Pierwszenstwo: Opublikowano: 09. VI. 1960dlazastrz. 2-4,6 10. 111. 1961 dla zastrz. 1, 5, 7 Sziuajcaria 5. X. 1964 48417 KI 12 o 5 02 MKP C 07 c UKD Sf* !B:h:uoteka| Wspóltwórcy wynalazku: Rudolf Riiegg, Peter Schudel, Ulrich Schwieter Wlasciciel patentu: F. Hoffmann-La Roche & Co Aktiengesellschaft, Bazyleja (Szwajcaria) Sposób wytwarzania podstawionych trójfenylokarbinoli Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania podsta¬ wionych trójfenylokarbinoli o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza wodór albo grupe acylowa, a trzy rodniki fenylowe oznaczone symbolem Ph posiada¬ ja lacznie przynajmniej jedna trzeciorzedowa gru¬ pe aminoalkoksylowa i najwyzej dwie grupy alki¬ lowe, grupy alkilosulfonylowe, alkilotio- grupy, grupy alkoksylowe, -trzeciorzedowa grupe ami¬ noalkoksylowa, gruipy duwalki/loaminowe albo ewentualnie estryfikowane grupy hydroksylowe albo atomy chlorowca oraz soli tych zwiazków.Reszty fenylowe oznaczone przez Ph moga posia¬ dac jednakowe albo rózne podstawniki. Trzeciorze¬ dowa grupe aminoalkoksylowa znajdujaca sie przy¬ najmniej w jednym rodniku fenylowym stanowi ko¬ rzystnie rodnik o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe calkowita od 1 do 7, zwlaszcza 2 albo 3, a R2 trzeciorzedowa grupe aminowa. Korzystnie jest, jesli ta ostatnia jest grupa dwualkiloaminowa, jak grupa dwumetyloaminowa albo dwuetyloami- nowa. Moze to byc rówTiiez grupa heterocyklicz¬ na, jak mp. morfolmowa, pirolidynowa albo pipe- rydynowa.Kazdy z tych trzech pierscieni fenylowych moze zawierac ponadto lacznie az do dwóch podstawni¬ ków, korzystnie nizsze grupy alkilowe np. metylo¬ wa, etylowa, izopropylowa; nizsze grupy alkilosul¬ fonylowe, jak grupe metylosulfonylowa, etylosul- fonylowa, nizsze grupy alkilotio-, jak grupy mety- lomerkapto, etylcmerkapto; nizsze grupy alkoksylo- 15 20 25 30 we takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa; niz¬ sze grupy dwualkiloaminowe, jak grupy dwumety- loaminowe, dwuetyloaminowe; grupy hydroksylo¬ we, które moga byc estryfikowane nizszymi kwasa¬ mi alkanokarboksylowymi, jak grupa acetoksylowa, atomy chlorowca jak chlor, brom, jod albo fluor; albo dalsze trzeciorzedowe grupy aminoalkoksylo- we o wyzej wymienionym skladzie.Ponizej podane sa przyklady zwiazków, jakie mo¬ zna wytwarzac sposobem wedlug wynalazku: p-(dwuetyloammoetoksy-fenylo^p' - tolilo-m"-chlo- rofenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-p'-tolilo-p"-chlo- rofenylokarbinol, p-(dwumetyloaminoetoksy) - fenylo - p'- tolilo-m"- -chlorofenylokarbinol, p-(dwuetyloaminopropoksy)-fenylo- p'- tolilo - m"- -chlorofenylokarbinol, p--piperydyno- (1)- etoksy] - fenylo-p'-tolilo-m"- -chlorofenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-p'- tolilo-p"- bro- mofenylokarbinol, p-(dwue(tyloamioetoksy) - fenykMp'-tolilo-p"-meto- ksyfenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-o'-tolilo-m"-chlo- rofenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-m'-chlorofenylo- -m"-metoksy-pu«metylofenyloikarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-m'- chlorofenylo - p"-metylomerkaptofenylokarbinol,3 48 417 4 p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo -p '- chlorofenylo - p"-metylosulfonylofenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo - m'- chlorofenylo- p"-hydroksyfenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-m'- chlorofenylo - m", p"-cwumetylofenylokarbinol, p-Cdwuetyloaminoetyloksy)-fenylo - m'-chlorcfeny- lo-p"-izopropylofenykarbinol, p-('dwuetyloaininoetoksy)-fenylo - p'-tolilo-o", p"- -dwuchlorofenylokarbinol, p-('dwuetyloamii1noetoksy)-fenylio-p<- tolilo-m"-chlo- ro-p''-tolilokarbinol, ! p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-[m'-chlorofenylo]- -fenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo - p'- chlorofenylo- p"-metoksyfenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-m'- chlorofenylo - m"-metoksyfenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-p'-metoksyfenylo- p"-metoksyfenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-o^dwumetyloami- njofenylo-mu-chloTOienylokairbiinol, p-(dwuetyloamincetoksy) - fenylo - p'- dwumetylo - aminofenylo-m"-chlorofenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-p'- dwuetyloami - nofenylo^m"-chlorofenylokarbinol, p -(dwuetyloaminoetoksy) - fenylo - p'- dwumetylo- aminofenylo-p"-cwumetyloaminofenylokarbinol, p-(dwuetyloamincetoksy) -m-tolilo-m'- chlorofenj- lo-p"-izopropylofenylokarbinol, p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo- m'- chlorofenylo- p"-izopropylofenylokarbinol.W sposobie wedlug wynalazku, zwiazek o ogól¬ nym wzorze 3 kondensuje sie za pomoca metalo¬ organicznej reakcji z halogenkiem o ogólnym wzorze 4, [przy czym we wzorach 3 14 Ha\L ozna¬ cza atom chlorowca, a R oznacza rodnik alko- ksylowy, aralkoksylowy, albo aryloksylowy, albo oznacza podstawnik Ph, przy czym Ph posiada wyzej podane znaczenie, a ewentualnie obecne grupy hydroksylowe sa zabezpieczone. Nastep¬ nie poddaje sie produkt kondensacji hydrolizie, ewentualnie odszozepia sie w produkcie reakcji grupy zabezpieczajace, a obecne grupy hydro¬ ksylowe ewentualnie estryfikuje do grupy ace- toiksylowej oraz ewentualnie przeprowadza tak otrzymany produkt w jego sól.Stosujac jako zwiazek o wzorze 3 ester, wpro¬ wadza sie za pomoca reakcji metaloorganicznej dwie reszty Ph. W przypadku, jesli stosuje sie keton, wprowadza sie jedna reszte Ph.W .sposobie wedlug wynalazku mozna równiez zwiazek o ogólnym wzorze 5 kondensowac na drodze reakcji metaloorganicznej z halogenkiem o ogólnym wzorze 4, przy czym we wzorach 5 i 4, Ri oznacza trzeciorzedowa grupe aminoalko- ksylowa, Hal oznacza atom chlorowca, a symbol Ph — reszty fenylowe, z których jedna posiada jedna lub dwie grupy alkilowe, alkilosulfonylo- we, alkilotio, alkoksylowe albo ewentualnie zestryfiikowane grupy hydroksylowe albo atomy chlorowca, a druga reszta fenylowa jest nie pod¬ stawiona albo moze byc zwiazana z jednym albo dwoma z wymienianych podstawników, przy czym ewentualnie obecne grupy hydroksylowe sa chronione i produkt kondensacji przerabia sie wedlug zasta.1. " Wymieniona wyzej reakcja metaloorganiczna mo¬ ze byc na przyklad reakcja Grignard'a. Zwiazek 5 o wzorze 3 kondensuje sie wówczas w obojetnym rozpuszczalniku takim, jak absolutny eter, benzen, czterohydrofuran z odpowiednim halogenkiem fe- nylomagnezowym, otrzymanym z chlorowcofenylu i magnezu. Jak wiadomo mozna reakcje prowadzic io w granicach od 0°C do temperatury wrzenia roz¬ puszczalnika. Odpowiednimi halogenkami sa np. chlorki, bromki albo jodki. Mozna równiez wedlug wynalazku kondensowac zwiazek o wzorze 3 w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika ze zwiazkiem or- 15 ganicznym litowców, który otrzymuje sie na przy¬ klad przez reakcje halogenku fenylu z litem albo zwiazkiem alkilolitowym. Produkt kondensacji pod¬ daje sie korzystnie hydrolizie znanym sposobem bez uprzedniego oczyszczania, np. przez wlanie do 20 mieszaniny lodu i rozcienczonego kwasu solnego i nastepne zalkalizowanie, albo najlepiej przez wla¬ nie do zimnego wodnego roztworu chlorku amono¬ wego, przez co otrzymuje sie odpowiedni alkohol.Ten ostatni mozna oddzielic od ubocznych produk- 25 tów reakcji przez traktowanie nie mieszajacymi sie z woda organicznymi rozpuszczalnikami takimi, jak na przyklad chloroform, eter, chlorek metylu i prze¬ mycie woda.Ewentualnie