PL49865B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano. 09.X.1961 (P 97 454) 12.X.1960 dla.zastrz. 2 Dania 18.IX.1965 49865 KI 12 o, 25 UKD Twórca wynalazku: Torkil Holm Wlasciciel patentu: Kefalas A/S, Kopenhaga (Dania) BIBLIOTEKA Sposób wytwarzania dwubenzo- [a, d] -cyklohepta- [1,4] -dienów i ich soli addycyjnych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia dwubenzo- [a, d] cyklohepta- [1, 4]v -dienów wedlug wzoru 1, w którym Am oznacza nizsza alkiloamine, nizsza dwualkiloamine, rodnik aminy heterocyklicznej o nasyconym piecióczlonowym pierscieniu lub rodnik aminy heterocyklicznej o na¬ syconym szescioczlonowym pierscieniu, R nato¬ miast oznacza wodór, chlorowiec taki jak chlor, brom lub fluor, trójfluorometyl lub nizszy alkil, jak równiez nietoksyczne addycyjne sole z kwasem.Zwiazki wedlug wzoru 1 oraz ich sole addycyjne sa wysokowartosciowymi lekami i sa uznane za skuteczne w dziedzinie psychoterapii, zwlaszcza w leczeniu depresji endogenicznej.Zwiazki wedlug wzoru 1, w których Am oznacza trzeciorzedowa grupe aminowa, sa opisane na przy¬ klad w patencie belgijskim nr 577 057. Wedlug metody opisanej w patencie belgijskim zastosowa¬ ny dwubenzo- [a, d] cyklohepta- [1, 4] -dien-5-on reaguje ze zwiazkiem Grignarda Am • CH2 • CH2 • • CH2 • MgX, po czym mieszanine hydrolizuje sie, a otrzymany karbinol odwadnia. Wedlug tego zna¬ nego sposobu nie mozna uzyskiwac takich zwiaz¬ ków, w których Am jest nizsza drugorzedowa grupa aminowa, gdyz brak reaktywnego wodoru w takiej grupie uniemozliwia sporzadzenie odpowiedniego zwiazku Grignarda. Poza tym znana metoda jest niedogodna i dlatego, ze stosowane tu zwiazki Grignarda nie sa latwo dostepne, zwlaszcza w skali technicznej, a ponadto reakcja nie zawsze przebie¬ ga latwo, zas niewielkie odchylenia w warunkach 10 15 20 25 30 reakcji powoduja w rezultacie czesto znaczne zmniejszenie wydajnosci.Sposób wedlug wynalazku umozliwia otrzymywa¬ nie takich wysokowartosciowych dwubenzo- [a, d] -cyklohepta [1,4] -dienów wedlug wzoru 1, jakich nie mozna wytwarzac za pomoca znanych metod, a z drugiej strony eliminuje czesciowo wyzej wspomniane niedogodnosci.Jesli zwiazki wedlug wzoru 1 sa asymetrycznie podstawione w pierscieniach fenylowych, moga one istniec jako dwa izomery geometryczne typu cis- -trans,^tóre to izomery pomimo podobienstwa nie sa identyczne pod wzgledem swoich wlasciwosci farmakodynamicznych. Izomery te mozna oddzie¬ lac wedlug znanej metody.We wzorze 1, jak równiez w innych wzorach ter¬ min nizszy alkil odnosi sie do rodnika alkilowego zawierajacego do osmiu atomów wegla, najkorzyst¬ niej zas nie wiecej niz trzy atomy wegla. Rodnik moze miec prosta lub rozgaleziona budowe lancu¬ cha i moze go stanowic na przyklad reszta metylo¬ wa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa izobutylowa, amylowa, heksylowa, heptylowa, okty- lowa itp.Sposób wedlug wynalazku polega na wytwarza¬ niu zwiazków wedlug wzoru 1, lub ich soli oddy- cyjnych z kwasami, przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R ma znaczenie wyzej po¬ dane, z halogenkiem etylomagnezowym