PL94119B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej,trwalej, polimorficznej, krystalicznej postaci 1.-hy~ droksy-3-(r,1'-dwumetyloheptylo)-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9, umozliwiajacej po podaniu leku doustnie uzyskanie znacznego jego poziomu we krwi ssaków przez dlugi okres czasu. 1-hydroksy-3-alkilo-6,6 i estry przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3507885 jako produkty posrednie w procesach wytwarzania A8 lub A9-czterowodorokannabinoli (A8 lub A9-THC) i nie podano zadnego innego ich zastosowania.A9-THC oraz inne o podobnej budowie dwubenzopirany zarówno otrzymane z surowców naturalnych jak i na drodze róznych procesów syntezy znane sa z niezwykle trudnej rozpuszczalnosci w srodowiskach wodnych.W zwiazku z tym, powaznym problemem bylo oznaczenie farmakologicznej aktywnosci tego typu zwiazków po podaniu ich doustnym, od czasu zaistnienia duzej niepewnosci co do wielkosci absorpcji tych niezwykle trudno rozpuszczalnych zwiazków po ich podaniu doustnie. Niepewnosc te komplikowala ponadto ich sklonnosc pozostawania w stanie stalym w kilku polimorfjcznych formach.Okazalo sie, ze znane polimorfjczne postacie 1-hydroksy-3-(V,1'-dwumetyloheptylo)-6,6-dwumetylo,6^a,7 8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 nie ulegaja absorpcji w ilosci terapeutycznie skutecznej po' ich podaniu droga pokarmowa. Niektóre z nich sa uzyteczne jako leki pod warunkiem, ze sa podane w formie roztworu bezposrednio po jego przygotowaniu. Nie mozna ich natomiast stosowac w postaci preparatów zawierajacych skrobie, gdyz wkrótce po zmieszaniu ze skrobia psuja sie i traca swoja biologiczna aktywnosc.2 94 119 Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowa,trwala, polimorficzna postac 1-hydroksy-3-0',r«dwume tyloheptylo)-6,6 wlasciwosciami fizycznymi takimi jak podwójne zalamywanie swiatla pod mikroskopem polaryzujacym, pochlanianie ciepla w róznicowych analizach cieplnych w temperaturze 156°C i 162°C oraz nastepujaca dyfrakcja sproszkowanej próbki w promieniach X przy zastosowaniu napromieniowania poprzez filtr chromowy o dlugosci fali 2.2896 A. „d"wA 14,5 ,5 8,4 7,2 6,50 550 4,85 4,10 3,90 3,35 l/lo 100 60 40 60 05 40 Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze do duzej ilosci wody dodaje sie etanolowy roztwór fizjologicznie nieprzyswajalnej polimorficznej postaci 1-hydroksy-3-(V,V-dwumetyloheptylo)-6,6-dwumetylo-6,- 6a,7,8,10r10a-szesciowodoro-9H/dwubenzo[b/d]plranonu-9/otrzymanej droga rekrystalizacji z acetonu lub hek¬ sanu. Stosowana jako substrat postac pblimorficzna nie ulega absorpcji po jej podaniu doustnym i nie jest zdolna do wytworzenia znacznego poziomu leku we krwi. Dwubenzop irano n, bedacy zwiazkiem praktycznie nierozpusz¬ czalnym w wodzie wytraca sie natychmiast w postaci osadu. Po dalszym mieszaniu przez krótki okres czasu otrzymuje sie produkt w postaci polimorficznej o wyzej wymienionych wlasciwosciach fizycznych, który saczy sie. i suszy.W przypadku gdy wskazane jest otrzymanie produktu nadajacego sie do znacznie przedluzonego okresu przechowywania mozna stosowac srodki opózniajace proces tworzenia sie krysztalów takie jak poliwinylopiroli- don, metyloceluloza, algininian sodowy, dekstran, zelatyna, lub okacja. Zapobiegaja one przeksztalceniu nowej polimorficznej postaci w zwykla postac, otrzymywana zazwyczaj w wyniku rekrystalizacji zwiazku z acetonu lub heksanu. Stosowanie tych srodków nie jest jednak konieczne. Jesli wskazane jest uzycie jednego z tych srodków powinien on byc