PL65441B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 06.VII.1966 Wegry Opublikowano: 20.X.1972 65441 KI. 12o,25 MKP C07c 35/02 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Zoltan Budai, Laszló Pallos, Endre Komlós, Lujza Er- delyi Wlasciciel patentu: Egyesiilt Gyógyszer es Tapszergyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania pochodnych alkiloaminoalkiloeterów cykloalkanolu Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarza¬ nia pochodnych alkiloaminoalkiloeterów cykloalkanolu i ich soli.Sposród zasadowych eterów trzeciorzedowych alkoho¬ li znane sa etery 1-fenylocykloheksylowe, majace slabe dzialanie antyhistaminowe [Chem. Listy 42, 175 (1948)].Poza tym znane sa alkiloetery zawierajace zasadowe grupy organiczne 1-fenylocykloalkanoli i 1-benzylocyklo- alkanoli. Zwiazki te, majace glównie wlasciwosci zwal¬ czania choroby Parkinsona, jak wykazaly najnowsze ba¬ dania, dzialaja blokujaco na centralny uklad nerwowy (opisy patentowe Niemieckiej Republiki Federalnej nr 1090201, nr 1094738, nr 1096347 i nr 1110155).Na podstawie dalszych badan stwierdzono, ze zasado¬ we etery 1-arylo-, 1-aralkilo- oraz 1-alkilocykloalkanoli, w przeciwienstwie do zwiazków przytoczonych w wyzej podanych publikacjach, dzialaja glównie rozkurczowo i uspokajajaco, rozszerzaja naczynia obwodowe, powodu¬ ja miejscowe znieczulenie oraz dzialaja przeciwwrzodo- wo, natomiast ich wlasciwosci zwalczania choroby Par¬ kinsona sa bardzo slabe lub nawet nie przejawiaja ich wcale.Alkiloetery tego typu, zawierajace grupy zasadowe, moga byc wytwarzane syntetycznie w znany sposób za pomoca metody Williamson'a lub przy uzyciu aktyw¬ nych estrów, na przyklad estrów mesylowych i tosylo- wych. Ogólnie biorac, eteryfikacja moze byc prowadzo¬ na bez trudnosci, ale z uwagi na powstawanie znacznej ilosci produktów ubocznych, wytwarzanie monoalkilo- aminoalkanoli oraz odpowiednich alkilohalogenków, 10 15 20 25 30 stosowanych przy tej metodzie jako materialy wyjscio¬ we, jest mozliwe tylko z bardzo niska wydajnoscia, wy¬ noszaca 15—20% wydajnosci teoretycznej. Wad tych nie ma natomiast sposób wedlug wynalazku.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mo- noalkiloaminoalkiloeterów cykloalkanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe fe- nylowa lub grupe monochlorowoofenylowa, R2 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, majacy 1—4 atomów wegla, korzystnie rodnik metylowy lub etylowy, R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzo¬ rze —COOR4, w którym R4 oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, zwlaszcza metylowy lub etylowy, A oznacza rod¬ nik alkilenowy prosty lub rozgaleziony o 2—5 atomach wegla, n oznacza liczbe calkowita 4—6, zas m oznacza liczbe calkowita 0—8.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 WY~ twarza sie latwo i z dobra wydajnoscia, poddajac eter o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, A, m oraz n maja wyzej podane znaczenie, zas R5 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, majacy 1—4 ato¬ mów wegla, reakcji z estrem alkilowym kwasu chloro- mrówkowego o ogólnym wzorze 3, w którym R4 ma wy¬ zej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek kar- boalkoksylowy o ogólnym wzorze 1, w którym R3 ozna¬ cza grupe —COOR4, a symbole R1, R2, A, m, n oraz R4 maja wyzej podane znaczenie, zmydla sie w razie po¬ trzeby w znany sposób do zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R3 oznacza atom wodoru.Reakcje eterów o wzorze 2 z estrami o wzorze 3 pro- 6544165441 wadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku niepolarnym, zwlaszcza w benzenie, w temperaturze wrzenia rozpu¬ szczalnika, przy czym jako ester o wzorze 3 korzystnie jest stosowac ester etylowy. Zmydianie zwiazku karboal- koksylowego o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe —COOR4, moze byc dokonywane w rozpuszczalniku po¬ larnym, korzystnie w srodowisku alkoksylowym zawie¬ rajacym alkalia, zwlaszcza wodorotlenek potasowy.Zwiazki eterowe o wzorze 1 mozna oczyszczac przez destylacje, korzystnie destylacje frakcjonowana pod zmniejszonym cisnieniem.