w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym np. eterze ety¬ lowym lub tetrahydrofuranie, nastepnie przez hy- 498653 drolize otrzymanego kompleksu magnezowego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, który odwadnia sie cs zwiazku o wzorze 4. Otrzymany w ten spo¬ sób zwiazek poddaje sie reakcji z organicznym kwasem nadtlenowym az do uzyskania zwiazku o wzorze 5, który po zadaniu roztworem kwasu siarkowego daje zwiazek o wzorze 6. Zwiazek o wzorze 6 przez reakcje z formaldehydem i sola aminy AmH, której grupa Am ma wyzej podane znaczenie, przeksztalca sie w zwiazek- o wzorze 7, który podSany redukcji daje zwiazek o wzerze 8.Przez odszczepienie wody od zwiazku o wzorze 8 uzyskuje sie zwiazek o wzorze 9, który jest iden¬ tyczny z wzorem 1. Utworzony przy tym procesie dwubenzo- [a, d] cyklohepta [1, 4] -dien o wzorze 1 wydziela sie jako wolnia zasade lub w formie ad¬ dycyjnej soli z kwasem. Otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, wzglednie jego sól addycyjna jest mieszani¬ na izomerów, których wyodrebnianie, wedlug po¬ trzeby, przeprowadza sie wedlug znanych metod.Wszystkie ¦ zwiazki wedlug wzorów 3 — 8 byly * Sotychcial substancjami nieznanymi.Odwadnianie zwiazków o wzorach 3 i 4 przebiega szczególnie latwo, przy czym jako czynniki odwa¬ dniajace mozna korzystnie stosowac organiczne "halogenki kwasów, jak cElorek acetylu, nieorga¬ niczne halogenki kwasów, jak chlorek tionylu lub tlenochlorek fosforu, chlorowodór w lodowatym kwasie octowym itp.. •¦ Reakcja, w wyniku której uzyskuje sie ze zwiaz¬ ku o wzorze 5 zwiazku o wzorze 6 moze byc prze¬ prowadzona bez uprzedniego wydzielania zwiazku o wzorze 5* Reakcja otrzymywania zwiazku o wzorze 7 ze zwiazku o wzorze 6 jest znana jako reakcja Man- nicha i przy zachowaniu warunków zazwyczaj sto¬ sowanych przy tego rodzaju reakcjach; przebiega bez przeszkód. Redukcje zwiazku o wzorze 7 prze¬ prowadza sie przy uzyciu katalizatora platynowego.Przebieg reakcji majacej na celu odwodnienie zwiazku o wzorze 8 do zwiazku o wzorze 1 byl nieprzewidziany, gdyz odwodnienie moglo by na¬ stapic równiez pomiedzy dwoma sposród atomów wegla lancucha bocznego. Odwadnianie to orzebie- ga najkorzystniej pod dzialaniem silnie odwadnia¬ jacych nieorganicznych halogenków kwasowych jak tlenochlorek fosforu lub chlorek tionylu, w obecnosci aminy trzeciorzedowej, jak pirydyna lub chinolina, jako czynnika wiazacego halogeno- wodory.W przypadku wyodrebnienia zwiazku o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej, nalezy wybrac taki kwas, który zawiera anion nie majacy wlasciwosci to¬ ksycznych i dopuszczalny z punktu widzenia farmakologii, w granicach stosowanych w terapii.Typowymi solami addycyjnymi sa chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, azotany, octa¬ ny, mleczany, cytryniany, winiany i dwuwiniany, burisztyniany, szczawiany, metylosulfoniany i ety- losulfoniany.Ponizej przytoczone przyklady maja charakter objasniajacy i nie ograniczaja zakresu stosowania sposobu wedlug wynalazku.Przyklad I. 5-(3,-dwumetyloaminopropylideno) • -dwubenzo la, dl-cyklohepta-[l, 4]-dien i jego chlo¬ rowodorek. 