywnymi czynnikami przeciwbakteryjnymi. Odznaczaja sie one odpornoscia na penicylinaze, trwaloscia wobec kwasów i aktywnoscia wobec szerokiego zakresu mikroorganizmów, lacznie z gramododatnimi i gra- moujemnymi czynnikami chorobotwórczymi. 5102951029 » Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga tworzyc liczne sole, estry, amidy i podobne pochodne przez polaczenie z nietoksycznymi katio¬ nami, anionami, resztami alkoholowymi, amonia¬ kiem i aminami.Jako sole mozna wymienic na przyklad rozpusz¬ czalne w wodzie sole takie jak sól sodowa, potaso¬ wa, litowa, amonowa i podstawione sole amono¬ we oraz mniej rozpuszczalne w wodzie takie jak sól wapniowa, barowa, prokainowa, chininowa i dwubenzyloetylenodwuaminowa.I Gefalosporyne C, surowiec wyjsciowy dla otrzy- Waftia kwasu 7-amino-cefalosporanowego mozna otrzymywac przez hodowle organizmu produkuja¬ cego cefalosporyne G w odpowiedniej pozywce w sposób opisany w brytyjskim opisie patento¬ wym nr 810J196.Kwas 7-aminocefalosporanowy mozna otrzymac z .cefalosporyny C przez rozszczepienie lancucha bocznego przy azocie grupy aminowej. Tak mozna otrzymywac kwas 7-aminocefalosporanowy przez ogrzewanie do wrzenia cefalosporyny C w ciagu dluzszego czasu w obecnosci kwasu mineralnego.Hydrolize prowadzi sie korzystnie w 0,1 n kwasie solnym, pozostawiajac mieszanine cefalosporyny C i kwasu az do otrzymania maksymalnej wydaj¬ nosci ukladu, przy czym wymagany okres czasu zalezy od ostrosci zastosowanych warunków, lecz normalnie wynosi kilka dni. Kwas 7-aminocefalo¬ sporanowy mozna oddzielic od innych produktów reakcji i nieprzereagowanego materialu wyjscio¬ wego stosujac chromatografie, elektroforeze, frak¬ cjonowana krystalizacje itd.Korzystnie jest chronic grupe 5'-aminowa w sta¬ dium rozszczepiania, przez przylaczenie do niej grupy takiej jak 2,4-dwunitrofenylowej lub 2-nitro- karbometoksylowej, które pozostaja w tym poloze¬ niu podczas hydrolizy.W celu acylowania grupy 7-aminowej kwasu 7-aminocefalosporanowego mozna stosowac fcazdy5 ze sposobów konwencjonalnych acylowania, za po¬ moca czynników acylujacych, zawierajacych rod¬ nik heteromonocykliczny.Dogodnym czynnikiem acylujacym jest odpo¬ wiednio podstawiony chlorek lub bromek acylu.. Acylowanie prowadzi sie w wodzie lub w odpo¬ wiednim organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w warunkach obojetnych i korzystnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze powyzej tem¬ peratury krzepniecia mieszaniny reakcyjnej i wy¬ noszacej okolo 20l°C. W typowym sposobie poste¬ powania, kwas 7-aminocefalosporanowy lub jego pochodna rozpuszcza sie razem z dwuweglanem sodowym lub innym odpowiednim zwiazkiem alka¬ licznym w ilosci wystarczajacej do ulatwienia roz¬ puszczania, w wodnym 50%-owym objetosciowo acetonie, przy czym stezenie kwasu 7-aminocefalo¬ sporanowego wynosi okolo 1—4% wagowych.Roztwór oziebia sie do temperatury 0—5°C i do¬ daje sie roztwór czynnika acylujacego w okolo 20% nadmiarze, mieszajac i chlodzac. Gdyby w srodowisku reakcyjnym wartosc pH ulegala zmianom , wówczas wartosc te utrzymuje sie 10 19 25 30 35 