PL49066B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 27.111.1965 49066 KI. 12p, 1/01 Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Witold Hahn, dr Czeslaw Korzeniewski Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Lódz (Polska) BIBLIOTEKA Sposób wytwarzania pochodnych kwasu piperydyno-3r5-dwukarboksylowego i Uri-: '3nfowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochod¬ nych kwasu cis-piperydyno-3, 5-dwukarboksylowe- go o ogólnym wzorze 1, w którym R i R oznaczaja grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, hydroksyalki- lowa, alkoksyalkilowa, karboksyalkilowa, odpowied¬ nich do stosowania jako produkty wyjsciowe w syntezie leków np. zawierajacych uklad bispidy- ny (3, 7-dwuaza-bicyklo) 3, 3, 1 (nonanu).F. Bohlmann, N. Ottawa i R. Keller (Annalen 162, 1954) podali, ze przy uwodornianiu estru dwu- metylowego kwasu pirydyno-3, 5-dwukarboksylo- wego w obecnosci niklu Reney'a w temperaturze 160°C i cisnieniu 150 atm. otrzymali tylko odmiane trans kwasu piperydyno-3, 5-dwukarboksylowego.H. Stetter i H. Hennig (Berichte der Chemie 789, 1955) uwodorniali ester dwumetylowy kwasu piry¬ dyno-3, 5-dwukarboksylowego wobec czerni platy¬ nowej w temperaturze pokojowej i przy normal¬ nym cisnieniu. W rezultacie otrzymali mieszanine estrów dwumetylowych kwasu trans i cis pipery¬ dyno-3, 5-dwukarboksylowego z przewaga odmiany cis. Produkt reakcji zmydlali lugiem sodowym, a otrzymana mieszanine kwasów trans i cis pipery¬ dyno-3, 5-dwukarboksylowych przeprowadzali w N- tosylowe pochodne dzialaniem p-tolueno-sulfochlor- ku.Przez frakcjonowana krystalizacje tych pochod¬ nych otrzymali stosunkowo czysty izomer cis kwasu piperydyno-3, 5-dwukarboksylowego. Natomiast N-pochodne kwasu cis piperydyno-3, 5-dwukarbo- 10 20 25 30 2 ksylowego nie byly dotychczas opisane w literaturze naukowej, ani tez patentowej.Pochodne kwasu cis piperydyno-3, 5-dwukarbo¬ ksylowego wedlug wynalazku wytwarza sie przez rozszczepienie kwasowe pochodnej estru kwasu 3, 4-benzo-8-aza-A3 — bicyklo (4, 3, l)-decendiono-2, 5-dwukarboksylowego-l,6 o ogólnym wzorze 2, w którym R" oznacza alkil, a R i R' maja znaczenie takie jak we wzorze 1, przy czym otrzymana po¬ chodna estru kwasu cis-piperydyno-3, 5-dwukarbo¬ ksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R, R* i R" maja wyzej podane znaczenie zmydla sie do pochodnej o ogólnym wzorze 1.Wedlug wynalazku proces prowadzi sie w dwóch stadiach. W pierwszym stadium proces rozszczepie¬ nia kwasowego prowadzi sie w obecnosci katalitycz¬ nych ilosci alkoholanu sodu lub potasu. Otrzymuje sie przy tym mieszanine estrów kwasu ftalowego i pochodnej kwasu piperydyno-3, 5-dwukarboksy¬ lowego. Reakcje prowadzi sie w srodowisku bez¬ wodnego alkoholu metylowego lub etylowego w temperaturze wrzenia tego rozpuszczalnika w ciagu kilku do kilkudziesieciu godzin. Po zakon¬ czeniu reakcji alkohol oddestylowuje sie, a pozo¬ stalosc wylewa do wody, zakwasza i usuwa ester kwasu ftalowego np. przez ekstrakcje eterem.Wodny roztwór zobojetnia sie np. kwasnym wegla¬ nem sodowym, ekstrahuje eterem i roztwór etero¬ wy suszy nad siarczanem magnezu lub sodu, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik. 4906649066 3 W drugim stadium otrzymana pochodna estru kwasu cis-piperydyno-3, 5-dwukarboksylowego pod¬ daje sie hydrolizie za pomoca roztworu wodoro¬ tlenku barowego. Mieszanine poreakcyjna zobojet¬ nia sie na goraco