PL50926B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 5. IV. 1966 50926 KI.UKD 12 o, 25 MKP C07C 403/19 B^LIOTiiKAi Urz^dj Patentowego Wspóltwórcy wynalazku: cigr Wojciech Sobiczewski, prof. dr Stani¬ slaw Biniecki Wlasciciel patentu: Instytut Antybiotyków, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania dobrze rozpuszczalnegow wodzie feno- ksymptylo- i a-aminobenzylo-penicylinianu piperazynometylo- tetracykliny Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania dobrze rozpuszczalnego w wodzie fenoksymetylopenicyli- nianu piperazynometyloteracykliny, (wzór 1), oraz a-aminobenzylopenicylinianu piperazynometylotetra- cykliny (wzór 2), antybiotyków o szerokim spektrum, obejmujacym mikroorganizmy Gram + i Gram — oporne na dzialanie penicyliny i streptomycyny.Znane sa sposoby otrzymywania podobnego bu¬ dowa chemiczna antybiotyku, mianowicie fenoksy- metylopenicylinianu /?-hydroksyetylodwuetylenodwu- aminometylotetracykliny (hiszpanski opis patentowy nr. 252542, brytyjski opis patentowy 897826, niemiec¬ ki opis patentowy 1129494), który znalazl zastosowa¬ nie w wielu galeziach medycyny jako lek z grupy tetracyklin zlaczony z penicylina fenoksymetylowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie anty¬ biotyki o szerokim zakresie dzialania przeciwbakte- ryjnego, obejmujacym mikroorganizmy Gram +, Gram — oraz szczepy bakteryjne oporne na dzialanie wielu znanych antybiotyków, miedzy innymi tetra¬ cykliny i penicyliny. Poniewaz opisane zwiazki od¬ znaczaja sie dobra rozpuszczalnoscia w wodzie, mo¬ ga byc stosowane w formie injekcji, co ma duze znaczenie w ciezkich przypadkach klinicznych.Sposób otrzymywania fenoksymetylo i a-amino- benzylopenicilinianu piperazynometylotetracykliny polega na tym, ze piperazynometylotetracykline, uzyskana w znany sposób przez reakcje tetracykli¬ ny z piperazyna w obecnosci formaldehydu, poddaje sie reakcji z penicylina fenoksymetylowa lub a-ami- 10 20 25 2 nobenzylowa w srodowisku alkoholowym lub wod¬ nym. Temperatura reakcji w obu przypadkach nie po¬ winna przekraczac 30°C korzystnie 10° — 15°C. Go¬ towe produkty wyosabnia sie przez wytracenie ete¬ rem z zageszczonych roztworów alkoholowych lub droga liofilizacji roztworów wodnych. Wydajnsc reakcji wynosi 70 — 90 %.Sposób wedlug wynalazku w szczególnosci wyjas¬ niaja nastepujace przyklady.Przyklad I. Do metanolu ochlodzonego do tem¬ peratury 12°C dodano 0,8 ml 36% formaliny i 2, 13 g piperazyny szesciowodnej, a nastepnie 4,44 g zasady tetracykliny. Po calkowitym rozpuszczeniu roztwór saczono, mieszano przez 72 godziny i pozostawiono na kilkanascie godzin do krystalizacji w temperatu¬ rze 5°C. Otrzymana zawiesine zalano równa objetos¬ ciowo iloscia acetonu i eteru etylowego, a nastep¬ nie saczono, osad przeniesiono do naczynia z nie¬ wielka iloscia wody dodajac równoczesnie odpowia¬ dajaca molarnie ilosc penicyliny fenoksymetylowej.Po kilkunastominutowym mieszaniu przefiltrowany roztwór poddano liofilizacji. Otrzymano fenoksyme- tylopenicylinian piperazynometylotracykliny z wy¬ dajnoscia 75 %.Analiza: Oznaczenie wody metoda Fischer'a — 1,85% (1 czasteczka) Zawartosc azotu — obliczono : 9.22 % * oznaczono : 8.85 % Zawartosc siarki — obliczono : 3.52 % oznaczono : 3.82 % 5092650926 4 Przyklad II. Do metanolu ochlodzonego do tem¬ peratury 12° dodano formaldehyd, piperazyne i te- tracykline w ilosciach jak w przykladzie I, a nastep¬ nie alkoholowy roztwór penicyliny fenoksymetylo- wej i po ogrzaniu do temperatury 25°, a nastepnie mieszaniu w ciagu 15 minut, odparowano rozpusz¬ czalnik do % objetosci. Po wytraceniu eterem, odsa¬ czeniu i wysuszeniu otrzymano fenoksymetylopeni- cylinian piperazynometylotetracykliny z wydajnos¬ cia 88%. ^ Przyklad III. Do metanolu, ochlodzonego do. temperatury 12° — 15°, w ilosci 100 ml dodano 0,8 ml 36 % formaliny, 2,13 g wodzianu piperazyny i 4,44 g tetracykliny, a nastepnie mieszano 15 mi¬ nut. Po tym czasie dodano 3,5 g penicyliny a- amino- benzylowej i po uzyskaniu roztworu przesaczono oraz zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem do polowy objetosci. Po wytraceniu eterem, przemyciu i wysuszeniu otrzymanego a-amiobenzylopenicylinian piperazynometylotetracykliny • z wydajnoscia 90 %. 10 Analiza: Oznaczanie wody metoda 1,81 % (1 czasteczka) Zawartosc azotu Zawartosc siarki — obliczono : oznaczono : — obliczono : oznaczono : Fischer'a — 10.77 % 10.34 % 3.52 % 3.35 % PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania dobrze rozpuszczalnego w wodzie fenoksymetylo- i a-aminobenzylo-peni- cylinianu piperazynometylotetracykliny znamiennym tym, ze piperazynometylotetracykline, uzyskana w znany sposób przez reakcje tetracykliny z pipe¬ razyna w obecnosci formaldehydu, poddaje sie reak¬ cji z penicylina fenoksymetylowa lub a-aminobenzy- lowa w srpdowisku alkoholowym lub wodnym w tem¬ peraturze nie przekraczajacej 30°C, korzystnie 10° — 15°C, po czym produkt reakcji wyodrebnia sie przez wytracenie eterem z zageszczonych roztworów alko¬ holowych lub droga liofilizacji roztworów wodnych. CHi CHL\ (tH5)2iC- /5n I CHx-CHsT NH-HOOC-HC^N — C=0 Ck-tH- NH-0C Wzór i (CH5)2-.c Yh - C.H-NH-0C-CH—^ I I I I X—-' JYzdr 2 ^ '#$£WX-?\ Dokonano jednej poprawki ^\^^^^<": Zaklady Kartograficzne, Wroclaw, 2am. 40, naklad 310 eg2, PL