40 45 50 55 w przyblizeniu na obojetnym poziomie, przez przepuszczanie dwutlenku wegla. Po zakonczeniu dodawania czynnika acylujacego, kontynuuje sie mieszanie mieszaniny reakcyjnej i pozwala sie jej ogrzac do temperatury pokojowej. Nastepnie pro¬ dukt reakcji zakwasza sie do wartosci pH okolo 2 i ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym, ta¬ kim jak octan etylu..Wyciag doprowadza sie do wartosci pH 5,5 zasa¬ da zawierajaca pozadany kation dla koncowego produktu i ekstrahuje sie woda. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w minimalnej ilosci wody i wytraca produkt duzym nadmiarem acetonu i w razie po¬ trzeby eterem. Otrzymany krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa acetonem i suszy. Acylo¬ wanie mozna równiez prowadzic za pomoca odpo¬ wiednich kwasów alkanokarboksylowych z hetero¬ cyklicznym podstawnikiem, stosujac je w polacze¬ niu z równowaznikowa iloscia karbodwuimidu, ta¬ kiego jak N,N'-dwuizopropylokarbodwuiinidu N,N'- -bis-(p-dwumetyloaminofenylo)-karbodwuimid, N- -etylo-N,-(4"-etylomorfolinylo)-karbodwuimid itd., przy czym acylowanie nastepuje w zwyklych w ta¬ kich przypadkach temperaturach. Równiez kwasy alkanokarboksylowe z heterocyklicznym podstaw¬ nikiem mozna przeprowadzac w odpowiednie bez¬ wodniki kwasowe lub w azydki lub w aktywowane estry i kazda z tych pochodnych mozna stosowac jako czynnik acylujacy.Przyklad I. Sól potasowa kwasu 7-[furoilo- -(2')-amino]-cefalosporanowego.Kwas 7-aminocefalosporanowy (1,0 g) i dwuwe¬ glan sodowy (okolo 1 g) rozpuszczono w miesza¬ ninie 50 ml wody i 40 ml acetonu. Roztwór mie- « szano w kapieli z lodem i dodawano 450 mg chlorku 2-furoilu (dostepnego w handlu), rozpusz¬ czonego w 10 ml acetonu w ciagu okolo 30 minut, po czym mieszano jeszcze okolo 2 i xfa godziny w zimnie. Mieszanine reakcyjna uwolniono od acetonu w prózni i dodano 100 ml octanu etylu a nastepnie dodawano 1 n kwas solny do wartosci pH 2. Wodna faze oddzielono, przemyto 50 ml octanu etylu i odrzucono. Warstwy octanu etylu polaczono i przemyto 50 ml wody. Przemyty wy¬ ciag octanu etylu zmieszano z 100 ml wody i do¬ prowadzono do wartosci pH 5,5 wodnym roztwo¬ rem 0,5 n wodorotlenku potasowego. Otrzymany wodny wyciag oddzielono i odparowano do sucha pod próznia. Pozostalosc roztarto z wodnym ace¬ tonem, staly produkt odsaczono i wysuszono pod próznia. Otrzymano 870 mg kwasu 7-[furoilo-(2')- -amino]-cefalosporanowego w postaci soli potaso¬ wej, majacej maksimum w widmie w nadfiolecie przy 257 m^ {e = 19.000).Ponizsze przyklady podaja sposób otrzymywania innych acylowych pochodnych kwasu 7-aminocefa¬ losporanowego, przy czym sposoby te sa podobne do sposobu podanego w przykladzie I.Przyklad II. Sól potasowa kwasu 7-^-furylo- -{2')-propionyloaminocefalosporanowego.Kwas /?