PL50523B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 8.1.1966 50523 KI 12 o, 25/00 MKP C 07 c slOS/jty UKD biblioteka! lUr^duPulenJowcGo i f 1 Wspóltwórcy wynalazku: mgr Wojciech Sobiczewski, mgr Jan Elsner Wlasciciel patentu: Instytut Antybiotyków, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania krystalicznego metafosforanu tetracykliny Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania kry¬ stalicznego metafosforanu tetracykliny na drodze reakcji zasady tetracykliny z kwasem metafosforo- wym w srodowisku niewodnym w obecnosci kwa¬ sów karbokjcylowych.Jak wynika z szeregu publikacji fosforany, jak np. metafosforan sodowy, zwiekszaja wchlanianie tetracykliny z przewodu pokarmowego powodujac uzyskanie w krótkim czasie wysokiego poziomu antybiotyku we krwi i utrzymanie tego poziomu przez czas dluzszy. Dotychczas stosowane polacze¬ nie tetracykliny z heksametafosforanem sodowym otrzymane przez zmieszanie wodnych roztworów tych zwiazków, wprawdzie zachowuje wszystkie wlasnosci terapeutyczne tetracykliny i odznacza sie szybka resorpcja i utrzymaniem wysokiego pozio¬ mu we krwi przez dlugi czas, ale jego rozpuszczal¬ nosc w wodzie jest bardzo mala, a mianowicie po¬ nizej 10 mg w 1 ml, praktycznie 2—3 mg/ml.Ze wzgledu na niska rozpuszczalnosc heksameta- fosforanu tetracykliny stosowanie jego w injek- cjach oraz w postaci takich form farmaceutycznych jak krople lub syropy, jest niemozliwe.Znany jest sposób otrzymywania metafosforanu tetracykliny (opis patentowy NRF Nr 1076677), któ¬ rego rozpuszczalnosc w wodzie wynosi 500—1000 mg w 1 ml. Zwiazek ten o ogólnym wzorze C22H2408N2 -(HF03) n, gdzie n — 1—4, otrzymuje sie w srodowisku niewodnym laczac swiezo przygoto¬ wany kwas metafosforowy z tetracyklina, a nastep- 10 15 30 2 nie wytracajac dzialaniem rozpuszczalnika, w któ¬ rym metafosforan tetracykliny jest zle rozpusz¬ czalny.W przykladach podanych w cytowanym opisie patentowym NRF, jako rozpuszczalnika niereagu- jacego z P205 uzywano chloroformu, a do wytraca¬ nia preparatu — chloroformu lub alkoholu izopro¬ pylowego. Calkowita wydajnosc w podanych przy¬ kladach, lacznie z przerobem lugów pozostalych po wytraceniu preparatu nie przekracza 50%, przy czym wytracony preparat ma konsystencje lepka, trudno sie saczy, a w czasie suszenia tworzy trud¬ ne do rozdrobnienia grudy.Sposób wedlug wynalazku pozwala uzyskac pre¬ parat w formie krystalicznej, sypki, dobrze sacza¬ cy sie, z calkowita wydajnoscia, w przeliczeniu na chlorowodorek tetracykliny, rzedu 70—80%, bez koniecznosci dodatkowego przerobu lugów pokry- stalicznych. Preparat ten nadaje sie do stosowania w formach farmaceutycznych takich, jak krople, syropy oraz w roztworach do stosowania parente- ralnego.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie kwas metafosforowy przez dodanie do okreslonej ilosci P205 równej molarnie ilosci wody w srodowisku octanu etylu lub octanu butylu i po utworzeniu sie kwasu metafosforowego dodaje sie metanol w celu szybkiego rozpuszczenia kwasu i uzyskania klarow¬ nego roztworu a nastepnie — zasade tetracykliny w równej molarnie ilosci w stosunku do P205. Do 5052350523 tak przygotowanego roztworu metafosforanu tetra¬ cykliny wprowadza sie kwas szczawiowy, cytryno¬ wy lub winowy w ilosciach do 10% w stosunku do ilosci uzytej zasady tetracykliny, a nastepnie po jego rozpuszczeniu dodaje sie wegiel aktywowany i saczy przez warstwe ziemi okrzemkowej.Uzyskany klarowny przesacz wlewa sie przy cia¬ glym mieszaniu do pieciokrotnej objetosciowo ilo¬ sci octanu etylu lub octanu butylu, przy czym wy¬ traca sie drobnokrystaliczny osad metafosforanu tetracykliny. Calosc mozna schlodzic do tempera¬ tury 15° i mieszac w ciagu godziny. Uzyskany osad po odsaczeniu przemywa sie dwukrotnie acetonem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 35° — 40° do stalej wagi. Otrzymane tym spo¬ sobem preparaty metafosforanu tetracykliny posia¬ daja moc w granicach 650—700 mcg/ml (w przeli¬ czeniu na chlorowodorek tetracykliny) i rozpusz¬ czalnosc nie mniejsza niz 1000 mg w 1 ml wody.Preparaty metafosforanu tetracykliny, otrzyma- ne sposobem wedlug wynalazku posiadaja tempe¬ rature topnienia 176°—180° i zawartosc fosforu w granicach 7,91% —8,29%, srednio 8,14%. 