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja wlasciwosci zasadowe i z kwasami tworza sole addycyjne. Z soli tych mozna wytwarzac wolne za¬ sady, a sole wytwarza sie z zasad, poddajac je reakcji z odpowiednim kwasem nieorganicznym lub ogranicznym, na przyklad z kwasem chlorowodorowym, bromowodo- rowym, maleinowym, fumarowym, etanosulfonowym 1,1'- -metyleno-bis- (2-naftalo-3-karboksylowym), siarkowym, fosforowym, octowym, cytrynowym lub innymi kwasami farmakologicznie dopuszczalnymi, korzystnie w obecno¬ sci odpowiedniego rozpuszczalnika, z którego mozna sól wyodrebniac. Sole przeprowadza sie w wolne zasady przez rozpuszczenie soli w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku, zobojetnienie czynnikiem zasadowym, na przyklad wodorotlenkiem sodowym lub podobnyym i wyosobnie¬ nie zasady droga ekstrakcji lub w inny sposób.Sposób wedlug wynalazku obejmuje takze wytwarza¬ nie wszystkich stereoizomerów i mieszanin stereoizome- rycznych zwiazków o wzorze 1 i ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci lecznicze. Ich dzialanie spazmo- lityczne jest slabsze niz znanych eterów cykloalkanolo- dwualkiloaminoalkilowych podstawionych w pozycji 1, a równoczesnie maja one wyrazniejsze dzialanie uspoka¬ jajace i usmierzajace.Zwiazki o wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwasami mozna latwo przeprowadzac w produkty uzyteczne w lecznictwie, stosujac je jako takie lub w polaczeniu z innymi biologicznie czynnymi zwiazkami, a takze z nos¬ nikami, srodkami wiazacymi, wypelniaczami, substancja¬ mi powierzchniowo czynnymi i zapachowymi, stosowa¬ nymi w przemysle farmaceutycznym.Sposób wedlug wynalazku jest wyjasniony w nizej po¬ danych przykladach, które ilustruja jedynie wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu 57,9 g (0,2 mola) 1-ben- zylo-1- (3'-dwumetyloaminopropoksy)- cykloheptanu w 100 ml bezwodnego; benzenu wkrapla sie w temperaturze wrzenia roztwór 65 g (0,6 mola) chloromrów^zanu etylu w 60 ml bezwodnego benzenu i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia az do ustania wydzielania sie chlorku me¬ tylu. Nastepnie roztwór odparowuje sie i pozostalosc frakcjonuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 59,2 g produktu (wydajnosc 85,3%) o temperaturze wrze¬ nia 216°C pod cisnieniem 5 torów, nD = 1,5138. Ana¬ liza produktu wykazuje sklad: 72,56% C, 9,44% H oraz 4,06% N, podczas gdy wzorowi C21H33NO3 (347,478) odpowiada sklad: 72,59% C, 9,57% H oraz 4,03% N. 41 g (0,118 mola) tak otrzymanego l-benzylo-l-[3'- -(N-metylo-N-karboetoksy)aminopropoksy]- cykloheptanu i 47,2 g (0,841 mola) wodorotlenku potasowego rozpusz¬ cza sie w 177 ml etanolu, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin i odparowuje do sucha na lazni wodnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml wody, oddziela warstwe oleista i poddaje sie de¬ stylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieniem. 5 Otrzymuje sie 30 g (wydajnosc 92,3%) l-benzylo-l-(3'- -metyloaminopropoksy)- cykloheptanu • o temperaturze 20 wrzenia 166°C/2 tor, nD = 1,5230. Analiza produktu wykazuje zawartosc: 78,85% C, 10,08% H oraz 5,02% N, podczas gdy wzorowi Ci8H29NO (275,438) od- 10 powiada sklad: 78,6% C, 10,61% H oraz 5,08% N. Sól tego zwiazku z kwasem fumarowym, przekrystalizowana z mieszaniny acetonu z etanolem topi sie w temperatu¬ rze 129—130°C.Przyklad II. Do goracego roztworu 29,6 g 15 (0,1 mola) l-p-chlorofenylo-l-(2'-metylo- 3'-dwumetylo- aminopropoksy)-cyklopentanu w 50 ml bezwodnego ben¬ zenu wkrapla sie roztwór 32,5 g (0,3 mola) chloromrów- czanu etylu w 30 ml bezwodnego benzenu. Utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin, oddestylowuje 20 rozpuszczalnik i pozostalosc poddaje destylacji frakcjo¬ nowanej pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 29,7 g produktu (wydajnosc 84%) o temperaturze wrze- 20 nia 200°C pod cisnieniem 1,75 tora, n D =1,5136. Ana¬ liza produktu wykazuje sklad: 64,4% C, 7,94% H, 25 10,1% Cl oraz 3,81% N, podczas gdy wzorowi C19H28ONO3 (353,898) odpowiada sklad: 64,6% C, 7,98% H, 10,0% Cl oraz 3,96% N. 22 g (0,0622 mola) tak wytworzonego 1-p-chlorofeny- lo-l-[2'-metylo-3'- (N-metylo-N-karboetoksy)- aminopro- 30 poksy]-cyklopentanu i 25 g (0,445 mola) wodorotlenku potasowego rozpuszcza sie w 90 ml 96% etanolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i ekstrahuje 100 ml eteru w 3 porcjach. Pola- 35 czone wyciagi eterowe plucze sie woda do uzyskania odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje de¬ stylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 15 g (wydajnosc 85,7%) 1-p-chlorofenylo- 40 -l-(2'-metylo- 3'-metyloaminopropoksy)- cyklopentanu o temperaturze wrzenia 148°C/0,5 tora, n^ .