-[furylo-(2')]-propionowy (1,4 g) rozpusz¬ czono z dwuweglanem sodowym (0,84 g) w 20 ml wody i roztwór odparowano w prózni do sucha.Pozostalosc sproszkowano w mozdzierzu i wysu-51029 szono w piecu przez noc. Z suchego proszku zro¬ biono papke z benzenem i oziebiono w lazni z lo¬ dem po czym dodano 2 krople pirydyny i 3,8 g chlorku oksalilu. Reakcja rozpoczela sie natych¬ miast. Po 1 godzinie laznie z lodem usunieto i kontynuowano mieszanie.w ciagu 2 godzin, pod¬ czas tego mieszanina ogrzala sie do temperatury pokojowej. Nastepnie mieszanine odparowano do sucha w pr6zni. Pozostalosc roztarto z benzenem.Roztwór przesaczono w celu usuniecia nieorganicz¬ nych stalych produktów. Przesacz zatezono pod próznia do slabo zabarwionej cieczy, zawierajacej chlorek /ff-[furylo-(2')]-propionylu. Jest to substan¬ cja nietrwala i nalezy ja szybko stosowac do acy- lowania. Otrzymany chlorek /?-[furylo-(2')]-propio- nylu poddano reakcji z kwasem 7-aminicefalospo- ranowym a nastepnie wodnym roztworem wodoro¬ tlenku potasowego postepujac jak w przykla¬ dzie I. Z 590 mg chlorku /?-[furylo-(2/)]-propionylu, wytworzonego z kwasu ^-(furylo-2')-propionowego (Dunlop, The Furans, New York: Reinhold, 1952, p. 588) otrzymano 980 mg produktu wykazujacego maksimum w widmie absorpcyjnym w nadfiolecie przy 260 mu (e = 7,350).Przykla'd III. Sól potasowa kwasu 7-[furylo- -(2')]-acetyloamino-cefalosporanowego.Chlorek kwasu furylo-{2')-octowego otrzymany z kwasem furylo-(2')-octowego (Plucker et al., J. Am. Chem. Soc. (1940)^ 1512) przez reakcje z chlorkiem oksalilu w sposób opisany w przy¬ kladzie II poddano reakcji z kwasem 7-aminoce- falosporanowym i nastepnie wodnym roztworem wodorotlenku potasowego. Z 510 mg chlorku fury- lo-(2') acetylu otrzymano 1,4 g soli potasowej kwasu 7-[(furylo-(2/)]-acetyloaminosporanowego, z której po przekrystalizowaniu z mieszaniny alko¬ holu metylowego i izopropylowego uzyskano 650 mg oczyszczonego produktu o maksimum w wi¬ dmie absorpcyjnym w nadfiolecie przy 259 mtu (e = 8,240).Przyklad IV. Sól potasowa kwasu 7-[tienylo- -(2')]-acetyloamino-cefalosporanowego. 560 mg chlorku tienylo-(2')-acetylu otrzymanego przez traktowanie kwasu tienylo-(2')-octowego (Ernst Berichte, 19 (1886), 3281) chlorkiem tionylu w konwencjonalny sposób poddano reakcji z kwa¬ sem 7-aminocefalosporanowym, a nastepnie wod¬ nym roztworem wodorotlenku potasowego. Otrzy¬ mano 1,4 produktu o maksimum w widmie absorp¬ cyjnym w nadfiolecie przy 236 m^ (e = 11,500).Przyklad V. Sól potasowa kwasu 7-[tienylo- -(3')-acetyloamino]-cefalosporanowego. 470 mg chlorku tienylo-(3')-acetylu, otrzymanego z kwasu tienylo-(3')-octowego (Campaine and Le Seur, J. A., Chem. Soc. 70 (1948) 1965) przez trak¬ towanie chlorkiem tionylu w konwencjonalny spo¬ sób poddano reakcji z kwasem 7-aminocefalospo¬ ranowym i przeprowadzono "w sól potasowa.Otrzymano produkt w postaci lsniacych igiel po krystalizacji z wody, o maksimum w widmie ab¬ sorpcyjnym w nadfiolecie przy 236 m^ (e = 10,170) i 260 mp (e = 7,240).Przyklad VI. Sól potasowa kwasu 7-[y-tie- nylo-(2')-n-butyryloamino]-cefalosporanowego. 