1%-owe roztwory wodne posiadaja pH = 2,2—2,25. Stwier¬ dzono charakterystyczne dla tetracykliny maksi- 25 mum w nadfiolecie przy 355 m^. Krzywa absorpcji w nadfiolecie, wykonana przy uzyciu e^anolowego roztworu preparatu, nie wykazywala róznic w po¬ lozeniu maksimum w porównaniu z wzorcowym preparatem chlorowodorku tetracykliny. 30 Przy oznaczaniu ostrej toksycznosci w stosowa¬ niu dozylnym u mysz uzyskano LD50 = 181. Na pod¬ stawie przeprowadzonych badan analitycznych i farmakologicznych stwierdzono, ze metafosforan tetracykliny, otrzymany sposobem wedlug wyna- 35 lazku, odpowiada, stawianym wymaganiom, jest nietoksyczny i nadaje sie do stosowania w leczni¬ ctwie w postaci róznych form farmaceutycznych.Sposób wedlug wynalazku w szczególnosci wy¬ jasniaja nastepujace przyklady: 40 Przyklad I. Do 3,55 g P205, umieszczonego w kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, dodaje sie 50 ml octanu etylu i 0,45 ml wody destylowanej.Przy ciaglym mieszaniu wprowadza sie 50 ml me- 45 tanolu i po uzyskaniu klarownego roztworu dodaje sie 11,1 g bezwodnej zasady tetracykliny. Po kilku minutach powstaje klarowny roztwór, który mie¬ sza sie nastepnie przez godzine w celu dokladnego przereagowania skladników. Po zakonczeniu mie¬ szania wsypuje sie 1,1 g kwasu szczawiowego i o jego rozpuszczeniu dodaje 1,1 g wegla aktywnego H-ekstra mieszajac w dalszym ciagu przez 5-—10 minut. Po przesaczeniu przez warstwe ziemi okrzemkowej, klarowny przesacz wlewa sie cien¬ kim strumieniem przy ciaglym mieszaniu do 580 ml octanu etylu, mieszajac w ciagu 30 minut i chlo¬ dzac roztwór do temperatury 15°. Otrzymany kry¬ staliczny osad metafosforanu tetracykliny odsaczo¬ ny przemywa sie dwukrotnie acetonem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35—40°.Otrzymuje sie 12 g preparatu o mocy 649 mcg/mg, co odpowiada 7,8 g chlorowodorku tetracykliny i stanowi 70% wydajnosci w stosunku do ilosci uzytej zasady tetracykliny. Rozpuszczalnosc w wo¬ dzie otrzymanego preparatu wynosi ponad 1000 mg/ml.Przyklad II. Roztwór metafosforanu tetracy¬ kliny przygotowany w podany wyzej sposób, przy uzyciu octanu butylu jako rozpuszczalnika i po dodaniu kwasu cytrynowego w ilosci 10% w sto¬ sunku do tetracykliny przerabia sie jak w przykla¬ dzie I. Po wytraceniu preparatu z octanu butylu, przemyciu i wysuszeniu otrzymuje sie 12,9 g osadu o mocy 669 mcg/mg, co odpowiada 9 g chlorowo¬ dorku tetracykliny i stanowi 81% wydajnosci w stosunku do ilosci zasady tetracykliny uzytej do przerobu. Rozpuszczalnosc otrzymanego preparatu wynosi 1000 mg w ml wody. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania krystalicznego metafosfo¬ ranu tetracykliny na drodze reakcji kwasu meta- fosforowego z zasada tetracykliny w srodowisku rozpuszczalników organicznych w temperaturze po¬ kojowej i nastepne wytracenie utworzonego pro¬ duktu octanem etylu lub butylu, znamienne tym, ze przed wytraceniem metafosforanu tetracykliny z roztworu wprowadza sie do niego kwasy karboksy¬ lowe jak np. kwas szczawiowy, kwas cytrynowy lub kwas winowy w ilosciach do 10% w stosunku do ilosci uzytej zasady tetracykliny. Z.-G. „Ruch" W-wa, zani. 1498-65 naklad 400 egz. PL