obecne grupy hydroksylowe nalezy 30 przed dzialaniem zwiazków metaloorganicznych za¬ bezpieczyc w celu unikniecia reakcji tych grup ze zwiazkami metaloorganicznymi. Odszczepienie grup ochronnych np. eteru dwuhydropiranylu, moze na¬ stapic jednoczesnie z hydrolitycznym rozkladem 35 zwiazków metaloorganicznych. Ponadto mozna gru¬ py hydroksylowe ewentualnie estryfikowac do grup acylohydroksylowych. Mozna to osiagnac dzialajac chlorkami kwasowymi albo bezwodnikami kwaso¬ wymi. 40 Otrzymane sposobem wedlug wynalazku podsta¬ wione zasadowo trójfenylokarbinole, mozna prze¬ prowadzac w odpowiednie sole z nieorganicznymi kwasami takimi, jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i tym podobne; 45 z organicznymi kwasami takimi, jak kwas szcza¬ wiowy, octowy, mlekowy, winowy i zwlaszcza cy¬ trynowy itd. oraz z czynnikami powodujacymi pow¬ stanie zwiazków czwartorzedowych takimi, jak ha- loidki alkilowe, np. bromek metylu, jodek etylu, 50 z siarczanami dwualkilowymi, jak siarczan dwu- metylu i haloidkami aralkilowymi takimi, jak bror mek benzylowy.Produkty koncowe wytworzone sposobem wedlug wynalazku, mozna oczyszczac przez krystalizacje 55 albo przez chromatografie na tlenku glinu, przy czym z reguly otrzymuje sie bezbarwne krysztaly.Stwierdzono, ze powyzsze zwiazki obnizaja zawar¬ tosc cholesterolu we krwi i watrobie. W doswiad¬ czeniach nad zwierzetami zwiazki te nie wywieraja 60 ujemnego wplywu na normalny rozwój organizmu zwierzecego (przyrost wagi), jesli stosuje sie odpo¬ wiednie ich dawki. Mozna je wiec stosowac do le¬ czenia arteriosklerozy.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku 65 moga znalezc zastosowanie w postaci preparatów 25 48417 8 farmaceutycznych, które zawieraja te produkty albo ich sole w mieszaninie z obojetnymi nosnikami or-i ganicznymi albo- nieorganicznymi, nadajacymi sie do stosowania jelitowego albo pozajelitowego, taki¬ mi jak woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, gumy, gli¬ kole polialkilenowe, wazelina itd. Preparaty farma¬ ceutyczne mozna stosowac w postaci stalej, na przyklad jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki albo w postaci cieklej, na przyklad jako roztwory, zawiesiny albo emulsje. Stosuje sie je w postaci wy¬ jalowionej i (lub) z dodatkiem srodków pomocni-r czych, jak substancje konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgujace, sole dla zmiany cisnienia osmotycznego albo substancje buforujace. Moga one zawierac ponadto inne wartosciowe substancje lecz¬ nicze.Przyklad I. 255 g estru fenylowego kwasu to- luilowego rozpuszcza sie w 600 ml nitrobenzenu i po dodaniu 204 g sproszkowanego chlorku glinu ogrzewa 24 godziny do temperatury 60°C. Ochlodzo¬ ny roztwór wylewa sie nastepnie na lodowaty 3n kwas solny i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy przemywa sie jeszcze dwukrotnie 2n kwasem sol¬ nym i nastepnie ekstrahuje za pomoca 7,5%-owego lugu sodowego, az wodny alkaliczny roztwór bedzie bezbarwny. Roztwór ten zakwasza sie stezonym kwasem solnym, ekstrahuje eterem i faze eterowa przemywa czterokrotnie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodu, saczy i zageszcza w prózni. Otrzymuje sie surowy p-hydroksy-p'-metylobenzofenon, który po- przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i benze¬ nu (stosunek 1:10) topnieje w temperaturze 164— —165CC. 142,4 g p-hydroksy-p'-metylobenzofenonu rozpu¬ szcza sie na cieplo w mieszaninie skladajacej sie z 2,8 litra chlorobenzenu i 150 ml etanolu. Po do¬ daniu 37 g metylanu sodowego oddestylowuje sie pod cisnieniem normalnym okolo 1/3 mieszaniny rozpuszczalnika (az do osiagniecia % temperatury wrzenia chlorobenzenu) i chlodzi mieszanina reak¬ cyjna. Nastepnie wkrapla sie 110 g chlorku N-dwu- etyloaminoetylowego i ogrzewa po skonczonym wkraplaniu w ciagu 20 godzin do wrzenia. Nastep¬ nie pozostawia sie otrzymana zawiesine celem ochlo¬ dzenia, ekstrahuje za pomoca chlorku metylenu i przemywa. otrzymany vryciag chlorku metylenu kolejno 2%-owym lugiem sodowym i czterokrotnie woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym za¬ geszcza sie przesaczony wyciag chlorku metyleno¬ wego w prózni. Otrzymany p-dwuetyloaminoetoksy- -p'-metylobenzofenon mozna oczyscic przez desty¬ lacje w wysokiej prózni (temperatura wrzenia 0,02 mm/108°C).W kolbie reakcyjnej przykrywa sie 2,6 g wiórów magnezowych za pomoca 10 ml suchego eteru i za¬ daje ziarnkiem jodu. Do tego wkrapla sie mieszajac powoli roztwór 21 g m-brómochlorobenzenu w 50 ml suchego eteru. Po skonczonym wkraplaniu ogrzewa sie pól godziny pod chlodnica zwrotna. Otrzymana mieszanine reakcyjna zadaje sie kroplami roztwo¬ rem 31 g l)-dwuetyloaminoetoksy-p'-metylobenzo- fenonu w 60 ml suchego eteru, po czym ogrzewa 11/2 godziny pod chlodnica zwrotna i nastepnie pozostawia w spokoju przez noc. Otrzymany roz¬ twór reakcyjny wylewa sie na lód, oddziela warstwe organiczna i czterokrotnie wytrzasa z roztworem chlorku amonowego. Nastepnie suszy sie warstwe organiczna nad siarczanem sodowym i zageszcza. 5 Otrzymana pozostalosc tworzy po trzykrotnym przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i nisko- wrzacego eteru naftowego, bezbarwne krysztaly, o temperaturze topnienia 99—101°C. Po dalszej kry¬ stalizacji z mieszaniny skladajacej sie z octanu ety- w lu i eteru naftowego (niskowrzacego) otrzymuje sie p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-p-tolilo-m"- chlo- rofenylokarbinol, topniejacy w temperaturze 103-- —105°C. 21 g tego karbinolu rozpuszcza sie w 50 ml aceto- 15 nu i miesza z roztworem 11 g kwasu cytrynowego w 50 ml acetonu. Po dwóch godzinach reakcji w temperaturze pokojowej, zageszcza sie mieszanine na lazni parowej do 20 ml. Cytrynian wydzielajacy sie po dodaniu malej ilosci eteru w postaci krysta- 20 licznej poddaje sie dwukrotnie krystalizacji z mie¬ szaniny skladajacej sie z octanu etylu i eteru. Otrzy¬ muje sie bezbarwne, rozpuszczalne w wodzie kry¬ sztaly. Temperatura topnienia 89—91°C. 21g tego karbinolu rozpuszcza sie w alkoholu me- 25 tylowym i wprowadza ten roztwór do roztworu 4 g chlorowodoru w alkoholu metylowym. Po 10 min-utach oddziela sie rozpuszczalnik pod próz¬ nia. Krystaliczny chlorowodorek wytracajacy sie z koncentratu (po dodaniu eteru .p(rzekrystalizo-r 30 wuje sie dwukrotnie z mieszaniny acetonu i ete¬ ru. Otrzymuje sie bezbarwne, rozpuszczalne w wodzie krysztaly o temperaturze topnienia 178—180°C. 12 g tego karbinolu ogrzewa sie z 50 ml bromku 35 etylu i 10 ml absolutnego etanolu w ciagu dwóch godzin do wrzenia. Nastepnie usuwa sie rozpu¬ szczalnik w prózni, a pozostalosc rozpuszcza w ace* tonie z dodatkiem malej ilosci metanolu. Przez wy¬ tracenie eterem otrzymuje sie bromek p-(trójetylo- 40 amoniumetoksy)-fenylo-p'-tolilo-m,/-chlorofenylo- karbinolu w postaci krystalicznej (temperatura top¬ nienia 148—150°C).Przyklad II. 2,6 g wiórów magnezowych za- 45 daje sie 10 ml suchego eteru i krysztalkiem jodu.Nastepnie dodaje sie mieszajac roztwór 21 g p-ibro- mochlorobenzenu w 50 ml suchego eteru i ogrzewa sie pól godziny pod chlodnica zwrotna. Do otrzy¬ manego roztworu Grignard'a dodaje sie roztwór 31 g 50 p-dwuGtyloaminoetoksy-p'-metylobenzofenonu w 60 ml suchego eteru i ogrzewa nastepnie 11/2 godziny pod chlodnica zwrotna. Otrzymany produkt reakcji wylewa sie na lód i zadaje roztworem chlorku amo¬ nowego. Organiczna warstwe oddziela sie, wodny 55 roztwór wytrzasa eterem i