= 1,5221.Analiza produktu wykazuje sklad: 68,2% C, 8,4% H, 12,55% Cl oraz 5,0% N, podczas gdy wzorowi C16H24CINO (281,833) odpowiada sklad: 68,4% C, 45 8,57% H, 12,6% Cl i 4,96% N. Sól tego zwiazku z kwa¬ sem fumarowym, przekrystalizowana z acetonu, topi sie w temperaturze 126—127°C.Przyklad III. Do roztworu 45 g (0,1385 mola) l-oktylo-(2-dwuetyloaminoetoksy)-cykloheptanu w 90 ml bezwodnego benzenu, wkrapla sie 38,5 g (0,4155 mola) chloromrówczanu etylu rozpuszczonego w 40 ml bez¬ wodnego benzenu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 7,5 godzin, odparowuje roz¬ puszczalnik i pozostalosc poddaje destylacji frakcjono¬ wanej pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 38,4 g (wydajnosc 75%) produktu o temperaturze wrze¬ nia 170°C/0,6 tora, n ^ = 1,4677. Analiza produktu wy¬ kazuje sklad: 71,8% C, 11,8% H i 3,85% N, podczas 60 gdy wzorowi C22H43O3N (369,594) odpowiada sklad: 71,6% C, 11,7% Hi 3,79% N. 11 g (0,0298 mola) tak otrzymanego l-oktylo-l-[2'- -(N-etylo- N-karboetoksy)- eminoetoksy]- cykloheptanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 65 w ciagu 16 godzin z 66 ml 22%-owego roztworu wodo- 5565441 rotlenku sodowego w n-butanolu. Nastepnie oddestylo- wuje sie butanol, a pozostalosc rozpuszcza w 150 ml wody i ekstrahuje 90 ml benzenu w 3 porcjach. Pola¬ czone wyciagi benzenowe plucze sie woda az do uzy¬ skania odczynu obojetnego i odparowuje rozpuszczalnik.Otrzymuje sie 7,47 g (wydajnosc 84,5%) l-oktylo-l-(2'- -etyloaminoetoksy)-cykloheptanu.Roztwór 7,47 g (0,0251 mola) l-oktylo-l-(2'-etyloami- noetoksy)-cykloheptanu w 15 ml etanolu dodaje sie do goracego roztworu 2,73 g kwasu fumarowego w 50 ml wody. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje sól kwasu fu¬ marowego, która odsacza sie i przemywa mala iloscia 30%-owego etanolu. Otrzymuje sie 9 g (90,5% wydaj¬ nosci) jednowodzianu o temperaturze topnienia 53,54°C.^ Analiza tego produktu bez wody krystalizacyjnej wyka¬ zuje sklad: 67,1% C, 10,35% H i 3,8% N, podczas gdy wzorowi C23H43NO5 (413,605) odpowiada sklad: 67,0% C, 10,45% Hi 3,83% N. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych alkiloaminoalki- loeterów cykloalkanolu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza wodór, grupe fenylowa lub grupe mo- nochlorowcofenylowa, R2 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, majacy 1—4 ato¬ mów wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzo¬ rze —COOR4, w którym R4 oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, A oznacza rodnik alkilenowy prosty lub rozga¬ leziony, majacy 2—5 atomów wegla, n oznacza liczbe calkowita 4—6, zas m oznacza liczbe calkowita 0—8, 15 znamienny tym, ze zwiazek eterowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, A, m oraz n maja wyzej podane zna¬ czenie, a R5 oznacza rodnik alkilowy, o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, majacy 1—4 atomów wegla, 5 poddaje sie reakcji z estrem o wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R1, R2, A, m oraz n maja wyzej poda¬ ne znaczenie, zas R3 oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, zmydla sie 10 w razie potrzeby w znany sposób, wytwarzajac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodo¬ ru, przeprowadzajac zmydlanie korzystnie w srodowisku alkalicznym oraz ewentualnie otrzymany produkt prze¬ prowadza sie ewentualnie w znany sposób w addycyjna sól z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w rozpuszczalniku niepolarnym, zwlaszcza w bezwodnym benzenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reak- 20 CJ? prowadzi sie w temperaturze wrzenia uzytego roz¬ puszczalnika. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 3 stosuje sie chloromrówczan etylu. 25 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze zwiazek karboalkoksylowy o wzorze 1, w którym R1, R2, m, n i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R3 oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, zmydla sie w Tozpuszczal- 30 niku polarnym, zwlaszcza w alkoholu, za pomoca wodo¬ rotlenku potasowego jako srodka alkalicznego.KI. 12o,2S 65441 MKP C07c 35/02 WZtiR D-A-N' "Rv HZOR.
2. 2 CH2VR O-A-N R' R" CL-COO-R NZÓR.
3. 3 WDA-l. Zam. 3047, naklad 195 egz. Cena zl 10.— PL