PL48624B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 18. Xli. 1964 48624 KI. 12 p, l/Ol MKP C 07 d Mffo UKD :.i?SLcr ?* jOr,. ¦. vegcj Wspóltwórcy wynalazku: mgr Alicja Swirsfca, tmgr Alicja Raczka Wlasciciel patentu: Instytut Fanmiaceutyczfny, Warszawa (Polska) Sposób do wytwarzania chlorowodorku cyproheptadyny Chlorowodorek cyproheptadyny czyli 1-inetylo- -4-(5-dwubenzocykloheptatrieny,lideno) piperydyny o wzorze 1 stanowi lek o dzialaniu pnzeciwhiista- minowym i przeciwserotoninowym. Zwiazek ten otrzymuje sie wedlug amerykanskiego opisu pa- 5 tentowego przez kondensacje chlorku l-metylo-4- -piperydylomagnezowego z 2, 3, 6, 7-dwubenzocy- kloheptatrienonem w srodowisku czterohydrofu- ranu 2g0idin.de ze schematem przedstawianym na rysunku jako wzór 2. Produkt reakcji w postaci 10 krystalicznej, wolnej zasady stanowiacej karbi- nol wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej, po czym lodwadniia te zasade przez ogrzewanie jej w mieszaninie kwasu oatowego z bezwodnikiem octowym. Odwodniony produkt wyosabnia sie po 15 zobojetnieniu kwasów w postaci wolnej zasady, która ekstrahuje sie benzenem. Z wyciagu ben¬ zenowego wytraca sie chlorowodorek cyprohep¬ tadyny dzialaniem bezwodnego gazowego chloro¬ wodoru. Sposób ten jest bardzo skomplikowany i z trudem osiaga sie wskazana w literaturze wydajnosc 42,5% w przeliczeniu na dwubenzo- cykloheptatrienon.Sposób wedlug wynalazku rózni sie od sposobu znanego wydzielaniem chlorowodorku bezposred¬ nio z mieszaniny poreakcyjnej, przy czym unika sie szeregu skomplikowanych manipulacji, osia¬ gajac wydajnosc Jczysitego produktu okolo 56% w przeliczeniu na dwubenzocykloheptatrienon.Wydizielenie cMoirowodorku suchym gazowym 30 20 25 chlorowodorem przeprowadza sie juz w pierw¬ szym etapie syntezy po wytworzeniu karbinolu, zas odwadniainiu poddaje sie chLotrowodorek kar¬ binolu a nie wolna zasade. Wydzielanie chloro- wiodorku karbinolu z mieszaniny poreakcyjnej jest latwe djo przeprowadzania dzieki bardzo ma¬ lej rozpuszczalnosci chlorowodorku w czterohy- drofurande, przy czym produkty uboczne oraz nie przereagowane substraty pozostaja w roztworze.Dalsza korzysc z odwadniania chlorowodorku, a nie wolnej zasady stanowi mozliwosc stosowania dhlorku acetylu, którego dzialanie odwadniajace jest silniejsze. Ponadto synteza wedlug wynalaz¬ ku sklada sie z mniejszej ilosci operacji i daje lepsza (wydajnosc.Wedlug wynalazku chlorek l-metylo-4-pdpetry- dylo-magnezowy otrzymany w reakcji Grignarda kondensuje sie w srodowisku czterohydrofuranu z dwubenzocykloheptaitrienonem. Produkt reakcji wyodrebnia sie przez rozlozenie zwiazku komple¬ ksowego roztworem chlorku amonowego, oddzie¬ lenie warstwy czterohydrofuranowej, z której wytraca sie chlorowodorek karbinolu przez wysy- cenie chlorowodorem. Chliorowodorek karbinolu odwadnia sie chlorkem acetylu w srodowisku kwasu octowego w temperaturze wrzenia. Po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika dodaje sie wody i odsacza surowy chlorowodorek cypsrotiepitadyny, który nastepnie oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny acetonu z woda. 4862448 624 Przyklad. Do mieszaniny 2 g .magnezu, 8 ml czterohydrofuranu i 0,2 ml bromku etylu dodano krysztalek jodu. Ogrzano do zapoczatkowania re¬ akcji, a nastepnie wkroplono roztwór 7,1 g czyli 0,053 mola l-metylo-4-chloroipiiperydyny ;w 15 ml ezterahydrofuranu. Ogrzewano w ciagu jednej godziny w temperaturze wrzenia i wkroplono roztwór 8,24 g czyli 0,04 mola 2, 3, 6, 7-dwuban- zocykloheptatrienonu w 15 ml furanu i ogrzewa¬ no w ciagu \ godziny. Dodano roztwór 12 g Florku amonowego w 60 ml wody, rozdzielono warstwe wodna i organiczna. Warstwe orga¬ niczna stanowiaca roztwór w czterohydrofuranie po wysuszeniu siarczanem sodowym nasycono w temperaturze wrzenia gazowym chlorowodorem do reakcji kwasnej. Oziebiono do temperatury 0° i oddzielono wytracony osad, który przemyto na¬ stepnie acetonem. Otrzymano 9,6 g chlorowodor¬ ku 1 -metylo-4- (5-hydroksy-5-dwubenzocyklohepta- trienylo)-piperydyny o temperaturze topnienia z rozkladem 325°. 34,2 g otrzymanego w powyzszy sposób chloro¬ wodorku karbinolu ogrzewano piec godzin w mieszaninie 150 ml kwasu octowego i 30 ml ¦chlorku acetylu. Oddestylowano kwas octowy pod zmniejszonym cisnieniem. Do syropowatej 10 15 20 pozostalosci dodano 50 ml wody, starannie roz¬ mieszano i odsaczono osad chlorowodorku 1-me- tylo-4-<5-dwubenzocykloheptatrienylideno) - pipe- rydyny, który przemyto mala iloscia zimnej wo¬ dy. Po wysuszeniu w temperaturze 70° otrzyma¬ no 31,4 g chlorowodorku co stanowilo 91,8% wy¬ dajnosci teoiretycznej reakcji odwadniania. Tak otrzymany chlorówo'dorek przekrystalizowano z mieszaniny 200 ml acetonu i 50 ml wody, otrzy¬ mujac czysty produkt z wydajnoscia oczyszcza¬ nia 80%. Wydajnosc ogólna syntezy przeliczona na wyjsciowy dwubenaocykloheptatrienon wy¬ niosla 56%. PL PL

Claims (1)

1.