polaczone roztwory orga¬ niczne wytrzasa trzy razy woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i zageszcza. Po przekrystalizowaniu pozostalosci w benzenie i niskowrzacym eterze naf¬ towym i nastepnie w mieszaninie octanu etylu i 60 eteru naltowego niskowrzacego uzyskuje sie p- rofenylokarbinol, o temperaturze topnienia 88— 90°C.Przyklad III. Roztwór Grignard'a przygoto- 65 wany z 5 g magnezu i 35 g p-fluorobromobenzenu 37 w 120 ml absolutnego eteru, poddaje sie reakcji w sposób podany w przykladzie II z 35 g p-dwu- etylóaminoetoksy-p^-nietylobenzofenonu w 200 ml absolutnego eteru, uzyskujac przy tym p-dwuety- loaminoetoksyfenylo- p' - tolilo - p"-fluoirofenylo- karbinol, który po przekrystalizowaniu z eteru naftowego (granice wrzenia 60—90°C) topnieje w temperaturze 58—60 C.Przyklad IV. 30 g p-hydroksy-p'-metyloben- zofenonu poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie I w obecnosci 425 ml chlorobenzenu, 25 ml etanolu, 8 g metylanu sodu z 26 g chlorku morfolinoetylowego, przy czym otrzymuje sie p- -morfolinoetoksy - p'- metylobenzofenon, topniejacy w temperaturze 77—78°C.Roztwór Grignard'a otrzymany z 4 g magnezu i 32 g m-bromochlorobenzenu w 90 ml absolutnego eteru poddaje sie reakcji w sposób podany w przy¬ kladzie II z 32,9 g p-morfolinoetoksy-p'-metyloben- zofenonu w 100 ml absolutnego eteru. Otrzymuje sie p-(morfolinoetoksy)-fenylo-p'-tolilo - m"- chlorofe- nylokarbinol, o temperaturze topnienia 124—126°C.PrzykladV. 30 g p-hydroksy-p'-metylobenzo- fenonu w 425 ml chlorobenzenu i 25 ml etanolu pod¬ daje sie reakcji w sposób podany w przykladzie I w obecnosci 8 g metylanu sodu z 26 g chlorku pipe- rydynoetylowego, przy czym uzyskuje sie p-pipery- dynoetoksy - p'- metylobenzofenon, o temperaturze topnienia 70—71°C.Roztwór Grignard'a przyrzadzony z 2,5 g mag¬ nezu i 20 g m-bromochlorobenzenu w 60 ml abJ soilutnego eteru poddaje sie reakcji z 30,5 g p-pi- perydynoetoksy-p'-metylobenzofenou w 125 ml absolutnego eteru w sposób podany w przykla¬ dzie II. Otrzymuje sie p-(piperydynoetofcsy)-femy- lo-p'-tonio-m"^hlorofenylokarbHiol, który po przekrystalizowainiu z eteru nattowego (60—90 3C) topnieje w temperaturze 62—64°C.Przyklad VI. W sposób podany w przykladzie I, otrzymuje sie p-dwuetyloaminoetoksy-p'-me- taksybenzofenon wychodzac z 37 g p-hydroksy-p- -metoksybenzofenonu w 780 ml chlorobenzenu i 30 ml etanolu przez reakcje z 35 g chlorku dwuetylo- aminoetylowego w obecnosci 10 g metylaoiu sodu.Zwiazek ten bez dalszego ogrzewania topnieje w temperaturze 42—44°C. Mozna go oczyscic przez destylacje w wysokiej prózni, przy czym wykazuje on temperature wrzenia 110°C przy 0,02 mm.Roztwór Grignard'a otrzymany z 5,2 g magnezu i 42 g m-bromochlorobenzenu w 120 ml absolutnego eteru, poddaje sie reakcji sposobem, podanym w przykladzie II z 1,5 g p-dwuetyloaminoetoksy-p'- metoksybenzofenonu w 120 ml eteru. Otrzymuje sie p- (dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-p'-metoksyfenylo- -m"-chlorofenylokarbinol, który po przekrystalizo- waniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 113— —115°C.Przyklad VII. W analogiczny sposób, jak w przykladzie I, otrzymuje sie p-dwumetyloami- noetoksy-p'-metylobenzofenon z 50 g p-hydroksy- -p'-metylobenzofenonu, rozpuszczonego w 700 ml chlorobenzenu i 50 ml etanolu przez reakcje z 40 g chlorku dwumetyloaminoetylowego w obecnosci 13 g metylanu sodowego. Zwiazek ten wrze w tempe¬ raturze 106°C przy 0.02 mm. 417 8 Roztwór Grignard'a przyrzadzony z 5,5 g magnezu i 41 g m-bromochlorobenzenu w 120 ml absolutnego eteru, poddaje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie II z 60 g p-dwumetyloaminoetoksy-p'- 5 -metylobenzofenonu w 120 ml absolutnego