695 mg chlorku y-tienylo-(2')-butyrylu wytwo¬ rzonego przez traktowanie odpowiedniego kwasu (Aldrich Chemical Company, Milwauks Woscon- sin) chlorkiem tionylu w znany sposób poddano 9 reakcji z kwasem 7-aminocefalosporanowym a na¬ stepnie przeprowadzono w sól potasowa postepu¬ jac jak w przykladzie I. Po przekrystalizowaniu , surowego produktu z alkoholi metylowego i izo¬ propylowego otrzymano '650 mg oczyszczonego pro- 10 duktu o maksimum w widmie absorpcyjnym w nad¬ fiolecie przy 235 m^ (e = 11,750) o przegieciu przy 260 mp (e = 7700), Przyklad VII. Sól potasowa kwasu 7-[3'-me- tylotienylo-(2')-acetyloamino]-cefalosporanowego. 15 630 mg chlorku 3-metylotienylo-(2')-acetylu wy¬ tworzonego sposobem wedlug Hartough et al., J. Am. Chem. Soc. 69 (1947), 3093 poddano reakcji z kwasem 7-aminocefalosporanowym, i przeprowa¬ dzono w sól potasowa postepujac jak w przykla¬ dzie I. Otrzymano 610 mg produktu o maksimum w widmie absorpcyjnym w nadfiolecie przy 243 mu (8 = 11,420).Przyklad VIII. Sól potasowa kwasu 7-[5'-III- rzed. butylotienylo-(2')-acetamino]-cefalosporano- 25 wy.Chlorek 5'-III-rzed.butylotienylo-(2')-acetylu o- trzymany z kwasu 5'-III-rzed.butylotienylo-(2')- -octowego (Prescott et al., J. Am. Chem. Soc. 72 30 (1950), 2110 i 2111) przez traktowanie chlorkiem tionylu w konwencjonalnych warunkach poddano reakcji z kwasem 7-aminocefalosporanowym a na¬ stepnie przeprowadzono w sól potasowa postepu¬ jac jak w przykladzie I. Produkt po krystalizacji 35 z alkoholi metylowego i izopropylowego, wazyl 850 mg i mial maksimum w widmie absorpcyj¬ nym w nadfiolecie przy 243 m^ (e = 13,700).Przyklad IX. Sól sodowa kwasu 7-[tienylo- -(2,)-acetyloamino]-cefalosporanowego wytworzono 40 przez reakcje kwasu 7-amino-cefalosporanowego (3,8 g) z dwuweglanem sodowym (2 g) i chlor¬ kiem tienylo-(2')-acetylu (3,0 g) w sposó.b wyzej opisany, stosujac wodorotlenek sodowy do konco¬ wej ekstrakcji. Otrzymano po krystalizacji z alko- 45 holi metylowego i izopropylowego 3,55 g produk¬ tu, o maksimum w widmie absorpcyjnym w nad¬ fiolecie przy 236 ny* (e = 12,950) i przegieciu przy 260 m^ (e = 9,350).Przyklad X. Sól potasowa kwasu 7-[pirazo- 50 lilo-(l')-acetyloamino]-cefalosporanowego.Do roztworu kwasu pirazolo-(l')-octowego (1,26 g) wytworzonego wedlug opisu w J. Org. Chem., 19 (1954), 1432) rozpuszczonego w 50 ml tetrahy- drofuranu dodano kroplami roztwór 2,1 g dwu- 55 cykloheksylokarbodwuimidu w 50 ml tetrahydro- furanu, a nastepnie roztwór 2,72 g kwasu 7-amino- 1 cefalosporanowego w 10 ml wody, którego roz¬ puszczenie osiagnieto przez dodanie minimalnej ilosci trójetyloaminy. Utworzona mieszanine mie- 60 szano przez noc, przesaczono i przesacz odparo¬ wano do sucha w prózni.Do pozostalosci dodano 100 ml wody i 100 ml octanu etylu i mieszanine doprowadzono do war¬ tosci pH 2, 10%-owym kwasem solnym. Mala ilosc 65 stalego produktu odsaczono i odrzucono, warstwy51029 rozdzielono. Wodna warstwe przemyto octanem etylu i odrzucono. Warstwy octanu etylu pola¬ czono i doprowadzono do wartosci pH 5,5 wod¬ nym roztworem 1 n wodorotlenku potasu. War¬ stwy rozdzielono i warstwe wodna odparowano do sucha pod próznia. Otrzymany staly produkt rozpuszczono w metanolu, rozcienczono alkoholem * izopropylowym i odparowano do nieco mniej niz polowy pierwotnej objetosci roztworu metanolo¬ wego. Wytracony osad odsaczono i wysuszono.Otrzymano 1,08 g kwasu 