PL51581B3 - - Google Patents

Description

Opublikowana 15.IX.1966 511581 KI 12 o, 25 mkp c mXc UKD fe" ?^™z9o\ Wspóltwórcy wynalazku: mgr Wojciech Sobiczewski, mgr Jan Elsner Wlasciciel patentu: Instytut Antybiotyków, Warszawa (Polbka) Sposób otrzymywania krystalicznego metafosforanu tetracykliny Wedlug patentu glównego reakcji z kwasem me- tafosforowym poddaje sie oczyszczona farmako- pealna zasade tetracykliny w obecnosci kwasów karboksylowych, tak jak szczawiowego, które do¬ daje sie do ukladu reakcyjnego w ilosci nie prze¬ kraczajacej 10%.Obecnie stwierdzono, ze jako produkt wyjsciowy, do utrzymywania krystalicznego metafosforanu te¬ tracykliny mozna stosowac szczawian tetracykliny lub polaczenie kompleksowe tetracykliny z mocz¬ nikiem, które otrzymuje sie, jako pólprodukt przy izolowaniu tetracykliny z roztworów zawierajacych te nantybiotyk. Znane sa metody izolowania te¬ tracykliny (z plynu pofermentacyjnego, zawiera¬ jacego domieszke chlorotetracykliny), polegajace na wytraceniu z roztworu, w jednym z pierwszych etapów izolowania, polaczenia tetracykliny z mocz¬ nikiem lub kwasem szczawiowym.W tych warunkach chlorotetracyklina (w trakcie biosyntezy tetracykliny wiekszosc stosowanych szczepów Streptomyces wytwarza równiez sladowe ilosci chlorotetracykliny) pozostaje w roztworze, a wytracony pólprodukt, nie zawierajacy chlorote¬ tracykliny, po wysuszeniu poddaje sie dalszej prze¬ róbce w kilku etapach w celu otrzymania farma- kopealnej zasady tetracykliny, która dotychczas wykorzystywano jako produkt wyjsciowy do otrzy¬ mywania metafosforanu tetracykliny. Do wytrace¬ nia wspomnianych polaczen tetracykliny konieczne 10 1S 20 30 jest uzycie równych molamie ilosci mocznika lub kwasu szczawiowego.Znana jest równiez metoda stosowania wspom¬ nianych wyzej polaczen tetracykliny z mocznikiem lub kwasem szczawiowym w odniesieniu do wy¬ twarzania heksametafosforanu tetracykliny (opis patentowy nr 48 123). Ten ostatni zwiazek w od¬ róznieniu od metafosforanu posiada odmienne wla¬ snosci fizyko-chemiczne i otrzymywany jest w sro¬ dowisku uwodnionym.Na podstawie szeregu doswiadczen stwierdzono, ze w celu uzyskania dobrze rozpuszczalnego w wo¬ dzie metafosforanu tetracykliny, do reakcji mozna uzyc wspomniane polaczenia tetracykliny z mocz¬ nikiem lub kwasem szczawiowym.Postep wedlug niniejszego wynalazku polega na ominieciu kilkuetapowego izolowania tetracykliny poprzez kompleks mocznikowy lub szczawiowy do farmakopealnej zasady, która dotychczas stosowa¬ no do syntezy metafosforanu tetracykliny, a uzyciu pólproduktu z procesu oczyszczania tetracykliny, mianowicie szczawianu tetarcykliny lub polaczenia z mocznikiem.Sposób wedlug wynalazku pozwala uzyskac kry¬ staliczny preparat metafosforanu tetracykliny z cal¬ kowita wydajnoscia rzedu 80 — 90% bez koniecz¬ nosci dodatkowego przerobu lugów pokrystalicz- nych. 51581s Otrzymane preparaty sa biologicznie czynne i charakteryzuja sie bafdzo dobra rozpuszczalnoscia w wodzie, a mianowicie 1 g/l ml.Moc preparatów otrzymanych w przeliczeniu na chlorowodorek tetracykliny wahala sie od 681 — 5 710 mcg/ml, zawartosc ibsforu 7,67% — 8,08%. Roz¬ twory wodne 1-procentowe posiadaly pH w grani¬ cach 2,2 — 2,25. Przy podaniu dozylnym myszom LDgo wynosila = 250.Uzylskahe w sposób opisany w niniejszym wy- 10 nalazku preparaty metafosforanu tetracykliny od¬ powiadaly wymaganiom stawianym do stosowania w lecznictwie ludzkim.Sposób wedlug wynalazku w szczególnosci wy¬ jasniaja nastepujace przyklady: 15 Przyklad I. Do 7,1 p P205 w kolbie zaopa¬ trzonej w mieszadlo dodaje sie 140 ml octanu etylu i 0;9 ml wody destylowanej. Przy ciaglym miesza¬ niu dodaje sie 28,48 g szczawianu tetracykliny ^ i miesza w ciagu godziny, po czym dodaje 2 g we¬ gla aktywowanego 1 miesza" jeszcze 5 mihtrt. Mie¬ szanine saczy sie na lejku Buchnera przez cienka warstwe ziemi okrzemkowej. Otrzymany przesacz wlewa sie do 1800 ml octanu etylu i miesza jeszcze 25 30 minut, krysztaly metafosforanu tetracykliny saczy sie i suszy do stalej wagi w temperaturze 35°C. Gotowy produkt otrzymuje sie z calkowita wydajnoscia 80%. Rozpuszczalnosc w Wodzie otrzy¬ manego preparatu wynosi 1 g/l ml. ^ i Przyklad II. Do 3,35 g P20« dodaje sie 50 ml octanu etylu, 0,45 ml wody destylowanej i 50 ml metanolu. Po uzyskaniu klarownego roztworu do¬ daje sie 13,36 g polaczenia mocznikowego tetracy¬ kliny, 1 g wegla aktywowanego i miesza godzine, a nastepnie s^czjf przez ziemie ofcrzerhkowa. Kla¬ rowny roztwór wlewa sie do 65& nil octanu etylu f miesza dalsze 30 ttiinut. Uzyskany osad saczy sie, przemywa acetonem i eterem, p# czyrii suszy w temperaturze 34°— 35QC do stalej wagi. Preparat metafosforanu tetracykliny uzyskuje sie z wydaj¬ noscia 90%. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania krystalicznego metafosfo¬ ranu tetracykliny przez polaczenie antyftiotyku z kwasem metafosforowym w srodowisku nie- wodnym, w temperaturze pokojowej, w obecno¬ sci kwasów kafboksylowycn wedlug patentu nr 50 523 ifiamieniif #m, ze reakcji z kwasem metafosforowym poddaje sie polaczenie kom¬ pleksowe tetracykliny z kwasem szczawiowym*
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze reakcji z kwasem metafosforowym pod¬ daje sie polaczenie kompleksowe tetracykliny z mocznikiem. ZG „Ruch" W-wa, zam. 768-66, naklad ólO egz. PL