eteru, przy czym otrzymuje sie 82 g p-(dwumetyloami- noetoksy) - fenylo-p'-tolilo-m-chlorofenylokarbinol, który po przekrystailizowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 93—95°C. 10 Przyklad VIII. Odpowiednio do wskazówek podanych w przykladzie I, otrzymuje sie z 52,3 g p, p'-dwuhydroksybenzofenonu, rozpuszczonego w 1,1 litrze chlorobenzenu oraz 150 ml etanolu i 27,2 g me- 15 tylanu sodowego i 106 g chlorku dwuetyloaminoety- lowego, surowy p, p'-bis-(dwuetyloaminoetoksy)- -benzofenon, który wrze w temperaturze 125°C przy 0,02 mm.Roztwór Grignard'a otrzymany z 10,5 g magnezu 20 i 85 g m-bromochlorobenzenu w 240 ml absolutnego eteru poddaje sie reakcji w sposób, podany w przy¬ kladzie II, z 124 g p, p'-bis-(dwuetyloaminoetoksy)- -benzofenonu, otrzymujac p, p'-bis-[(dwuetyloami- noetoksy)-fenylo]-m"-chlorofenylokarbinol. Produkt 25 ten oczyszcza sie chromatograficznie tlenkiem glinu.Rozpuszczona w eterze naftowym (60—90°C) sub¬ stancje wprowaidza sie do kolumny tlenku glinu (aktywnosc II — dezaktywowany 7% wody) i eluuje za pomoca eteru naftowego (40—45CC), do którego 30 dodaje sie wzrastajace ilosci eteru. Przedgon o- trzymainy przez eluacje mieszaninami eteru na¬ ftowego i eteru etylowego az do stosunku 9:1, odrzuca sie, po czym eluuje sie czysty karbinoil, stosujac mieszanine tych rozpuszczalników w 35 stosunku 8:2.Przyklad IX. Zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie I, otrzymuje sie p-dwuetyloamino- propoksy-p'-metylobenzofenon, wychodzac z 40 g 40 p-hydroksy-p'-metylobenzofenonu w 550 ml chlo¬ robenzenu i 50 ml etanolu przez traktowanie tych substratów 40 g chlorku dwuetyloaminopropylowe- go w obecnosci 10,5 g metylanu sodowego. Zwiazek ten wrze w temperaturze 115°C przy 0,02 mm. 45 Roztwór Grignard'a otrzymany z 5,5 g .magnezu i 41,5 g m-bromochlorobenzenu w 120 ml absolutne¬ go eteru, poddaje sie reakcji sposobem, opisanym w przykladzie II, z 59,5 g p-dwuetyloaminopro- poksy-p'-metylobenzofenonu w 120 ml absolutnego 50 eteru. Otrzymuje sie p-(dwuetyloaminopropoksy)- -fenylo-p'-tolilo-m"-chlorofenylokarbinol, o tempe¬ raturze topnienia 104—105°C.Przyklad X. Roztwór Grignard'a otrzymany z 2,5 g magnezu, 17,3 g p-bromotoluenu w 60 ml ab- 55 solutnego eteru poddaje sie reakcji w sposób poda¬ ny w przykladzie II, z 12 g estru metylowego kwasu p-dwumetyloaminoetoksy-benzoesowego (otrzyma¬ nego z estru metylowego kwasu p-hydroksyben- zoesowego przez reakcje z chlorkiem p-dwumetylo- 60 aminoetylowym; temperatura wrzenia 120°C przy 0,04 mm w 60 inl absolutnego eteru. Produkt su¬ rowy, otrzymany przez przeróbke znanym sposo¬ bem, krystalizuje sie z acetonu, uzyskujac p-(dwu- metyloaminoetoksy)-fenylo-p'-tolilo-p''-tolilokarbi- 65 nol, o temperaturze topnienia 113—115°C. 49 48417 ift Przyklad XI. Roztwór Grignard'a przyrza¬ dzony z 4,9 g magnezu i 40 g p-bromochlorobenzenu w 120 ml absolutnego eteru poddaje sie reakcji spo¬ sobem, podanym w przykladzie II, z 25 g estru me¬ tylowego kwasu p-dwuetyloaminoibenzoesoiwego 5 (otrzymanego przez reakcje estru metylowego kwa¬ su p-hydroksybenzoesowego z chlorkiem p-dwuety- loaminoetylowym, wrzacym w temperaturze 120°C).Otrzymuje sie p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-p- - chlorofenylo - p"- chlorofenylokarbinol, który po 10 przekrystalizowaniu z eteru naftowego topnieje w temperaturze 90—92°c! W analogiczny sposób otrzy¬ muje sie przy zastosowaniu: p-bromoanizolu: p - (dwuetyloaminoetoksy)-fenylo- -p'-metoksyfenylo-p"-metoksyfenylokarbinol 15 topniejacy w temperaturze 62—64°C, p-bromokumolu: p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo- -p'-izopropylofenylo-p"-izopropylofenylokar- binol, topniejacy w temperaturze 66—68°C, bromobenzenu: p - (dwuetyloaminoetoksy) - fenylo- 20 dwufenylokarbinol, topniejacy w temperatu¬ rze 69—70°C, o-bromodwumetyloaniliny: p-(dwuetyloaminoetok- sy)-fenylo-o'-dwumetyloaminofenylokarbinol, topniejacy w temperaturze 78—80°C. 25 Przyklad XII. 2,7 g litu dodaje sie do 46 g p-bromodwoimetyloaniliny w 150 ml absolutnego eteru. W ciagu jednej godziny rozpuszcza sie lit praktycznie calkowicie. Powyzszy roztwór zadaje sie kroplami roztworem 20 g estru metylowego kwa- 30 su p-dwuetyloaminoetoksybenzoesowego w 50 ml absolutnego eteru i ogrzewa do wrzenia przez noc.Po przeróbce jak w przykladzie II otrzymuje sie p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-p'-dwumetyloami- no - fenylo - p"- dwumetyloaminofenylokarbinol, o 35 temperaturze topnienia 91—93°C.Przyklad XIII. Roztwór Grignard'a otrzy¬ many iz 1,62 g magnezu i 13,9 g p-bromo-o-ksylenu w 30 ml absolutnego eteru poddaje sie reakcji spo- 40 sobem, podanym w przykladzie II, z 20 g p-dwuety- loaminoetoksy-m'-chlorobenzofenonu (otrzymanym wedlug przepisu, podanego w przykladzie I; tem¬ peratura wrzenia 110°C przy 0,02 mm) w 15 ml ab¬ solutnego eteru i przerabia, jak podano w przykla- 45 dzie II. Otrzymuje sie p-(dwuetyloaminoetoksy)-fe- nylo-m'-chlorofenylo-m", p"-dwumetylofenylokar- binol, topniejacy w temperaturze 75°C. W analogicz¬ ny sposób otrzymuje sie przy zastosowaniu: p-bromokumolu: p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo- 50 - m'- chlorofenylo - p"-izopropylofenylokarbi- nol, topniejacy w temperaturze 67,5—68,5°C, m-bromotoluenu: p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo- -m'-chlorofenylo-m''-tolilokarbinol, topnieja¬ cy w temperaturze 91—92°C, 55 bromobenzenu: p-(dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-m'- -chlorofenylofenylokarbinol, topniejacy w temperaturze 87,5—88,5°C, o-bromotoluenu: p - (dwuetyloaminoetoksyfenylo) - - m' - chlorofenylo -o" - todilokarbinol. top- 60 niejacy w temperaturze 111—113°G. p -bromachlorabenzenu p - (dwuetyloaminoetaksy)- fenylo-m'^chlorofenylo -p"-chlorafeny]okar- binal, topniejacy w temperaturze 94 — 95,5°C. 65 p-brcmotioanizolu: p-(dwuetyloaminoetoksy) * feny¬ lo-m'-chlorofenylo-p"-metylomerkaptofenylo- karbinol, topniejacy w temperaturze 95,5— —96,5°C, o-brcmodwumetyloaniliny: p-(dwuetyloaminoetok- sy)-fenylo-m'-chlorofenylo-o"-dwumetyloami- nofenylokarbinol, topniejacy w-temperatu¬ rze 99,5—100°C.Przj^klad XIV. Roztwór Grignard'a otrzy¬ many z 3,8 g magnezu i 12 g p^clUoroanizolu w 30 ml absolutnego eteru poddaje sie reakcji sposobem, podanym w przykladzie II, z 17 g p-dwuetyloami- noetcksy-p^chlcrcibenzofenonu w 50 ml absolutne¬ go eteru, przy czym otrzymuje sie po wykrystali¬ zowaniu z acetonu p-(dwuetyloaminoetoik-sy)-feny- lo-p'-chlorofenylo-p '-metoksyfenylokarbinol, ry przekirystalizowuje sie acetonu w temperatu¬ rze — 7QlC. Otrzymana substancja topnieje po¬ nizej 20°C.Przyklad XV. Roztwór Grignard'a otrzy¬ many z 2,54 g magnezu i 19 g m-bromotolueou w 40 ml absolutnego eteru, poddaje sie reakcji z 30 g p- dwuetyloaminoetoksy-p' - metylobenzofenonu w 20 ml absolutnego eteru wedlug sposobu podane¬ go w przykladzie II. Otrzymuje sie p-(diwuetylo- aminoetoksy)- fenylo-p'-talilo-m"-tolilo- karbinol, który po przekrystalizowaniu z eteru naftowego topnieje w temperaturze 90—91CC. W sposób a- nalogiczny otrzymuje sie przy zastosowaniu: p^hrcmcanizohi: p-(dwuetyloammoetoksy)-fenylo- -p'-tolilo-p"-metoksyfenylakambinol, topnie- niiejacy w temperaturze 60—61°C, p-dwiibromobenzenu: p-(dwuetyloammoetoks.y)-fe- nylo-p^-tolilo-p' -bromofenylokairbinol, top¬ niejacy w temperaturze 88—89°C, bromobenzenu: p- ^tolilofenylokairbinol, topniejacy w tempera¬ turze 65,5—66,5°C.Przyklad