4 67 g dwubenzo-[a, d]-cyklohepta-[1„ 4]-dien-5-on rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego eteru i dodaje sie roztwór 0,6 mola bromku etylomagnezowego w eterze przy równoczesnym mieszaniu pod chlod- 5 nica zwrotna. Nastepnie dodaje sie do mieszaniny reagujacej wode i kwas octowy w nadmiarze, po czym oddziela sie warstwe eterowa, przemywa sie woda i eter odparowuje z lazni parowej. Otrzy¬ many w ten sposób 5-etylo-dwubenzo-[a, d]-cyklo- j0 hepta- [1, 4] -dien-5-ol traktuje sie mieszanina 50 ml chlorku acetylu i 50 ml bezwodnika octo¬ wego i ogrzewa przez 10 minut w temperaturze 50 °C, po czym wylewa sie mieszanine reakcyjna na 300 g drobno kruszonego lodu i pozostawia 15 w temperaturze pokojowej dopóki nadmiar bez¬ wodnika octowego nie ulegnie hydrolizie. Nastep¬ nie mieszanine ekstrahuje sie 300 ml eterki w roz¬ dzielaczu, po czym faze eterowa oddziela sie, suszy i odparowuje eter z lazni parowej. Po przedesty- 20 lowaniu pozostalosci w prózni otrzymuje sie 5-ety- lideno-dwubenzo- [a, d] -cyklohepta- [1, 4] -dien o temperaturze wrzenia 160 °C, przy 2 mm Hg.Wydajnosc wynosi 63 g. 63 g pochodnej etylideno- wej rozpuszcza sie w 315 ml bezwodnego kwasu 25 mrówkowego i w temperaturze 60 °C przy jedno¬ czesnym mieszaniu wkrapla roztwór 40 ml 35°/o- -owego perhydrolu. Mieszanine te utrzymuje sie przez dwie godziny w temperaturze 70 °C, po czym studzi Ja, rozciencza jednym litrem wody i ekstra- sp ,huje za pomoca eteru. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda i rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, eter zas odparowuje sie z lazni parowej. Do pozostalosci, która zawiera 5-(l,-hydroksyetylo)- dwubenzo- [a, d] -cyklohepta- 35 [1, 4]-dien-5-ol dodaje sie 140 ml 25°/o-wego (Vo obj.) kwasu siarkowego i mieszanine te ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez dwie godziny. Po ostu¬ dzeniu mieszaniny poddaje sie ja ekstrakcji za po¬ moca eteru, a warstwe eteru suszy sie i odparo- 4o wuje z lazni parowej. Pozostalosc destyluje sie w prózni, a frakcje o temperaturze wrzenia 165— 175 °C przy 1 mm Hg oddziela sie i krystalizuje powtórnie z eteru naftowego. Otrzymany w tym procesie 5-aceto-dwubenzo- [a, d] -cyklohepta- [1, 4] 45 -dien ma postac bezbarwnych krysztalów i tempe¬ rature topnienia 71—72 °C, przy czym uzyskuje sie go w ilosci 55 g.. .. ' Mieszanine 12 g 5-aceto-dwubenzo-[a, d]-cyklo- hepta [1, 4] -dienu, 2,5 g paraformaldehydu, 6,5 g 50 chlorowodorku dwumetyloaminy, 30 ml etanolu i 0,3 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia przez 19 godzin pod chlodnica zwrotna na lazni parowej. Nastepnie odparowuje sie rozpusz¬ czalnik, a pozostalosc wytrzasa sie z woda i eterem. 