roztworem kwasu siarkowego, odsacza wytracony siarczan barowy i przesacz po¬ zostawia do krystalizacji.W przytoczonych nizej przykladach przedstawio¬ nych w celu objasnienia, lecz nie ograniczajacych wynalazku opisano sposób syntezy pochodnych N- metylowej i N-etylowej kwasu cis-piperydyno- 3, 5-karboksylowego.Przyklad I. 17 g (0,05 mola) estru dwumety- lowego kwasu 8-metylo-3, 4-benzo-8-aza-A3-bicyklo (4, 3, l)-decendiono-2, 5-dwukarboksylowego-l,6 za¬ daje sie 500 ml absolutnego metanolu zawierajace¬ go okolo 0,2 g metanolami sodu i ogrzewa na lazni wodnej w ciagu pietnastu godzin. Nastepnie meta¬ nol oddestylowuje sie, a pozostalosc przenosi do 500 ml wody i zakwasza kwasem siarkowym do reakcji kwasnej na papierek Kongo. Ester dwu- metylowy kwasu ftalowego usuwa sie przez ekstra¬ kcje eterem (3 X 75 ml), zas wodny roztwór po zobojetnieniu do wartosci pH = 7 za pomoca NaHC03, ekstrahuje sie ponownie trzykrotnie ete¬ rem, stosujac kazdorazowo po 100 ml tego rozpusz¬ czalnika. Wyciag eterowy suszy sie bezwodnym MgS04 i oddestylowuje eter. Pozostala zólta, oleista ciecz (ester dwumetylowy kwasu N-metylopipery- dyno-3, 5-dwukarboksylowego) ogrzewa sie z 50 ml 10°/a-owego Ba(OH)2 az do zaniku oleistych kropel.Otrzymany roztwór zobojetnia sie 5°/o-owym H2S04 wobec papierka Kongo, odsacza wytracony BaS04 i po dodaniu 30 ml metanolu pozostawia do krysta¬ lizacji.Kwas cis-l-metylopiperydyno-3, 5-dwukarboksy- lowy wypada w postaci duzych, bezbarwnych slup¬ ków. Po przekrystalizowaniu z wody otrzymuje sie czysty produkt o temperaturze topnienia 266° (z rozkladem). Wydajnosc 4,2 g (47 10 15 20 25 30 P r z y k l a d II. 18 g (0,05 mola) estru dwumety- lowego kwasu 8-etylo-3, 4-fcenzo-8-aza A3-bicyklo (4, 3, 1) decendiono-2,5-dwukarboksylowego-l,6 poddaje sie rozszczepieniu kwasowemu w warun¬ kach analogicznych jak podano w przykladzie I przy otrzymywaniu kwasu cis-1-metylopiperydyno- -3,5-dwukarboksylowego.Otrzymuje sie 4,2 g kwasu cis-1-etylopiperydy- no-3,5-dwukarboksylowego w postaci bezbarwnych plytek o temperaturze topnienia 256° — 257° (z roz¬ kladem). Wydajnosc 42% teorii. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych kwasu piperydy- no-3,5-dwukarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, hydroksyalkilowa, alkoksyalkilowa, kar- boksyalkilowa, znamienny tym, ze pochodna estru kwasu 3,4-benzo-8-aza-A3-bicyklo-<4, 3, l)-decendio- no-3,5-dwukarboksylowego — 1,6, o ogólnym wzorze 2, w którym R" oznacza grupe alkilowa, zas R i R', maja wyzej podane znaczenie poddaje sie rozszcze¬ pieniu kwasowemu w obecnosci katalitycznych ilo¬ sci alkoholanu sodu lub potasu w srodowisku bez¬ wodnego alkoholu metylowego lub etylowego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w ciagu kilku do kilkudziesieciu godzin, po czym otrzymana pochodna estru kwasu cis-piperydyno-3,5-dwukar- boksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, zmydla sie za pomoca 10°/o-wego roztworu wodorotlenku baru do odpowiedniej pochodnej, o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie wyosabnia sie ja na drodze calkowitego wytracenia jonów baru z wrzacego produktu poreakcyjnego przez zadanie rozcienczo¬ nym kwasem siarkowym, odsaczenie wytraconego siarczanu baru i krystalizacje z przesaczu. 40 R' I CH HOOC-CK I R Nzcr i COOR" /\*—C0 C CHzk O H-b-R* - \—C0 h CH/ C00R" NzórZ C00R° Wtór 3 Zaklady Kartograficzne, Wroclaw — Zam. 1241-1-85, naklad 250 egz PL