XVI. W atmosferze azotu dodaje sie do 18,3 g p-taromotoluenu w 50 ml absolutnego eteru 1,4 g litu. Po rozpuszczeniu calego litu; do¬ daje sie kroplami roztwór 30 g p-dwuetylcaminceto- Hsy^o^hlorabenzofenolu w 30 ml absolutnego eteru i mieszanine reakcyjna przerabia sposo¬ bem, podanym w przykaldzie II. Otrzymuje sie p-(dwuetyloaminoetoksy) - fenylo- p' -tolilo - o"- chlorofenylokarbinol, topniejacy w temperaturze okolo 27°C.W analogicznych warunkach otrzymuje sie p- (dwuetyloaminoetoksy)-fenylo-ó<, pl-dwuchlcTcfeny- lo-p"-tolilokarbinol, topniejacy w', temperaturze 105—106°C prze dodanie roztworu p-dwuetyloa- aminoetaksy-o', p'-dw.uchloaxbeiizofenonu w 50 ml absolutnego eteru. W sposób analogiczny o- trzymuje sie nastepujace zwiazki: z p^brolnótrwumetyloaniliny: p- ksy)-fenylo-m'-cMarofenylo-pn-dwiimetyloami- nofenylokarbinol, topniejacy w temperatu¬ rze 101^102°C, z p-brornodwuetyloaniliny: p- ksy)-fenylo - m'-chlorofemylo-p"- dwuetylo- aminofenyilokarbinol, topniejacy w tempe¬ raturze 65—6CC. \48417 ii Przyklad XVII. Roztwór GrignarcTa otrzy¬ many z 3 g magnezu i 22,8 g p-bromotoluenu w 40 ml absolutnego eteru, poddaje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie II, reakcji z roztworem 30 g p- -dwuetyloaminoetoksy-m-metylc-m'-ichlorobenzofe- nonu w 50 ml absolutnego eteru, przy czym otrzy¬ muje sie p-Cdwuetyloamin€etóksy)-m-mety]o-fenylo- -m^hlorofenyio-p^-tolilcikarbinol, topniejacy w temperaturze 41—42°C.Przy stosowaniu p-bromokumolu otrzymuje sie w tych samych warunkach p-(dwuetyloaminoetoksy)- -m-metylofenylo-rn^-chlor-cfenylo-p^-izcpropylofeny- "lokarfoincl, tcpniejacy w temperaturze ponizej 20°C.Przy stosowaniu p-bromoanizclu otrzymuje sie p-(dwuetylcammoetO'tosy)-m-metytlofenylo-m'-chloro- fenylo-p^-metolreyfenylckarbinol, topniejacy poni¬ zej 20°C.Przyklad XVIII. 90 g m,p-dwuhydroksy- benzcifenonu ogrzewa sie do wrzenia w 3 litrach chlcrobenzemu w obecnosci 200 ml absolutnego al¬ koholu i 73 g metylanu sodowego i oddestylowuje 700 ml rozpuszczalnika. Nastepnie wkrapla sie 160 g 'chlorku fj-dwuetyloaminoetylewego, przy czym otrzymuje sie m,-p-bis-dwuetyloaminoetoksy- benzofeinon (temperatura wrzenia 160°C (0,02 mm).Roztwór Girignard^a otrzymany z 3 g magnezu i 27 g m-brcmo-chloroibenzenu w 50 ml absolutne¬ go eteru wprowadza sie w sposób podany w przy¬ kladzie II w reakcje z 35 g m,p-bis-dwuetyloami- . noetoksybenzefenonu w 70 ml absolutnego eteru i 50 ml chlorku metylenu, przy czym otrzymuje sie mjp-bis*-(dwuetyleaminoetoksy)-fenylc-rn'-chlo- rofenylofenylokarbinol, tcpniejacy w temperaturze ponizej 20°C.Przy zastosowaniu p-toromodwumetyloaniliny otrzymuje sie m,p-bis-(dwuetylcaminoetc.ksy)-feny- lo-p'-dwumetyloaminofenylofenylokarbinoi, top nie- jacy w temperaturze ponizej 20°C.Przy zastosowaniu o-brcmodwumetyJoaniliny otrzymuje sie m,p-bis-(dwuetyloaminoetoksy)-feny- lo-o'-dwuetyloamincfenylafenylokarbinoil.Przyklad XIX. 57 g m-hydroiksybenzofenonu ogrzewa sie z 950 ml chlcroibenzenu, 63,5 ml abso¬ lutnego alkoholu i 23,2 g metylanu sodowego do wrzenia, Nastepnie oddestylowuje sie 220 ml roz¬ puszczalnika i wkrapla 50 g chlorku p-cwuetylo- .amincetylewego. Po ogrzewaniu do wrzenia w cia¬ gu nocy wyodrejbnia sie m-dwuetyloafnincetoksy- banzofenon, wrzacy w temperaturze 150—160°C /0,02 mm. 2 g litu wprowadza sie w atmosferze azotu do roztworu 32 g p-bromodwumetyloaniliny w 100 ml absolutnego eteru. Po calkowitym rozpuszczeniu sie litu, dpdaje sie kroplami 30 g m-dwuetyloamino- etciksybenzofenonu w 50 ml absolutnego eteru, po czym mieszanine reakcyjna przerabia jak zwykle, wyodrebniajac m-(dwuetyloaminoeitoksy)-fenylo-p'- -(dwumetyloammo)-fenylc£enylokajrbinol, topniejacy w temperaturze ponizej 20°C. PL