55 Po oddzieleniu warstwy wodnej dodaje sie do niej roztwór amoniaku w nadmiarze, co powoduje wy¬ dzielenie sie oleju, który ekstrahuje sie eterem.Warstwe eterowa suszy sie i eter odparowuje w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml CA acetonu i dodaje sie roztwór chlorowodoru w ete- bU rze az do odczynu slabo kwasnego. Powoduje to krystalizacje 10 g chlorowodorku 5-(3'-dwume- tyloaminopropionylo)-dwubenzo- [a, d] -cyklohepta- [1, 4] -dienu w postaci bialych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 175—176 °C. 65 Otrzymany chlorowodorek rozpuszcza sie w 250 ml4986S metanolu i uwodarnia sie wodorem w temperatu¬ rze 25 °C pod cisnieniem 3 atmosfer przy równo¬ czesnym wytrzasaniu przez 4 godziny, przy czym dodaje sie jako katalizator 0,5 g tlenku platyny.Po odsaczeniu katalizatora, filtrat odparowuje sie do sucha z lazni parowej, po czym zadaje sie po¬ zostalosc 50 ml acetonu. Otrzymuje sie 9,5 g chlo¬ rowodorku S-Cr-hydroksy-S^dwumetyloaminopro- pylo)-dwubenzo-[a, d]-cyklohepta-[l,4]-dienu w po¬ staci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 191—193 °C. 5 g otrzymanego ostatnio chlorowodorku roz¬ puszcza sie w 10 ml pirydyny i chlodzac wkrapla sie do niego roztwór 10 ml tlenochlorku fosforu w 25 ml pirydyny, utrisyniujac temperature reak¬ cji popffcej 3(f^^Na#fephili utrzymjuje sie ^aiesza- ni&e przez 15 minut w temperaturze'?30 °C fIJrzez 40 mityut w tentperaturze 95 °C. Po ostudzeniu jwy- lewa sie m^estfaiune. do 20£ g drobnóVpokm$zpnego lodu i alkalizuje wodbrotleiikiem'sodówJtó? Miesza¬ nine te ekstrahuje sie eterem, warstwe eterowa oddziela, suszy i odparowuje eter w prózni z lazni parowej. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci acetonu, po czym dodaje sie do mieszaniny kropla¬ mi eterowy roztwór chlorowodoru az do odczynu slabo kwasnego. Wykrystalizowuje 3,6 g chlorowo¬ dorku 5-(3'-dwumetyloaminoprppylideno)-dwuben- zo- [a, d] -cyklohepta- [1,4] -dienu w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 197—198 °C. C y\ ' u¥ Przyklad II.\ 5-(3'-met^io4minopropylideno) -dwubenzo-[a, d]-cyklohepta-[l, 4]-dien i jego chlo¬ rowodorek.Jesli proces wedlug przykladu I przeprowadzi sie uzywajac 4,5 g metyloaminy zamiast dwumetylo- aminy, wówczas otrzymuje sie chlorowodorek 5- (3'-metyloaminopropionylo)-dwubenzo-[a, d]-cyklo- hepta- [1,4] -dienu jako biala substancje krysta¬ liczna o temperaturze topnienia 170—172 °C. Przez redukcje chlorowodorku wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie chlorowodorek S-fr-hydroksy^-metylo- aminopropylo) -dwubenzo- [a, d] -cyklohepta- [1, 4] -dienu w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 182—185 °C. Po odwod¬ nieniu tegozs cji^o^otlorkir wedlu^sposobtr^ocisane- gp W przykladzie I, jedynie z ta róznica, ze; mie¬ szanina po zanalizowaniu za pomoca wodorotlen¬ ku sótipwegajest.ojgrze^yana przez'5mmut^tf tem¬ peraturze**^ °C. Otrzymuje Sie chlorov(rodorek 5- ^'-metyloaminopropylidenoj^dwubenzo- [a, d] -cy- klohepta-[l, 4]-dienu yt postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 215—216 °C.Przyklad III. 5-(3'-morfolinopropylideno) -dwubenzo- [a, d] -cyklohepta- [1, 4] -dien i jego chlorowodorek.Jesli przeprowadza sie proces wedlug przykla¬ du I uzywajac 13 g Pkof|d0jf^\amiast dwumetylo- aminy, otrzymuje sie chlorowodorek S-^-morfoli- nopropionylo)-dwubenzo-[a, d]-cyklohepta-[l, 4] -dienu w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 175—177 °C. Przez reduk¬ cje" tegoz chlorowodorku sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek S^r-hydroksy-S^morfolinopropylo) -dwubenzo-[a, d]-cyklohepta-[l, 4]-dienu w formie bialej substan- 10 25 80 35 40 45 50 55 60 cji krystalicznej o temperaturze topnienia 180— 182 °C. Przez odwodnienie tego chlorowodorku, jak opisano w przykladzie I, otrzymuje sie chloro¬ wodorek 5-(3'-morfolinopropylideno)-dwubenzo-[a, d]-cyklohepta-[l, 4]-dienu w postaci bialej sub¬ stancji krystalicznej o temperaturze topnienia 231—233°C. ^ Przyklad IV. 5-(3'-piperydyrioFropylideno)- dwubenzo-[a, d]-cyklohepta-[l, 4J*-dienj jego chlo¬ rowodorek. // ' v Jesli przeprowadza sie proces wedlu£ przykla¬ du I uzywajac 12,5 g piperydyna zamiajft dwume- tyloaminy, otrzymuje sie chloro)tiw^ffek 5-(3'-pi- periydynopropylideno)-dwubenzona, d]-tyklohepta- [1, 4]-dienu jako bezbarwne krysztaly q-tempera¬ turze toM|jmtar 217—218 °C.% **-. j fPr\ V$B3d ^ri^iffll^-B-CS^dwiimetyao^ino- propylideno)-dwubenzo-[a, d]-cykloheptatU^ 4]- dien i jego chlorowodorek. . w *• * Jesli przeprowadza sie proces wedlug przykla¬ du I uzywajac 78 g 3-chloro-dwut)enz54a, d]-cylflo- hepta-[l, 4]-dien-5-onu zamias^ dMibenzo-[a, d]- cyklohepta-[l, 4]-dien-5-onu Wówczas \otrzymuje sie chlorowodorek 3-chloro-5-(^dwumj^loamino- propylideno)-dwubenzo-[a, dj-c^lohepia-ll, 4]-die¬ nu w postaci bialych krysztalów" o" temperaturze topnienia 210—212 °C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwubejpzd^^0|cyklo- ~hepta-[l, 4]-dienów i ich soli addycyjnych o wzorze 1, w którym Am oznacza nizsza alkilo- amine, nizsza dwualkiloamine, rodnik aminy heterocyklicznej o nasyconym piecioczlonowym pierscieniu, wzglednie rodnik aminy heterocy¬ klicznej o nasyconym szescioczlonowym pier¬ scieniu, R zas oznacza wodór, halogen, tr(ój- fluorometyl lub nizszy alkil, oraz nietoksyczne addycyjne sole z kwasem, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2^ w którym R zdefiniowano wyzej, poddaje sie reakcji z halogenkiem etylo- magnezowym w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, otrzymanyr, kopa^eks magnezowy 1 hydroli^uje sie t^^Aworidny"%^ tp&^*EQsób zwiazek o wzorze 3 odwadnia siel^o zwiazftu o*wzojrze 4, który nastepnie poddaj^ssie reakdji z organicznym kwasem nadtleno^cy^, a ojc&y- many zwiazek o wzfaze 5-traktuje sieT^tfzItwo- rem kwasu siarkowego,,-w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 6, który z* kolei poddaje sie . reakcji z formaldthydem iV$QjMU aminy AmH, w której Am ma znaczenie wyzej podane, po czym otrzymany w ten sposób zwiazek o wzo¬ rze 7 redukuje sie do zwiazku o wzorze 8, który odwadnia sie do dwubenzo-[a, d]-cyklohepta^ [1, 4]-dienu o wzorze 1 |,wy*|^|*|jako wolna zasade, wzglednie w postaci soli addycyjnej, po czym zwiazek *o wzorze 1 wzglednie jego sól addycyjna, stanowiace mieszanine izomerów, ewentualnie rozdziela sie znanymi metodami na poszczególne izomery.
2. 2. Sposób •wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza wodór, zas Am dwumetyloamine.49865 C*CH'CH2-CVAm CH,-CH2 C O Wzór i Wzór 2 ,CH,CH. *'N/X C2HS OH aCH$CHz CH' CH3 Nzór 3 Wzór 449865 CHiCHf CHOHCH3 OH CH2-CH2 C COCHz H Wzór 5 Mór 6 CH,-CH CO-CH2CH2'Am H CHyCH- CHOHCH2'CH2'Am Mór 7 Mór 8 10 a $ ^ 4 CH-CHZ-CH2-Am Mór 9 PL