PL48311B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 09.VI 1961 Wielka Brytania Opublikowano: 29.VI.1964 48311 KI. 12 p 7/01 MKP C 07 d UKD SljHZ Wlasciciel patentu: May & Baker Limited, Dagenham (Wielka Brytania) JTiTu Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, n oznacza liczbe calkowita mniejsza od 3, Ki oznacza atom wodoru, rodnik al¬ kilowy lub nizszy acylowy. to znaczy zawierajacy 1—4 atomów wegla.Podstawione pirymidyny wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa produktami przemyslowy¬ mi i posiadaja interesujace wlasciwosci. W tera¬ peutyce mozna je stosowac jako srodki moczoped¬ ne, a zwlaszcza jako srodki wydalajace z ustroju z moczem sód i sole potasowe.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac przez reakcje chlorowcopirymidyny o wzorze 2, w którym Hal' oznacza atom chlorowca, taki jak chlor lub brom, ze zwiazkiem o wzorze RiiVH2, przy czym pozostale symbole maja zna¬ czenie podane powyzej. Reakcje mozna prowadzic przez ogrzewanie chlorowcopirymidyny z amina lub z jedna z jej acylowanych pochodnych w obec¬ nosci lub bez rozpuszczalnika, lecz korzystnie przez ogrzewanie chlorowcopirymidyny w obecnosci wod¬ nego roztworu aminy.Mozna jeszcze przeprowadzic amine gazowa przez goracy roztwór chlorowcopirymidyny na przyklad w fenolu.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze wytwarzac dzialaniem amidyny o wzorze 3, w którym Hal i n maja znaczenie podane poprzednio, na nitryl kwa¬ su /?-iminomaslowego, 20 25 30 Produkty posrednie o wzorze 2 mozna otrzymac z amidyn o wzorze 3 lub z ich soli addycyjnych przez reakcje z estrem acetylooctowym w obecnos¬ ci zasady takiej jak wodorotlenek sodowy. Wy¬ twarza sie chlorowcofenylo-2-alkilo-4-hydroksy-6- -metylopirymidyne, która traktuje sie tleno- chlorowcem fosforowym, takim jak tlenochlorek w celu zastapienia grupy wodorotlenowej atomem chlorowca. W ten sposób otrzymuje sie 2-chlorow- cofenyloalkilo-4-chlorowco-6-metylopirymidyne o wzorze 2. Metoda ta odpowiada schematowi re¬ akcji I.Wynalazek dotyczy równiez przeksztalcania za pomoca znanych metod zwiazku o wzorze 1 w inna pochodna zwiazku o wzorze 1, w którym podstaw¬ nik Ki ma inne znaczenie. W ten sposób zwiazek o wzorze 1, w którym Kx oznacza atom wodoru mozna przeksztalcic w zwiazek, w którym Ki sta¬ nowi grupe alkilowa przy zastosowaniu znanych metod alkilacji amin lub w zwiazek w którym Ki oznacza rodnik acylowy przez reakcje z srodkiem acylujacym takim jak halogenek lub bezwodnik kwasowy.W celu wytworzenia soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami stosuje sie zwykle metody.Mozna na przyklad zmieszac dana ilosc pozadanej zasady z równowazna iloscia kwasu w rozpusz¬ czalniku obojetnym w stosunku do obecnych sub¬ stancji, po czym wyosobnic utworzona sól addy¬ cyjna przez odsaczenie, a nastepnie jesli to ko¬ nieczne, odparowac caly rozpuszczalnik lub czesc3 48311 4 rozpuszczalnika. Otrzymane sole mozna oczyscic przez krystalizacje lub kazd^ inna znana me¬ toda.Przytoczone przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 30,3 g (0,2 mola) cyjanku p-chlo- robenzylu rozpuszcza sie w suchym etanolu (10,1 g, 0,22 mola) i oziebia w lodówce. Do roztworu wpro¬ wadza sie gazowy chlorowodór dopóki roztwór nie stanie sie lepki, po czym na koniec krystalizuje.Pozostawia sie go na okres 5 dni nad kwasem * siaAfiowym, po czym rozciera z eterem