dodany do wody przed wprowadzeniem do niej etanolowego roztworu .zwiazku.Nieoczekiwane i korzystne wlasciwosci nowej polimorficznej postaci, wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku, polegaja na tym, ze w przeciwienstwie do postaci znanych jest ona latwo absorbowana, co umozliwia uzyskanie wysokiego poziomu leku we krwi po jego podaniu doustnym. Ponadto jest ona trwala w obecnosci skrobi, to znaczy po zmieszaniu ze skrobia, która stanowi powszechnie stosowany dodatek do.preparatów farmaceutycznych, nie traci biologicznej aktywnosci* Zwiazek posiadajacy nowa postac polimorficzna mozna zmieszac ze skrobia uzyskujac odpowiedni srodek farmaceutyczny, który nawet po uplywie znacznego okresu czasu daje zadany,poziom leku we krwi.Preparat farmaceutyczny przygotowuje sie przez dokladne zmieszanie 1 czesci 1-hydrok$y-3-<1',1' loheptylo(-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-$zesciowodoro-9H-dwubenzo[brd]piranonu-9 w postaci polimorficznej otrzymanej wyzej opisanym sposobem z 9 czesciami skrobi kukurydzianej i otrzymana mieszanine umieszcza sie w zelatynowych kapsulkach. Badania przeprowadza sie na dwóch psach podajac preparat droga pokarmowa.Obserwowane efekty uboczne w porównaniu z innymi formami podanymi pozajelitowo lub absorbujacymi sie z przewodu pokarmowego przejawialy sie w postaci sklonów glowy, przechylów ciala i bezwladu ruchowego.Preparaty skrobiowe w kapsulkach podawano ponownie po dwóch tygodniach, a nastepnie po uplywie dziesieciu tygodni uzyskujac identyczne rezultaty, co dowodzi, ze polimorficzna postac krysztalów otrzymana sposobem wedlug wynalazku jest trwala w obecnosci skrobi.Inne polimorficzne postacie 1-hydroksy-3-(r-1'-dwumetyloheptylo(6,6-dwumetylo-6^a,73J0/10a-«zescio- wodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9, aczkolwiek aktywne w roztworze, wkrótce po zmieszaniu ze skrobia traca swoja biologiczna aktywnosc.Nie jest dokladnie wiadomo jakie przemiany zachodza podczas zmieszania zwiazku ze skrobia. Przypuszcza sie, ze zwiazek jest kompleksowy ze skrobia albo ulega rekrystalizacji spwodowanej zawartoscia^ skrobi wilgoci, która czasami wystarcza do spowodowania powtórnej krystalizacji. Chociaz nieznany jest dokladnie charakter i mechanizm tej przemiany zostalo stwierdzone, ze wszystkie znane dotychczas postacie polimorficzne traca po zmieszaniu ze skrobia swoja aktywnosc biologiczna w przeciwienstwie do postaci wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku, która zachowuje stabilnosc.94 119 3 Ponizszy przyklad ilustruje przedmiot wynalazku.Przyklad. Roztwór 1g l-hydroksy-a-d^r-dwumetyloheptylol-e^-dwumetylo-e^a^^JOJOa-szesci- owodoro-9H silnym mieszaniu. Po calkowitym dodaniu etanolowego roztworu i dalszym mieszaniu wciagu 4 godzin wydzielony osad 14iydroksy'3-(1'-1'-dwumetyloheptylo)-6#6-dwumetylo-6r6ar73r10r10a-szesciowodoro-9H-dwu- benzo[b,d]piranonu-9 saczy sie. Otrzymany dwubenzopiranon posiada postac polimorf jczna i charakteryzuje sie podanymi uprzednio wlasciwosciami fizycznymi.Zwiazek ten posiada forme mikrokrystaliczna o wielkosci czasteczek w granicach 2,2-26 mikronów, przy czym 50% objetosciowo czasteczek posiada wymiary mniejsze od 7,2 mikrona. / PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej, trwalej, polimorficznej postaci 1-hydroksy-3-(1',r-dwumetyloheptylo)-6,6"dwu^ metylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b^i]piranonu-a znamienny tym, ze etanolowy roz¬ twór

1-hydroksy-3-( 1^1' lranon-9 dodaje sie,gwaltownie mieszajac,do duzej objetosci wody.