PL50667B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 14. III, 1966 50667 KI. 12p, 3 MKP C 07 d UHD H/31 tllLIOTEk*' I Unasm ******^s * Wspóltwórcy wynalazku: doc. dr Pawel Nantka-Namirski, mgr Jerzy Wolf, mgr inz. Jan Wojciechowski Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania chlorowodorku N1, N^anhydrobis- (/8-hydroksy- etylo) biguanidu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania chloro¬ wodorku N1,N1-anh"ydrobis-(^-hydroksyetylo)bigu- anidu. Zwiazek ten jest lekiem stosowanym w leczeniu i profilaktyce chorób wirusowych jak np. grypa, swinka, ospa wietrzna, pólpasiec i odra.Opisane w literaturze sposoby otrzymywania tego zwiazku polegajace na: 1) stapianiu chloro¬ wodorku morfoliny z dwucyjanodwuamidem w temperaturze 130 —170° (S. L. Shapiro i wsp.J. Am. Chem. Soc. 81, 3728, 1959), 2) ogrzewaniu morfoliny z dwucyjanodwuamidem w obecnosci kwasu solnego w roztworze wodnym (brytyjski opis patentowy nr 776.176), 3) kondensacji guanylo- 5-alkiloizotiokarbamidu lub guanylotiokarbamidu z morfolina i nastepnym traktowaniu otrzymanych zwiazków tlenkiem miedziowym lub tlenkiem rte¬ ciowym (brytyjski opis patentowy nr 776.176) -daja niskie wydajnosci, zazwyczaj ponizej 50% oraz wymagaja specjalnych metod oczyszczania. Dopro¬ wadzenie surowego produktu reakcji do czystosci wymaganej dla leku wymaga kilkakrotnej krysta¬ lizacji, a w metodach podanych w punkcie 3 — dokladnego usuniecia metali ciezkich.Okazalo sie, ze trudnosci tych mozna uniknac prowadzac kondensacje chlorowodorku morfoliny z dwucyjanodwuamidem w rozpuszczalnikach, or¬ ganicznych, nie reagujacych z substratami i pro¬ duktem reakcji. Jako takie rozpuszczalniki moga byc stosowane: weglowodory alifatyczne, weglo¬ wodory aromatyczne, dwuoksan, etery glikolu ety- 10 15 20 29 30 lenowego oraz wyzsze alkohole alifatyczne. Szcze¬ gólnie zastosowanie alkoholi od C4 do C9 znacznie skraca proces kondensacji, wplywa na zwiekszenie wydajnosci i ulatwia technologie oczyszczania pre¬ paratu. Jest to wynikiem przesuniecia równowagi chemicznej w kierunku wytwarzania soli pochod¬ nych biguanidu, jako skladników wykazujacych najmniejsza rozpuszczalnosc w ukladzie reakcyj¬ nym.Sposób wytwarzania chlorowodorku N1fN1-anhy- drobis-(^-hydroksyetylo)biguanidu stanowiacy przedmiot wynalazku zapewnia nie tylko lepsza wydajnosc produktu w porównaniu ze znanymi sposobami, lecz równiez upraszcza w duzym stop¬ niu proces technologiczny.Wedlug wynalazku morfoline zobojetnia sie w stezonym roztworze wodnym kwasem solnym do pH = 7. Otrzymany rdztwór zateza pod cisnie¬ niem zwyklym lub zmniejszonym do sucha lub do geatego syropu, nastepnie dodaje sie rozpuszczal¬ nik, najlepiej alkohol od C4 do C9 i po dokladnym wymieszaniu oddestylowuje reszte wody w po¬ staci azeotropu, jezeli rozpuszczalnik wprowadzono do gestego syropu. Do odwodnionego roztworu lub zawiesiny chlorowodorku morfoliny w roz¬ puszczalniku dodaje sie dwucyjanodwuamid. Po kilkugodzinnym ogrzewaniu mieszaniny w tempe* raturze wrzenia odsacza sie surowy chlorowodorek N^N^anhydrobis-^-hydroksyetyloJbiguanidu o bar¬ dzo wysokiej czystosci. Po dodatkowej krystali- 50667 •50667 zacji, najlepiej z metanolu, otrzymuje sie produkt o czystosci wymaganej dla leku.W przypadku zastosowania . niskowrzacych roz¬ puszczalników reakcje prowadzi sie pod cisnie¬ niem.Przyklad I. 176 g morfoliny rozpuszczono w 100 ml wody, po czym wkroplono 172 ml ste¬ zonego kwasu solnego. Roztwór zobojetniony do pH = 7 i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Nastepnie dodano 240 ml n-butanolu i 174 g dwucyjanodwuamidu i ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 10 godzin. Po ochlo¬ dzeniu odwirowano surowy chlorowodorek N^N1- anhydrobis-{/?-]iydrsksyetylo)biguanidu, przemyto metanolem" i' krystalizowano w metanolu z dodat¬ kiem wegla aktywnego. Otrzymano 332 g chlorowo¬ dorku^N1^N^-arih^clribbis-(ió'-hydroksyetylo)biguanidu o temperatuRze*.topnienia 212°, co stanowi 80% wydajnosci Teoretycznej w przeliczeniu na morfo- line.Przyklad II. Postapiono jak wyzej z tym, ze zamiast n-butanolu zastosowano 350 ml n-hek- sanolu. Po 5 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia otrzymano 340 g chlorowodorku N^N1- 5 anhydrobis-(/?-hydroksyetylo)biguanidu, co sta¬ nowi 82% wydajnosci teoretycznej. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania chlorowodorku N^lNP-anhy- io drobis-(/?-hydroksyetylo)biguanidu polegajacy na kondensacji chlorowodorku morfoliny z dwu- cyjanodwuamidem, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalnikach organicznych takich jak weglowodory alifatyczne, weglo- 15 wodory aromatyczne, dioksan, etery glikolu etylenowego i alkohole.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania niskowrzacych roz¬ puszczalników reakcje prowadzi sie pod cis- Zakl. Graf. RSW „Prasa" Wroclaw. Zam. 3235/65. Nakl. 270. PL