7-[pirazolilo-(l')-acetylo- amino]-cefalosporanowego w postaci soli potaso¬ wej o maksimum w widmie absorpcyjnym w nad¬ fiolecie przy 260 m^ (s = 7,700).Przyklad XI. Sól potasowa kwasu 7-[2',4'- dwumetylotiazolilo-(5')-acetyloamino] - cefalospora- nowego. Z 1,71 g kwasu 2,4-dwumetylotiazolilo- -(5)-octowego (Burger et al., J. Org. Chem. 12 (1947), 342 i 350) wytworzono sposobem podanym w przykladzie X. Otrzymano 310 mg produktu.Produkt mial maksimum w widmie absorpcyjnym w nadfiolecie przy 254 m^ (s = 10,750).Przyklad XII. Sól potasowa kwasu 7-[N'- -metylo-pirylo-(2')-acetyloamino] - cefalosporano- wego.Roztwór 1,5 g dwucykloheksylo-karbodwuimidu w 25 ml tetrahydrofuranu dodano do 1,0 g kwasu N'-metylo-pirylo-2'-octowego (Nenitzescu et al., Berichte, 64 (1931) 1927) k 25 ml tetrahydrofuranu.Do otrzymanej mieszaniny dodano roztwór 2,0 g kwasu 7-aminocefalosporanowego w 10 ml wody doprowadzony do wartosci pH 7-dodatkiem trój- etyloaminy po czym calosc mieszano przez noc.Produkt reakcji przesaczono i tetrahydrofuran odpedzono w prózni. Pozostaly wodny roztwór zmieszano ze 100 ml wody i 100 ml octanu etylu i doprowadzono do wartosci pH 2,0 1 n kwasem solnym. Faze octanu etylu oddzielono i odparo¬ wano do sucha w prózni. Pozostalosc roztarto 10 15 20 25 30 35 40 z mieszanina alkoholu metylowego i izopropylo¬ wego. Utworzony staly produkt odsaczono i wy¬ suszono. Otrzymano 650 mg kwasu 7-[N'metylo- pirylo-(2,)-acetyloamino]-cefalosporanowego w po¬ staci soli potasowej o maksimum w widmie ab¬ sorpcyjnym w nadfiolecie przy 257 m// (f = 7,850).Przyklad XIII. Sól potasowa kwasu 7-[piry- lo-(Nr)-acetyloamino]-cefalosporanowego.Kwas 7-aminocefalosporanowy (2,2 g), kwas pi- rylo-(N)-octowy (1,0 g otrzymany wedlug Clemo et al., J. Chem. Soc. 1931, 49) i dwucykloheksylo- karbodwuimid (1,7 g) wprowadzono w reakcje w tetrahydrofuranie w sposób podany w przykla¬ dzie XII. Pozostalosc otrzymana po odparowaniu wyciagu octanu etylu rozpuszczono w 20 ml eta¬ nolu i do roztworu dodano 0,5 g octanu potaso¬ wego w 10 ml etanolu. Wytracony osad usunieto i wysuszono. Wydajnosc wyniosla 300 mg kwasu 7-[pirylo-(N')-acetyloamino]-cefalosporanowego w postaci soli potasowej, o maksimum w widmie absorpcyjnym w nadfiolecie przy 258 m^ (e = 7,S70). PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania acylowych pochodnych kwasu 7-aminocefalosporanowego o wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1, R1 oznacza grupe alki- lenowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, R2 ozna¬ cza rodnik furylowy, tienylowy, pirazolilowy, iia- zolilowy, pirylowy, triazolilowy ewentualnie pod¬ stawiony nizszym alkilem, znamienny tym, ze kwas 7-aminocefalosporanowy acyluje sie czynni¬ kiem acylujacym, zawierajacym co najmniej jeden rodnik o wzorze 2, w którym R, R1 oraz n maja powyzej podane znaczenie i ewentualnie przepro¬ wadza w znany sposób w sól potasowa lub so¬ dowa. 0 /Sx II 7 /i\ R2|R1[c NH-CH-HCl 6CHa )=C N3 5fc- 0=C l C-OH u O wzdRd. CH-o-C-cn3 o II rMrI-c- WZÓR 2^ RSW „Prasa". Wr. 5177/66. Nakl. 270 egz. BIBLIOTEKA Urzedu Patentowego Polskiej BKcupospohtei ludowej PL