suszonym * nad sodem. Jasnozólty produkt krystaliczny wy- osabnia sie przez odsaczenie i suszy na zelu krze¬ mionkowym. W ten sposób ptrzymuje sie 40,2 g chlorowodorku estru etylowego kwasu p-chloro- fenyloacetoiminowego.Oziebia sie w lodówce 175 cm3 etanolu suchego i przepuszcza przez niego strumien gazowego amo¬ niaku do uzyskania zwiekszenia wagi o 9%. Od¬ dzielnie rozpuszcza sie 40 g chlorowodorku estru etylowego kwasu p-chlorofenyloacetoiminowego w 100 cm3 etanolu. Roztwór ten dodaje sie do roztworu pierwszego i miesza w ciagu nocy. Na¬ stepnie odparowuje sie do sucha i otrzymuje bez¬ barwna pozostalosc. Przemywa sie ja acetonem, suszy i otrzymuje 28 g bialej substancji, o tempe¬ raturze topnienia 181—184°C. Po przekrystalizowa- niu z izopropanolu otrzymuje sie biale slupki chlo- t rowodorku p-chlorofenyloacetamidyny, o tempe¬ raturze topnienia 186—189°C. 25,6 g (0,125 mola) chlorowodorku p-chlorofeny¬ loacetamidyny i 15,8 cm3 (16,2 g, 0,125 mola) acety- looctanu etylu miesza sie w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze normalnej z roztworem 10 g (0,25 mola) wodorotlenku sodowego w 18 cm3 wody i 80 cm3 etanolu. Dodaje sie 300 cm3 wody i przesacza. Prze¬ sacz zakwasza sie kwasem solnym. PO odsacze¬ niu wytraconego bialego* osadu i wysuszeniu otrzy¬ muje sie 27,5 g produktu. Po przekrystalizowaniu z etylocellosolve otrzymuje sie 19 g 2np chloroben- zylo-4-hydroksy-6-metylopirymidyny w postaci bialych slupków, o temperaturze topnienia 221—229°C.W ciagu 3 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 14,1 g,(0,06 mola) 2-p-chlorobenzylo-4-hy- droksy-6-metylopirymidyny z 5ti cm3 tlenochlorku fosforowego. Otrzymuje sie pomaranczowy roztwór, który wlewa sie da lodowatego roztworu amonia¬ ku. Utworzony osad oddziela sie przez odsaczenie, przemywa woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 5,8 g 4-chloro-2-p-chloro- benzyilo-6-metylopirymidyny w postaci igiel jas¬ nozóltyeh, o temperaturze topnienia 69—716C. 2,7 g (0,0108 mola) 4-chloro-2-p-chlorobenzylo-6- -metylopirymidyny ogrzewa sie w 15 cm3 stezonego amoniaku o temperaturze 140—150°C w ciagu 12 go¬ dzin. Otrzymuje sie jasno-zólta substancje krysta¬ liczna, która wyosabnia sie przez odsaczenie, prze¬ mywa woda i suszy. Przez przekrystalizowanie z etanolu otrzymuje sie 1,93 g 4-amino-2-p-chloro- benzylo-6-metylopirymidyny w postaci jasno- zóltych slupków, o temperaturze topnienia 189—194°C.Przyklad II. W rurze zatopionej ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w temperaturze 130—140°C 6,3 g 4-chloro-2-p-chlorobenzylo - 6 - metylopirymidyny (wytworzonej wedlug przykladu I) i 3,1 g metylo- aminy rozpuszczonej w 6,2 cm3 etanolu. Otrzyma¬ ny roztwór rozciencza sie eterem i wytracony osad chlorowodorku metyloaminy usuwa przez odsacze¬ nie. Przesacz odparowuje sie do sucha i otrzymuje oleista pozostalosc jasno-zólta, która rozciera sie z eterowym roztworem kwasu solnego. Po przesa¬ czeniu otrzymuje sie 4,85 g zóltej substancji, która suszy sie w temperaturze 110°C. Po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny etanolu i eteru otrzymuje sie 3,25 g chlorowodorku 2-p-chlorobenzylo-6-metylo- -4-metyloaminopirymidyny w postaci zóltych slup¬ ków, o temperaturze topnienia 229—232°C. Po prze¬ krystalizowaniu z metanolu temperatura topnie¬ nia podnosi sie do 231—235°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.